Enfermedades monogénicas no clásicas Flashcards
Trastorno del movimiento neurodegenerativo caracterizado por movimientos involuntarios e irregulares de las extremidades, el cuello, la cabeza y/o la cara.
Enfermedad de Huntington (EH)
En la EH, el alelo mutante se transmite principalmente por ________.
Un hombre
Tipo de herencia de EH.
Herencia autosómica dominante
Prevalencia de EH.
1:10,000
Edad usual a la que aparecen los síntomas de EH.
30-50 años
El hijo de un padre que padece EH tiene un _____ de probabilidades de heredar la enfermedad
50%
¿Cuál es la mutación presente en EH?
Expansión larga de CAG en la región codificante del exón 1 del gen HTT.
Proteína codificada por el gen HTT.
Huntingtina
Explica la fisiopatología de EH.
- Expansión del trinucleótido CAG
- Se forma una proteína con más glutaminas de las compatibles con la función normal
- Trastorno de la poliglutamina
Neuropatología en EH.
Degeneración del núcleo estriado y de la corteza cerebral
- Disminución de GABA
- Alteraciones motoras
- Cambios de la personalidad
- Pérdida gradual de capacidades cognitivas
- Muerte
EH. Cantidad normal de repeticiones CAG.
9-35 repeticiones
Cantidad de repeticiones que ocasionan EH en edad adulta.
40-55 repeticiones
Cantidad de repeticiones que ocasionan EH en juventud.
60< repeticiones
Cantidad de repeticiones que ocasionan EH con penetrancia reducida.
36-39 repeticiones
En la EH, cuando los alelos CAG están en el límite alto de la normalidad y son capaces de expandir las repeticiones hasta el rango asociado a la enfermedad clínica, se le conoce como…
Premutación
Síntomas iniciales de EH (35-44 años).
- 1/3 anormalidades psiquiátricas
- 2/3 alteraciones cognitivas y motoras
El 90% de los pacientes con EH presentan…
Corea; movimientos involuntarios y espasmódicos
Trastornos del comportamiento en EH (tarde).
Desinhibición social
Agresividad
Comportamiento sexual desviado
Apatía
Más apetito
Explosiones de ira
Manifestaciones psiquiátricas en EH.
Cambios de personalidad
Psicosis afectiva
Esquizofrenia
Manifestaciones en etapas finales de EH.
Deterioro motor
Pérdida de peso
Alteraciones del sueño
Incontinencia
Mutismo
Disminución de trastornos del comportamiento
V/F. La EH tiene cura.
FALSO
Medicamentos que pueden administrarse para tratar la corea en EH.
Tetrabenazine y/o Reserpine
Función de Tetrabenazine/Reserpine en EH.
Inhiben VMAT; proteína de transporte de monoaminas como dopamina
La inhibición impide empaquetamiento y liberación de dopamina
EH. Receptor antagonista de dopamina.
Haloperidol
Los pacientes con EH suelen morir a los ________ años después del inicio de los síntomas.
10-30
Causas de muerte en EH.
Suicidio
Pneumonía por aspiración
Lesiones por caídas
Prueba genética molecular para diagnóstico de EH.
Análisis de ADN que permite estimar el largo del triplete de CAG
Pruebas de imagen para diagnóstico de EH.
Se detectan áreas con degeneración en el cerebro
- MRI
- CT
Gametogénesis donde la inestabilidad meiótica es mayor para desarrollar EH.
Espermatogénesis
Enfermedad ligada al Xcausada por una expansión repetida del trinucleótido CGG.
Síndrome de X frágil (SXF)
Gen involucrado en el SXF.
FMR1
Consecuencia de la expansión repetida del trinucleótido CGG en SXF.
Hipermetilación y silenciación del gen.
Herencia del SXF.
Herencia dominante ligada al X
FMR1. Las mujeres presentan penetrancia ________, debido a que tiene una copia de respaldo normal de FMR1 en su otro cromosoma X
Reducida
Principal factor de riesgo para SXF.
Tener un padre con una mutación de FMR1
Marcador citogenético en el cromosoma X.
En Xq27.3 <sitio></sitio>
Cantidad normal de repeticiones en el trinucleótido CGG.
55
Cantidad de repeticiones del trinucleótido CGG en pacientes con mutación completa.
200+ hasta varios miles
Cantidad de repeticiones del trinucleótido CGG en pacientes con premutación intermedia.
56-200 repeticiones
Cuadro clínico en varones con SXF antes de la pubertad.
Cabeza algo grande
Cuadro clínico en varones con SXF después de la pubertad.
