Ensayo Clinico Flashcards
1
Q
Qué es un ensayo clínico
A
1- Es un estudio de tipo analítico experimental.
2- Es un experimento cuidadosa y éticamente diseñado con el fin de dar respuesta a preguntas que tienen que ver con:
• la utilidad de procedimientos diagnósticos, terapéuticos y profilácticos en el ser humano.
2
Q
Qué entidad española es necesaria para el desarrollo de cualquier ensayo clínico con medicamentos en un centro sanitario
A
La autorización de la agencia española de medicamentos es necesaria para el desarrollo de cualquier ensayo clínico con medicamentos en un centro sanitario, junto con un informe favorable del comité ético de investigación clínica del centro sanitario.
3
Q
Características generales de los ensayos clínicos
A
Son estudios prospectivos y experimentales en los que una vez seleccionada la muestra, se divide aleatoriamente en dos grupos de pronóstico comparable que idealmente sólo se diferencian en la intervención terapéutica que van a recibir.
4
Q
Teniendo en cuenta los objetivos perseguidos en el desarrollo de un medicamento, se distinguen cuatro fases:
A
1- Ensayo en fase I.
2- Ensayo fase II.
3- Ensayo en fase III.
4- Ensayo IV.
5
Q
características del ensayo en fase I
A
1- Es la primera vez que un fármaco se administra un humano.
2- Generalmente se realiza con voluntarios sanos, con una muestra de 20-80 y sin grupo control.
3- Suelen ser ensayos clínicos abiertos, no aleatorizados y muchas veces no comparativos.
4- El principal objetivo es evaluar la toxicidad de conocer la dosis única aceptable no tóxica.
5- Se limita al terreno experimental y/o a sus efectos farmacocinéticos y fármacodinámicos.
6
Q
Cuál es la característica principal del ensayo en fase I
A
Primeros pasos en la investigación de un fármaco en seres humanos
7
Q
Cuál es el objetivo del ensayo en fase I
A
1- Estimación inicial de tolerancia, seguridad, farmacocinética y farmacodinámica.
2- No estimación de eficacia
8
Q
Cuál es la muestra que se utiliza en el ensayo de fase I
A
1- Habitualmente sólo son pocos voluntarios sanos, en muestra de 20-80 individuos.
2- No suele tener un grupo control ni en máscara miento.
9
Q
Cuáles son las características del ensayo en fase II
A
1- El principal objetivo es aportar información sobre la relación dosis-respuesta, proporcionando una información preliminar acerca de la eficacia.
2- Se lleva a cabo en pacientes en una muestra de 100-200 individuos.
3- No necesariamente tienen que ser comparativos.
4- Generalmente este tipo de ensayo clínico es controlado y con la asignación aleatoria del tratamiento.
10
Q
Cuáles son los tipos de ensayo en fase II
A
1- Fase IIa: estudios piloto realizados en pocos pacientes con criterios de inclusión/exclusión más es estrictos.
- Se evalúa el efecto farmacológico y pueden participar tanto individuos enfermos como sanos.
2- Fase IIb: evalúa la eficacia y la seguridad en un mayor número de pacientes y representa una demostración más rigurosa de la eficacia del nuevo compuesto.
- El objetivo es medir el patrón dosis-respuesta y lo fundamental es valorar la eficacia, por lo que se incluyen sujetos enfermos.
11
Q
Cuál es la característica principal del ensayo clínico fase II
A
Ensayo terapéutico, pero sólo exploratorio
12
Q
Cuál es el objetivo del ensayo clínico fase II
A
- Información preliminar sobre eficacia
- patrón dosis-respuesta
- tolerancia
- ampliación de los datos de seguridad obtenidos en la fase I
13
Q
Cuál es la muestra que se debe utilizar en el ensayo clínico de fase II
A
Ensayos pequeños en pacientes con la enfermedad de interés, muestra de 100-200 sujetos.
Preferentemente con grupo de control
14
Q
Cuáles son las características del ensayo clínica en fase III
A
1- Es el prototipo del ensayo clínico.
2- Suele ser comparativo con la terapéutica de referencia o con un placebo.
3- Es la investigación clínica más extensa y rigurosa sobre un tratamiento médico.
4- Sirve para establecer la eficacia de un nuevo fármaco y la existencia de efectos adversos frecuentes.
5- Un paciente debe conocer que probablemente ha recibido placebo, pero no si lo ha recibido con certeza o no.
6- Lo ideal es comparar frente al mejor tratamiento, a la mejor alternativa existente.
7- Se realiza en un grupo mayor de pacientes, varias decenas de miles, seleccionados con unos criterios de inclusión/exclusión más laxos, que normalmente se encuentran polimedicados y que permitan hacer una extrapolación de los resultados al resto de la población (validez externa)
15
Q
Tipos de ensayo clínico de fase III
A
1- Fase IIIa: Incluye los ensayos clínicos que se llevan a cabo una vez determinada la eficacia terapéutica, pero antes de ser enviada a las autoridades reguladoras la solicitud de aplicación del nuevo compuesto, y que constituyen evidencia de efectividad terapéutica que se exige para la tramitación del expediente del nuevo compuesto. Con frecuencia son considerados como Pivotal Trials
2- Fase IIIb: Comprende estudios que se realizan una vez aceptada la tramitación y antes de la aprobación y comercialización del nuevo compuesto.
16
Q
Cuáles son las características del ensayo clínico de fase IV
A
1- También se le denomina fármacovigilancia.
2- Consiste en el seguimiento, posterior a la comercialización del fármaco, de un número muy elevado de pacientes con el fin de detectar efectos adversos poco frecuentes o de aparición tardía.
3- También sirve para evaluar interacciones entre medicamentos y sugerir nuevas indicaciones de fármacos ya aceptados para otro fin.
4- Por lo tanto la fármacovigilancia es la recogida de datos sobre seguridad de fármacos una vez que sea autoriza su comercialización.
5- Su objetivo es detectar reacciones adversas poco frecuentes que no han sido identificadas durante el desarrollo del ensayo, dado que éste se ha realizado en una población limitada, generalmente muestra menor de 2000 sujetos.
17
Q
Cuáles son las características principales de los ensayos clínicos en faces III
A
El más frecuente en publicaciones médicas.
Está dirigido a lograr la aprobación o comercialización del fármaco
18
Q
Cuáles son los objetivos del ensayo clínico en fase III
A
Demostrar un efecto terapéutico o eficacia.
Valorar la seguridad de nuevo fármaco frente alternativas disponibles.
19
Q
Cuál es la muestra del ensayo clínico en fase III
A
Muestra más amplia de pacientes con una única enfermedad concreta.
Controlados aleatorizados
20
Q
Cuál es la característica principal del ensayo clínico en fase IV
A
Vigilancia pues comercialización y a largo plazo
21
Q
Cuál es el objetivo del ensayo clínico de fase cuatro
A
Evaluar seguridad y efectividad.
Nuevas indicaciones.
Efectos secundarios.
Morbilidad y mortalidad de largo plazo
22
Q
Cuál es la muestra del ensayo clínico en fase cuatro
A
Preferentemente controlados aleatorizados
23
Q
Que otros estudios me permiten la evaluación poscomercialización de un fármaco
A
1- El ensayo clínico de fase IV no es la única forma de evaluación poscomercialización.
2- El estudio psautorización o EPA, es cualquier estudio realizado con medicamentos según su ficha técnica, en condiciones normales de uso:
- En general estos estudios son ensayos clínicos, pero lo habitual es que se trate de estudios observacional es en los que el investigador se limita a observar la realidad del fármaco en condiciones habituales de uso.
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Q
Cuáles son los objetivos fundamentales de los estudios Posautorización o EPA
A
Los objetivos fundamentales de los EPA persiguen lograr, en condiciones reales:
1- Determinar la efectividad del fármaco.
2- Conocer la efectividad percibida por el paciente.
3- Identificar factores de riesgo.
4- Establecer nuevas indicaciones.
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Cómo recibe la información al sistema español de fármaco vigilancia Sobre las reacciones adversas de los nuevos fármacos introducidos al mercado
1- El sistema español de fármacovigilancia recibe información de diferentes fuentes:
* Principalmente, de la notificación espontánea de reacciones adversas: Esta supone la recogida y la notificación, mediante las tarjetas amarillas, de las reacciones adversas que aparecen durante la práctica clínica.
* En general, se acepta cualquier reacción adversa, sin embargo las de mayor interés son las reacciones adversas graves, inesperadas o raras y aquellas de fármacos de comercialización reciente es decir de menos de tres años.
2- El programa de notificación espontánea está dirigido especialmente a los médicos, aunque incluye a otros profesionales sanitarios.
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Qué es la notificación espontánea del reacciones adversas
1- Es la recogida de la notificación, mediante las tarjetas amarillas, de las reacciones adversas que aparecen durante la práctica clínica y que permite informar al sistema español de fármacovigilancia sobre estos.
2- En general se acepta cualquier reacción adversa.
3- Sin embargo, las de mayor interés son las reacciones adversas graves, inesperadas o raras y aquellas de fármacos de comercialización reciente es decir menor de tres años.
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Cuáles son las etapas en la realización de un ensayo clínico
Los pasos a seguir para realizar un ensayo clínico en fase III con 2 grupos de intervención son:
1- Selección de la cohorte de estudio.
2- Medición de variables basales.
3- Aleatorización.
4- Aplicación de la intervención.
5- Análisis de los resultados.
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Cómo hago la primera etapa de la realización de un EC: la selección de la cohorte del estudio.
1- Consiste en la elección de un grupo de sujetos adecuados para la evaluación del medicamento, de los cuales se extrapolarán los resultados del ensayo clínico:
* Criterios de inclusión: Mediante la formulación de los criterios de inclusión, se establecen las características clínicas y sociodemográficas de los pacientes en los que se empleará el fármaco.
* Criterios de exclusión: Los criterios de exclusión se usan para rechazar aquellos pacientes con criterios de inclusión pero que presentan alguna contraindicación, condiciones que pueden afectar la variable resultado o alguna característica que haga complicado su estudio.
2- En esta etapa, también hay que determinar el tamaño muestral. Éste ha de ser suficiente para obtener un intervalo de confianza del 95% del eficacia cuyos límites sean clínicamente relevantes.
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Los ensayos clínicos se pueden dividir de acuerdo a los criterios de inclusión en:
En función de los criterios de inclusión, los ensayos clínicos se pueden dividir en dos grandes grupos:
1- Ensayos clínicos pragmáticos: son aquellos que se acercan lo más posible a la población general. Los criterios de inclusión son muy laxos (prácticamente los únicos son los diagnósticos).
2- Ensayos clínicos explicativos: los criterios de inclusión son muy estrictos, por lo que la muestra no es exactamente igual a la población general.