Cara alargada con mandíbula y frente prominentes
Orejas grandes
Macroorquidimos
Esperanza de vida en SXF.
Normal
Consecuencias en mujeres con premutación de SXF.
20% de riesgo de fallo ovárico prematuro
Consecuencias en hombres con premutación de SXF.
Ataxia cerebral progresiva de inicio tardío y temblor intencional
En SXF los hombres tienen retraso mental ________ y las mujeres ________.
Moderado y ligero
Alteraciones del comportamiento en SXF.
Hiperactividad
Palmean o se muerden las manos
Rabietas
Poco contacto ocular
Características autistas
Otras características clínicas en SXF.
Pérdida de meoria a corto plazo, función ejecutiva y cognición
Parkinsonismo
Neuropatía periférica
Debilidad proximal de miembros inferiores
Disfunción autónoma
Intervenciones para SXF.
Enseñarles a:
Gatear
Desarrollar habilidades cognitivas
Hablar y escuchar activamente
Funciones esenciales del día a día
Forma de transmisión del SXF en hombres.
Lo transmiten a todas sus hijas
Forma de transmisión del SXF en mujeres.
Probabilidad del 50% de transmitirlo
Síndrome causado por impronta genómica. Causada por una alteración proveniente del padre. Se pierde la expresión de los genes paternos del cromosoma 15q11.2-q13 y solamente se expresan los maternos.
Síndrome de Prader Willi (SPW)
Incidencia de SPW.
1:10,000-30,000
Mecanismo responsable del 70% de los casos de SPW.
Deleción 15q11.2-q13 (Paternal)
Mecanismo responsable del 20-30% de los casos de SPW.
Disomía uniparental (materna)
Mecanismo responsable del 2.5% de los casos de SPW.
Mutación del centro de impresión
Las mutaciones del gen en SPW son ________.
Raras
Mecanismo responsable del <1% de los casos de SPW.
Sin identificar
Cuadro clínico de SPW.
Hipotonía
Retraso psicomotor
Hiperfagia
Obesidad
Manifestaciones de SPW en fase 0 (prenatal-nacimiento).
Movimientos fetales reducidos
Bajo peso al nacer
Manifestaciones de SPW en fase 1a (0-9 meses).
Hipotonía
Dificultad en la alimentación
Apetito disminuído
Manifestaciones de SPW en fase 1b (9-25 meses).
Mejora alimentación
Apetito
Manifestaciones de SPW en fase 2a (2.1-4.5 años).
Aumento de peso sin aumento de apetito o exceso de calorías
Manifestaciones de SPW en fase 2b (4.5-8 años).
Aumento del apetito y de las calorías
Aún se llenan
Manifestaciones de SPW en fase 3 (8-adultez).
Hiperfagia
Raramente se llenan
Manifestaciones de SPW en fase 4 (Adultez).
Apetito deja de ser insaciable
Alteraciones dismórficas en SPW.
- Diametro bifrontal estrecho
- Fisuras palpebrales almendradas
- Puente nasal estrecho
- Bermellón superior delgado
- Comisuras de la boca hacia abajo
- Manos delgadas
- Dorso y dedos de las manos abultados
Alteraciones psiquiátricas y de conducta en SPW.
- Terquedad
- Berrinches
- Comportamientos controladores y manipuladores
- Compulsividad
- Dificultad para cambiar la rutina
Características clínicas de SPW en hombres.
Pene pequeño
Escroto hipoplásico
Criptorquidia
Características clínicas de SPW en mujeres.
Labios menores hipoplásicos
Amenorrea primaria
Características clínicas de SPW. Altura.
Baja estatura por deficiencia de GH
Características clínicas de SPW. Sueño.
Disminución de REM
Desaturación de oxígeno
Apnea del sueño
Características clínicas de SPW. Otros.
Estrabismo
Escoliosis
Infecciones respiratorias recurrentes
Osteopenia
Displasia de cadera
Convulsiones
Fisiopatología de SPW. Obesidad.
- Niveles altos de grelina
- Hiperfagia
- Incremento de tejido graso
- Obesidad
- Sedentarismo
- Disminución del tejido magro
- Disminución de requerimentos calóricos
- Mayor acumulación de grasa
Fisiopatología de SPW. Baja estatura.
- Deficiencia de GH
- Retraso en el crecimiento
- Menos formación de masa muscular y mayor acumulación de grasa
En SPW, ¿Por qué se presenta hipopigmentación?
Pérdida de una copia del gen OCA2
Manejo integral del SPW en infancia.