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Que pasa cuando los criterios de inclusión en un ensayo clínico son muy estrictos
1- El ensayo clínico presenta una muestra más homogénea y se necesita menor tamaño muestral para detectar las diferencias.
2- Tiene mayor validez interna. Sin embargo, existe una clara limitación a la hora de generalizar los resultados y de reclutar a los pacientes.
3- Se utiliza, sobre todo en las fases II y III.
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Qué pasa cuando los criterios de inclusión no son estrictos en un ensayo clínico
1- El reclutamiento se verá facilitado, se podrán generalizar los resultados con mayor facilidad y tendrá mayor validez externa.
2- Sin embargo, la muestra será heterogénea, por lo que se necesita un mayor tamaño muestral y los resultados son confusos si sólo es eficaz en subgrupos de pacientes.
3- Se emplean en las fases III y IV.
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En qué consiste en la segunda etapa para realizar un EC: medición de variables basales
Consiste en determinar una serie de variables en los sujetos que cumplen los criterios de inclusión y que han aceptado participar en el estudio (consentimiento informado), con los siguientes propósitos:
1- Definir las características de la población a la que podrá extrapolarse el resultado del ensayo clínico.
2- Aportar una serie de datos que permitan posteriormente verificar que la aleatorizacion ha sido eficaz y hacer el análisis estratificado (Por ejemplo, por edad), en caso de diferencias entre los dos grupos.
3- Demostrar que el evento resultado, cuya frecuencia se pretende disminuir con el fármaco estudiado, no está presente al comienzo del estudio.
4- Registrar posibles predictores del evento interés, de modo que se pueda evaluar su interacción con el fármaco estudiado, si la aleatorizacion no los ha distribuido homogéneamente entre los distintos grupos de estudio.
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Qué es la aleatorización, tercera etapa en la realización de un ensayo clínico
1- Consiste en asignar por azar, sin que influya ningún factor, los pacientes de la muestra a los dos grupos de intervención, de modo que si el tamaño muestral es suficientemente grande, se consiga una distribución homogénea de las variables predictoras en ambos grupos.
2- Se puede hacer de tres formas diferentes:
* Aleatorizacion simple
* Aleatorizacion por bloques.
* Aleatorizacion estratificada.
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Cómo se hace la aleatorizacion simple
1- Cada paciente tiene la misma probabilidad de ser asignado a cualquiera de los grupos de tratamiento.
2- Con este método existe riesgo de desigualdad numérica entre grupos.
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Qué es la aleatorizacion por bloques
1- Se establecen bloques de Aleatorizacion, de modo que en cada uno de ellos la mitad de los pacientes reciba el tratamiento experimental y la otra mitad, el control.
2- Con este tipo de aleatorizacion se evita la desigualdad numérica entre los distintos grupos, por lo que es especialmente útil cuando el tamaño muestral no es muy grande.
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Qué es la aleatorizacion estratificada
Los pacientes son divididos en grupos o estratos homogéneos respecto a alguna variable de interés pronóstico y posteriormente son asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos de intervención.
- Por ejemplo tenemos un grupo de pacientes totales, y lo dividimos según estratos homogéneos de acuerdo a alguna variable de interés pronóstico por ejemplo obesidad: de ese total dividimos en dos grupos, un grupo que son pacientes obesos y otro grupo que son pacientes no obesos. A cada grupo se le dará el tratamiento A y el tratamiento B es decir, el grupo de sujetos obesos recibirá el Tx A y el Tx B, de la misma manera el grupo de sujetos no obesos recibirá dos tratamientos el tratamiento A y el tratamiento B.
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Cuáles son las características generales de la aleatorizacion
1- Debe conseguir asignar los tratamientos de forma desconocida e impredecible.
2- Tiene que ser un proceso reproducible.
3- Tiene que estar documentado.
4- Ha de basarse en propiedades matemáticas conocidas.
5- No debe ser prevista la secuencia de los tratamientos.
6- Ha de ser posible detectar los fallos de la asignación.
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Cómo evitamos sesgos de la aleatorizacion
1- Para evitar sesgos de la aleatorizacion, es importante que quien decide la inclusión de los pacientes en el ensayo y la persona que lleva a cabo la aleatorizacion desconozcan la secuencia de aleatorizacion hasta que se aplique a cada uno de los pacientes reclutados.
• A esto se le llama ocultación de la secuencia de la Aleatorizacion.
2- En caso de que no se haga la ocultación de la secuencia de aleatorizacion, existe la posibilidad de seleccionar incorrectamente a los sujetos del ensayo y perder la comparabilidad de los dos grupos de tratamiento.
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Cómo puedo conseguir la ocultación de la secuencia de aleatorizacion
1- Mediante un sistema de aleatorizacion centralizado en un lugar distinto a aquel en el que se lleva a cabo el ensayo.
2- También se puede hacer mediante sobres enumerados secuencialmente, opacos y lacrados, que contengan el tratamiento y que sólo se abran tras la inclusión del paciente en el ensayo clínico.
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Que es importante conocer sobre la cuarta etapa para realizar un ensayo clínico: aplicación de la intervención
1- Es importante evitar que tanto investigadores como otros proveedores de cuidados traten de forma diferente a los dos grupos de intervención.
* Para evitar este hecho, llamado sesgo de cointervención, y que la medición de la variable-resultado pueda estar sesgada por el mismo motivo, se utiliza el enmascaramiento.
* Por lo tanto para disminuir los sesgos de cointervención en un ensayo clínico se utiliza el enmascaramiento.
2- En esta fase del ensayo clínico tenemos que considerar otro aspecto importante y es que siempre que exista un tratamiento eficaz, hay que administrarlo al grupo control, así que lo que se determinará en el ensayo clínico será la eficacia relativa del nuevo fármaco. En caso de no existir alternativa terapéutica previa, se medirá la eficacia en términos absolutos.
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Cuáles son los tipos de enmascaramiento
1- Simple ciego: el paciente desconoce el grupo de tratamiento al que está asignado.
2- Doble ciego: paciente, personal sanitario-evaluador de la variable resultado lo desconoce.
3- Triple ciego: además de los anteriores, el analista de los datos no sabe el tipo de tratamiento de cada uno de los grupos.
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En los ensayos clínicos en los que no se puede enmascarar, que se puede hacer
1- En los casos en los que no se puede enmascarar, no queda más remedio que hacer un estudio abierto, aunque se puede intentar recurrir a un evaluador ciego.
- Evaluador ciego: quiere decir que, aunque investigadores y participantes conozcan la asignación al grupo de intervención o de placebo, la persona que analiza las variables desconoce esta asignación.
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Qué factores me pueden desenmascarar un ensayo clínico
1- Reacciones adversas específicas.
2- Falta de eficacia.
3- Cambios analíticos específicos
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Qué aspectos debe tener en cuenta para el análisis de los resultados, quinta etapa en la realización de un ensayo clínico
En este punto se deben tener en cuenta los siguientes aspectos:
1- Las pérdidas de sujetos incluidos en el ensayo clínico.
2- El análisis estadístico de los ensayos clínicos.
3- Comparaciones múltiples.
4- Análisis de subgrupos.
5- Análisis por intención de tratar a frente análisis por protocolo.
6- Análisis intermedios.
7- La magnitud del efecto del tratamiento en los ensayos clínicos.
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Perdida de sujetos incluidos en el ensayo clínico y análisis de los resultados
1- Las pérdidas de sujetos incluidos en el ensayo clínico ocurridas antes de la aleatorizacion van a afectar la capacidad de generalización de los resultados.
2- Pérdida de sujetos incluidos en el ensayo clínico posaleatorizacion pueden afectar a la validez interna.
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Análisis estadístico de los ensayos clínicos
El análisis estadístico de los ensayos clínicos es muy parecido al de los estudios de cohortes, pero es más frecuente el uso de métodos no paramétricos y, al tener importancia no sólo que ocurra la variable-resultado, sino cuando ocurre, es frecuente el empleo de análisis de supervivencia.
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Comparaciones múltiples en el análisis de los resultados ensayo clínico
Comparaciones múltiples: al aumentar el número de comparaciones, se incrementa la posibilidad de resultados falsamente positivos.
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Análisis de subgrupos en el análisis de los resultados de un ensayo clínico
Puede ocasionar problemas, especialmente cuando no se tiene previsto desde el principio.
• Produce comparaciones múltiples, aumenta la probabilidad de resultados espurios y, por tanto, sus resultados deben interpretarse con precaución.
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A qué se refiere el análisis por intención de tratar frente análisis por protocolo en la quinta etapa de realización de un ensayo clínico es decir análisis de los resultados
1- Análisis por protocolo: incluye únicamente aquellos pacientes que han cumplido los requisitos del protocolo y/o han finalizado el estudio.
2- Análisis por intención de tratar: el análisis incluye a todos los pacientes que han sido seleccionados y en el grupo en el que fueron asignados, aunque no hayan finalizado el estudio o hayan cambiado de grupo.
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Análisis intermedios en el análisis de los resultados
1- Los análisis intermedios se realizan durante las fases III y IV del estudio.
2- Están justificados para evitar que los pacientes del grupo control no se beneficien del tratamiento.
3- Sin embargo, el realizar muchos análisis intermedios, aumenta el riesgo de cometer un error tipo I; debe estar previsto en el protocolo del estudio, se ha de mantener la confidencialidad de los resultados y tiene que haber una penalización estadística porque, de nuevo, se están realizando comparaciones múltiples.
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La magnitud del efecto del tratamiento en los ensayos clínicos en la fase de análisis de los resultados se puede expresar de varias formas
La magnitud del efecto del tratamiento en los ensayos clínicos se puede expresar de varias formas:
1- Riesgo relativo o RR: cociente entre el riesgo de sufrir un determinado evento en el grupo expuesto a un determinado tratamiento y el de sufrir el mismo evento en el grupo control es decir no expuesto el tratamiento.
2- Reducción absoluta de riesgo o RAR: es la diferencia entre el porcentaje de eventos en el grupo control y el mismo porcentaje en el grupo experimental.
3- Reducción relativa del riesgo o RRR: se define como la diferencia entre el porcentaje de eventos en el grupo control y el mismo porcentaje en el grupo experimental, dividido por el porcentaje de eventos en el grupo control.
4- Número necesario de pacientes a tratar o NNT: se obtiene como el inverso de la RAR multiplicado por 100 y es el número de pacientes que se deben tratar para prevenir un suceso indeseable adicional.
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Cuál es la clasificación de los ensayos clínicos
1- Pragmáticos o explicativos.
2- Cruzado o en paralelo.
3- Por intención de tratar o por protocolo.
4- De tamaño predeterminado o secuenciales.
5- De superioridad o de no inferioridad.
6- Enmascarados o abiertos
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Ensayos clínicos pragmáticos y explicativos
Ensayo clínico pragmático: tiene muestra heterogénea, validez externa.
Ensayo clínico explicativo: tiene muestra homogénea, validez interna.