- Alimentación por sonda o pezones especiales → Nutrición adecuada
- Medidas del crecimiento cada 2-3 veces el primer año → Falta de desarrollo (hipotiroidismo)
- Cirugía o tratamiento hormonal → Criptorquidia
- Tratamiento con testosterona o HCG y GH → Hipogonadismo
- Evaluación clínica y rayos x → Escoliosis
- Estudios del sueño → Apnea del sueño, modafinil (somnolencia diurna)
- Terapia física → Fuerza muscular y logros del desarrollo
- Evaluaciones oftalmológicas → Estrabismo y agudeza visual
Manejo integral de SPW en niñez.
- Supervisión estricta de la ingesta de alimentos (IMC<30) → Prevenir obesidad
- Suplementos de vitaminas y minerales (Vit D y Calcio)
- Evaluación de alteraciones del sueño
- Tratamiento hormonal
- Planificación educativa y asistencia individual
- Terapia de lenguaje y de comportamiento
- Tratamiento para la boca seca → Producción disminuida de saliva
Manejo integral de SPW en adolescencia y adultez.
- Manejo de hiperfagia y prevención de obesidad
- Tratamiento hormonal (estrógeno, testosterona y GH)
- Densitometría ósea → Osteoporosis
- Suplementos vitamínicos (Vit D y Calcio)
- Prevención de DM con control y prevención de obesidad
- Evaluación por escoliosis
Diagnósticos diferenciales de SPW.
Craneofaringioma
Síndrome de talla baja hiperfágica
Hipotonía por distintas miopatías y neuropatías
Angelman
Síndrome de X frágil
Síndrome de Rett
La tasa de mortalidad de SPW es ________.
Mayor
Índice de mortalidad anual en SPW.
3%
Causas más comunes de muerte en SPW.
Problemas respiratorios
Enfermedades febriles
Problemas cardiovasculares
Apnea del sueño
Problemas gastrointestinales
Diabetes mellitus
Tromboflebitis
Síndrome causado por impronta genómica. Causada por una alteración proveniente de la madre. Se pierde la expresión de los genes maternos del cromosoma 15q11.2-q13 y solamente se expresan los paternos.
Síndrome de Angelman (SA)
Incidencia del SA.
1:12,000-20,000
Mecanismo responsable del 70% de los casos de SA.
Deleción 15q11.2-q13 (maternal)
Mecanismo responsable del 7% de los casos de SA.
Disomía uniparental (paternal)
Mecanismo responsable del 3% de los casos de SA.
Mutación del centro de impresión
Mecanismo responsable del 10% de los casos de SA.
Mutaciones del gen (UBE3A)
Mecanismo responsable del OTRO 10% de los casos de SA.
Sin identificar
Cuadro clínico de SA. Dismorfias.
Microcefalia
Lengua protruyente
Boca grande
Surco nasolabial alto
Cuadro clínico de SA. Neurológicos.
Convulsiones
Retraso psicomotor
Temblor de extremidades
Ataxia
Cuadro clínico de SA. Muscular.
Hipotonía
Disminución de movilidad física
Cuadro clínico de SA. De conducta.
Risa excesiva
Muecas
Hiperactividad
Curiosidad
Gen asociado a SA.
UBE3A
Proteína codificada por el gen UBE3A y su función.
Ubiquitina-proteína ligasa E3A
Ubiquitinas a sustratos de proteínas y las marca para su degradación en proteosoma
Proteínas moduladas por UBE3A que dejan de ser degradadas y comienzan a acumularse en SA.
p27 y p53
Ephexina-5
Arc
Proteínas acumuladas en SA. Supresores de tumores. No se degradan, aumenta la apoptosis y neurodegeneración.
p27 y p53
Proteínas acumuladas en SA. Su acumulación disminuye la formación de sinapsis.
Ephexina-5
Proteínas acumuladas en SA. Aumenta endocitosis de receptores de glutamato y altera transmisión sináptica excitatoria.
Arc
Tratamiento de SA.
- Medicamentos anticonvulsivos
- Terapia física
- Dieta (cetogénica y baja en glucosa)
- Soporte en los tobillos y pies o cirugía para la espasticidad
- Tratamiento para escoliosis
- Terapia de comunicación (lenguaje de señas y visuales)
- Terapia de comportamiento (agresividad)
- Antidepresivos
- Problemas del sueño (melatonina)
Esperanza de vida en SA.
Normal
Diagnóstico diferencial de SA.
Síndromes de microdeleción cromosomal
Desórdenes de un solo gen (Pitt Hopkins)