54
Ensayos clínicos cruzados y paralelo
Ensayo clínico cruzado: cada grupo toma ambos fármacos con periodo de lavado.
Ensayo clínico paralelo: cada grupo toma un único fármaco.
55
En ensayos clínicos por intención de tratar y por protocolo
Ensayos clínicos por intención de tratar: todos los sujetos incluidos son analizados.
Ensayo clínico por protocolo: sólo se analizan los que terminan el estudio.
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Ensayo clínico de tamaño predeterminado y secuenciales
Ensayo clínico de tamaño predeterminado: tamaño muestral conocido a priori.
Ensayo clínico secuencial: incorporación progresiva de pacientes al estudio
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Ensayo clínico de superioridad y de no inferioridad
Ensayo clínico de superioridad: demostrarte un fármaco es mejor que otro.
Ensayo clínico de no inferioridad: se supone una eficacia similar, el nuevo fármaco tiene otras ventajas.
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Ensayo clínico enmascarado y abierto
Ensayo clínico enmascarado: empleo de técnicas de ciego para evitar sesgos.
Ensayo clínico abierto: no enmascarados.
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Cuáles son los tipos de ensayos clínicos
1- Diseño clásico o en paralelo.
2- Diseño cruzado o intra paciente.
3- Diseño secuencial.
4- Diseño factorial.
5- Diseño de no-inferioridad.
6- Estudio de bioequivalencia.
7- Ensayo clínico de tamaño único (n: 1)
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Pero estadísticas del diseño clásico o en paralelo
1- El grupo control recibe el tratamiento a la vez que el grupo experimental, con el fin de controlar el efecto de factores pronósticos que podrían cambiar a lo largo del tiempo.
2- El análisis de los datos consiste en comparar las diferencias en la variable-resultado entre ambos grupos con la variabilidad esperable dentro de cada grupo por el mero efecto del azar.
3- Es muy apropiado en los casos de enfermedades agudas.
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Cómo se esquematizaría un ensayo clínico paralelo o clásico
1- Primero tenemos participantes.
2- Segundo se hace asignación aleatoria y se crea dos grupos:
* Grupo 1 tiene la intervención A y el resultado 1.
* Grupo 2 tiene la intervención B y tienen resultados 2.
2- Resultado 1 y resultado 2, se hace comparación entre ambos.
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Cuáles son las características del diseño cruzado o intra paciente
Consiste en que un mismo paciente va a recibir los dos tratamientos objeto de comparación en dos momentos distintos, de modo que el propio paciente sirve de control asimismo:
- Esto permite llevar a cabo el estudio con un tamaño muestra menor al del diseño clásico al reducir la variabilidad.
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Cuál es la principal ventaja del ensayo clínico de diseño cruzado o intra paciente
Eliminar la variabilidad entre-individuos en la respuesta la intervención, pues estos ensayos valoran el efecto intra-individuo.
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Cómo se podría hacer un algoritmo del ensayo clínico cruzado
1- Tenemos participantes.
2- Se les hace asignación aleatoria. Tenemos un grupo 1 y un grupo 2.
- Al grupo 1 se le da la intervención A.
- Al grupo 2 se le da la intervención B.
3- Posteriormente se da un periodo de blanqueo tanto en el grupo 1 como en el grupo 2.
4 Posterior al periodo de blanqueo el grupo 1 tiene la intervención b y el grupo 2 tiene la intervención A.
5- Por último se comparan los resultados.
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Cuáles son los inconvenientes del ensayo clínico de diseño cruzado o intra paciente
1- Al observar el efecto de un tratamiento se asume la ausencia de efectos residuales del tratamiento anterior o carryover. Debe existir un periodo de blanqueo o lavado suficientemente largo como para asegurar que no pertenecen los efectos residuales del primer tratamiento asignado.
2- La secuencia con la que se administran los diferentes tratamientos pueden asociarse a respuestas diferentes es decir efecto periodo.
3- Este diseño no es posible cuando la nueva terapia es quirúrgica o el primer tratamiento está dirigido a curar definitivamente la enfermedad. Por ejemplo: en enfermedades agudas.
4- Resulta difícil adjudicar los efectos secundarios tardío.
5- El análisis estadístico es más complejo que para grupos paralelos y requiere el uso de métodos apareados o de medidas repetidas.
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Características del ensayo clínico de diseño secuencial
Consiste en introducir pares de pacientes aleatorizados a los dos tratamientos hasta que la diferencia entre los distintos tratamientos favorezca a uno u otro (exceso de preferencias), momento en el que el ensayo clínico se detiene.
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En qué diseño de ensayo clínico se ve el exceso de preferencias
En el ensayo clínico de diseño secuencial
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Que evalúa el diseño factorial
1- Es un tipo de diseño donde se evalúa simultáneamente dos tratamientos distintos en una misma muestra de sujetos, asignándose aleatoriamente los sujetos a uno de los cuatro grupos posibles:
* A
* B
* A+B:
* Placebo: En los ensayos factoriales, los placebos que se utilizan tienen que parecerse externamente al tratamiento activo asignado en cada secuencia. Es la razón por la que se habla de Placebo A y de Placebo B para las dos para los dos tratamientos, A y B respectivamente.
69
Para que habitualmente se utiliza el diseño factorial
1- Habitualmente se utiliza cuando se quiere estudiar la eficacia de terapias combinadas.
- En este caso, los medicamentos utilizados pueden tener efectos diferentes cuando se combinan, y al final interesa comparar por separado los tres grupos con algún tratamiento activo frente al que sólo recibe placebos.
70
Resumen de diseños factorial
1- Para entender el ensayo clínico de diseño factorial, debemos hacer una tabla de contingencia:
Tenemos dos tratamientos:
• El tratamiento A y su placebo en las columnas.
• El tratamiento B y su placebo en la filas.
2- Con esto tenemos 4 grupos de sujetos, que recibirán cada uno una intervención diferente:
- recibe tratamiento: A+B
- recibe sólo tratamiento B+placebo de A: es decir solo recibe Tx B.
- recibe sólo tratamiento A+placebo de B: es decir solo recibe tratamiento A.
- Solo placebo: no recibe tratamiento, ni A, ni B.
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Ejemplo de asignación de tratamiento en el ensayo clínico factorial
Pacientes aleatorizados, se forman dos grupos:
1- Primer grupo: tratamiento A, y dividiremos este grupo en dos:
- Tratamiento B: es decir recibe tratamiento A+B.
- Placebo B: es decir no recibe tratamiento B, sólo tratamiento A.
2- Segundo grupo: placebo A, y dividimos este grupo tbn en dos:
- Tratamiento B: es decir solo recibe tratamiento B.
- Placebo B: es decir no recibe tratamiento, ni A, ni B.
72
Características de los diseños de no inferioridad
1- Habitualmente en los ensayos clínicos se realizan con el fin de demostrar la superioridad de un fármaco es con respecto a otro.
2- Sin embargo, puede ser útil probar que 2 fármacos son al menos igualmente eficaces, con lo cual se podrá emplear, por ejemplo, el más barato.
- Es decir, importa que no sea inferior, de manera que si es igual o superior se considera que el fármaco experimental es “no inferior” comparado con el grupo control.
3- La equivalencia terapéutica se define a partir de los estudios de no inferioridad.
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Qué es la equivalencia terapéutica
1- Le equivalencia terapéutica se define a partir de los estudios de no inferioridad.
2- Se denomina equivalente terapéutico a un fármaco diferente en su estructura química del original, pero del que se espera un efecto terapéutico y un perfil de efectos adversos similares cuando se administra a un paciente.
3- Los ensayos de equivalencia valoran si dos terapias son iguales y se basan en este margen de mínima diferencia clínicamente importante (MCID o Delta) que se fija a priori.
• Se considera que este es el límite a partir del cual una diferencia tendrá importancia desde el punto de vista práctico o clínico.
74
Que valoran los ensayos de equivalencia
1-Valoran si dos terapias son iguales y se basan en este margen de mínima diferencia clínicamente importante que se fija a priori.
- El margen de mínima diferencia clínicamente importante MCID o Delta, se considera que este es el límite a partir del cual una diferencia tendrá importancia desde el punto de vista práctico o clínico.
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Cuál es el objetivo de los ensayos de equivalencia
1-El objetivo es demostrar que la diferencia entre la nueva terapia y la convencional estará completamente dentro de ese margen de mínima diferencia clínicamente importante llamado MCID o Delta.
2- Se calculará un intervalo de confianza al 95% para la diferencia entre ambos grupos, y se demostrará la igualdad siempre y cuando ese intervalo de confianza de la diferencia entre tratamientos este totalmente incluido dentro del margen Delta, que suele ser pequeño.
3- Debido a este planteamiento, los ensayos de equivalencia requieren mayor número de tamaño muestral, pues a mayor tamaño muestral más estrecho será el intervalo de confianza.
4- Los ensayos de equivalencia intentan probar que una nueva terapia obtiene un resultado similar al tratamiento estándar, esto es, que el efecto del nuevo tratamiento está entre -Delta y +Delta.
5- Los ensayos de no inferioridad intentan probar que la nueva terapia es igual, o si fuese peor que el tratamiento habitual, la diferencia entre ambos sería muy pequeña e inferior a delta.
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La equivalencia terapéutica se define a partir de los estudios de no inferioridad, en estos estudios es importante tener en cuenta dos aspectos:
La equivalencia terapéutica se define a partir de los estudios de no inferioridad, en estos estudios es importante tener en cuenta 2 aspectos:
1- Valor Delta: es la máxima diferencia clínica que se acepta para definir dos tratamientos como equivalentes, que es distinta para cada tipo de fármaco analizar.
2- Análisis de las variables: el análisis que suele realizarse es por protocolo. Este análisis permite aumentar las diferencias entre los tratamientos, lo que dificulta poder concluir que 2 tratamientos son equivalentes, manteniendo la posición más cauta en la interpretación de los resultados.
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Interpretación de no inferioridad y de equivalencia terapéutica
1- El diseño de no inferioridad me permite saber si es:
- Estudio de superioridad.
- Estudio de no inferioridad.
- Estudio de equivalencia o equivalencia terapéutica.
2- Para poder diferenciar correctamente cada uno de ellos es importante ver la pregunta, en ella siempre te hablarán de realización de un estudio de no inferioridad.
3- Si esto ocurre debes buscar el valor Delta o el límite Delta o el valor de no inferioridad.
4- Tendrás un gráfico con un valor nulo que habitualmente es el 0, y un valor Delta que habitualmente es menos Delta (-Delta) y busca una imagen simétrica en más Delta (+Delta).
5- De modo que tendríamos un gráfico con tres líneas: una línea continua que sería el valor nulo y dos líneas discontinuas que serían -Delta y +Delta.
6- Generalmente nos preguntan y nos indican los resultados de un estudio de ensayo clínico, y nos dan un intervalo de confianza.
7- La interpretación es ante qué situación estamos: de superioridad, no inferioridad o equivalencia terapéutica. Estodepende de donde podamos meter ese intervalo de confianza. Aquí responderemos a tres preguntas:
* ¿Está todo mi intervalo en el lado de superioridad sin tocar el valor nulo?: si es así puedes hablar de un estudio de superioridad.
* ¿Está todo mi intervalo de confianza en el lado de no inferioridad y no toca el valor de - Delta?: si la respuesta es sí, puedes hablar de qué estás ante una prueba de no inferioridad.
* ¿Está todo mi intervalo de confianza comprendido dentro de +/- Delta?: si la respuesta es si, podrás hablar de equivalencia terapéutica.
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Qué es estudio de bioequivalencia
1- Es un ensayo clínico en los que su objetivo es la demostración de la similitud en biodisponibilidad de dos formulaciones de un mismo principio activo a partir de la comparación de sus características farmacocinética.
2- En la mayoría de los casos, el diseño de los estudios de bioequivalencia es el de un ensayo clínico cruzado y con asignación aleatoria de dos secuencias de tratamiento.
3- Con el fin de reducir la variabilidad de la muestra, se suelen elegir para participar en el estudio voluntarios sanos: no persiguen, por tanto, comparar la eficacia de dos formas de tratamiento.
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Como se demuestra en la bioequivalencia
1- La demostración de bioequivalencia se obtiene mediante la comparación de los perfiles farmacocinéticos de los fármacos estudiados.
• Para ello, después de la administración de cada formulación, es necesario saber qué cantidad de fármaco existe en el organismo y como va variando a lo largo del tiempo.
2- El procedimiento más habitual consiste en la obtención de sucesivas muestras de sangre.
3- Es mucho menos frecuente que sea necesario la determinación del fármaco en la orina o en otras muestras biológicas.
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Para los estudios de bioequivalencia, lo más habitual consiste en la obtención sucesiva de muestras de sangre para demostrar bioequivalencia, que datos obtenemos?
1- Cantidad de fármaco absorbido: Como medida de la cantidad de fármaco absorbido se utiliza el área bajo la curva concentración-tiempo o AUC del inglés Area Under Curve.
2- Velocidad de absorción: Como indicador de la velocidad de absorción se mide la concentración máxima o C-Max alcanzada en la curva concentración-tiempo y el tiempo que tarda en alcanzarse o T-Max.
— Se entiende por bioequivalencia entre dos productos cuando presenta una biodisponibilidad comparable en condiciones experimentales apropiadas.
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Según las normas de consenso, cuando se considera bioequivalentes dos formulaciones
1- De acuerdo con las normas de consenso (EMEA,FDA) se considera que 2 formulaciones son bioequivalentes cuando la diferencia en la velocidad y la magnitud de absorción entre ellas es inferior al 20% (diferencias medias entre formulaciones comprendidas entre 0,8-1,2), en términos del intervalo de confianza (IC:90%) para la proporción entre las medidas de las dos formulaciones comparadas ( AUC test/AUC referencia y Cmax test/Cmax referencia)
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Principios para un estudio de bio equivalencia: resumen
Bioequivalencia: tenemos dos formulaciones:
1- Formulación de referencia: le hacemos velocidad de absorción y cantidad absorbida.
* Velocidad de absorción se mide con el indicador CMax.
* Cantidad absorbida se mide con el indicador área bajo la curva concentración-tiempo o AUC.
- Con velocidad de absorción y cantidad absorbida genero un perfil concentración-tiempo. Saco efecto referencia.
2- Formulación Test: le hacemos velocidad de absorción y cantidad absorbida.
- Con estas formuló un perfil de concentración-tiempo. Saco efecto test.
3- Es bioquivalente cuando ambas curvas o perfiles son superponibles.
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Cuáles son las características de los estudios de bio equivalencia
1- Se hace en gente sana.
2- Se valúa farmacocinética.
3- No se valúa eficacia.
4- Asignación es aleatoria: Se aleatoriza el orden en que se reciben los tratamientos, es decir secuencia.
5- El diseño es doble ciego.
6- Es un estudio cruzado: Los pacientes son sus controles. Cada sujeto recibe todos los tratamientos.
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Qué es el ensayo clínico de tamaño único
1- Se basa en modificar el tratamiento de una enfermedad de un paciente a lo largo de una serie determinada de periodos de tiempo.
2- Por lo tanto, no hay tamaño de muestra o en realidad el tamaño de muestra es igual a 1.
3- El fin del estudio es confirmar la eficacia o no del tratamiento en un único paciente.
4- Es necesario que la condición estudiada sea crónica, con síntomas repetidos pero reversibles y con respuesta al tratamiento evaluable por el paciente por ejemplo una cefalea tensional.
• Se valúa, por tanto, un tratamiento sintomático y no curativo.
5- Por las características del estudio es evidente que las conclusiones obtenidas no son generalizables a todos los pacientes con la misma enfermedad o síntoma.
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Cómo se hace un ensayo clínico de tamaño único
1- Como en este caso hay un único paciente, no es posible compararlo con otros, por lo que aquí se comparan periodos de tratamiento para el mismo paciente.
2- Por ejemplo, el paciente Luis recibe durante un tiempo el tratamiento A y luego el tratamiento B.
* Es decir, en un ensayo de tamaño único o n:1, la unidad experimental es el periodo de tratamiento y no el paciente.
* Se compara la eficacia del tratamiento A frente al B en el señor Luis.
3- Por supuesto, la secuencia de tratamientos puede hacerse al azar y con técnicas de enmascaramiento.
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Que son las recomendaciones Consort
1- Las recomendaciones para la publicación de ensayos clínicos o recomendaciones CONSORT (Consolidated standards of reporting trials)Normas consolidadas para las publicaciones de ensayo clínico.
2- Los estudios aleatorizados representan el patrón de referencia para conocer la eficacia de un determinado tratamiento.
• Sin embargo, la calidad de los estudios puede no ser óptima.
3- La declaración CONSORT persigue mejorar la metodología de los ensayos clínicos, ya que permite presentar de forma sistematizada y con total transparencia los resultados para mejorar su validez.
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Cuáles son los estudios que representan el patrón de referencia para conocer la eficacia de un determinado tratamiento
Los estudios aleatorizados representa el patrón de referencia para conocer la eficacia de un determinado tratamiento.
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En qué se basa la recomendaciones Consort
1- Se basa en el seguimiento de una lista de variables en función de la evidencia y un diagrama de flujo durante el proceso de escritura, revisión y análisis de los ensayos clínicos.
2- Los puntos de la lista de comprobación conciernen al contenido del título, resumen, introducción, métodos, resultados y comentarios o discusión.
3- Se ha demostrado que la implementación de los criterios Consort mejora la calidad de la información publicada en los estudios aleatorios.
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Diagrama de flujo de los sujetos participantes en las diferentes fases de un estudio aleatorizado
Fases de estudio aleatroizado: partimos de Valorados: elegibilidad (n:...)
```
1- Periodo de inclusión:
• Excluidos (n:...)
• sin criterios de inclusión (n:...)
• rechazan participar(n:...)
• otros razones (n:...)
```
Éstos pasan a ser: Aleatorizados.
2- Asignación a la intervención:
• Asignación a la intervención (n:...).
• reciben intervención asignada (n:...)
• no reciben intervención asignada (razón) (n:...)
3- Seguimiento:
• Perdidos seguimiento (razón) (n:...)
• intervención no continuada (razón) (n:...)
4- Análisis:
• Analizados (n:...)
• excluidos del análisis (razón) (n:...)
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Cuál es la lista de variables Consort
1- Título y resumen: Debe tener el cómo se asignaron a los pacientes a la intervención: asignación aleatorizada, aleatorizados o asignados aleatoriamente.
2- Introducción: Antecedentes científicos y explicación de la hipótesis.
3- Métodos: Participantes, intervenciones, objetivos, resultados, tamaño de muestra, aleatorizacion, Segamiento o enmáscaramiento, métodos estadísticos.
4- Resultados: Lujo de participantes, selección, datos pasarles, números analizados, resultados y estimaciones, análisis secundarios, acontecimientos adversos.
5- Discusión: Interpretación, generabilidad, evidencia global.
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Ideas clave sobre la fase uno del ensayo clínico
El objetivo es determinar las propiedades fármaco dinámicas del fármaco, así, la dosis tóxica del mismo
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Ideas claves sobre la fase dos del ensayo clínico
Establece la dosis eficaz del fármaco
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Ideas clave de la fase tres del ensayo clínico
Se caracteriza porque se compara la eficacia de otro fármaco con la del que se está investigando.
Tras esta fase, el fármaco se introduce en el mercado
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Ideas claves sobre la fase cuatro del ensayo clínico
Es la fármaco vigilancia.
En este caso, se registra la aparición de efectos secundarios infrecuentes.
La notificación en la práctica clínica de posibles efectos adversos se realiza mediante la tarjeta amarilla.
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Cuál es la secuencia correcta en un ensayo clínico
1- Pacientes cumplen los criterios de inclusión y exclusión.
2-Firman el consentimiento informado: sabiendo que posiblemente reciban un placebo, si uno de los tratamientos lo es.
3- Sean asignados a uno u otro grupo de intervención: preferiblemente mediante a la aleatorizacion.
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Ideas clave sobre cómo manejar las pérdidas que se producen en un ensayo clínico
1- Un aspecto importante es manejar las pérdidas que se producen en un ensayo clínico.
2- Lo mejor es tener las previstas a priori.
3- Si aún así se produjeran, sería conveniente realizar un nuevo estudio con el tamaño apropiado:
- Sin embargo no todas las pérdidas afectan de igual manera al ensayo clínico:
• Si las pérdidas se producen antes de la asignación del factor de estudio, no necesariamente se ve afectada la validez del mismo, al contrario que si se producen después de tal asignación.
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Los ensayos clínicos se dividen en:
* Pragmáticos: muestra heterogénea.
* Explicativos muestra homogéneo.
* Cruzados: cada grupo de sujetos toma los dos fármacos con un tiempo de lavar.
* Paralelo: cada grupo de tratamiento tomo un único fármaco.
* Por intención de tratar: todos los sujetos incluidos en el estudio son analizados.
* Por protocolo: sólo se analizan los que finaliza en el estudio.
* De tamaño predeterminados: se conoce a priori el tamaño de la muestra.
* Secuenciales: los pacientes van incorporándose al estudio progresivamente.
* De superioridad: interesa demostrar que un fármaco es mejor que el otro.
* De no inferioridad: se supone una eficacia similar, la ventaja de nuevo fármaco es ser más barato, tener una administración más fácil, etc..
* Enmascarados: se han realizado técnicas de ciego para evitar sesgos.
* Abiertos: no enmascarados.
