Enfermedades monogénicas clásicas pt. 2 Flashcards
Alteración del metabolismo de la galactosa causada por la actividad deficiente de una de las tres enzimas que da como resultado una concentración elevada de galactosa en sangre.
Galactosemia (GLS)
Gen afectado en la galactosemia tipo 1 y su deficiencia.
9p13.3: GALT
Deficiencia de galactosa-1-fosfato uridil transferasa
Gen afectado en la galactosemia tipo 2 y su deficiencia.
17q24: GALK1
Deficiencia de galactoquinasa
Gen afectado en la galactosemia tipo 3 y su deficiencia.
1p36-p35: GALE
Deficiencia de galactosa-4-epimerasa
Gen afectado en la galactosemia tipo 4.
GALM
Tipo de herencia en la GLS.
Herencia autosómica recesiva
Efecto de la GLS.
Acumulación de sustancias tóxicas en los tejidos
Prevalencia de GLS tipo 1.
1:50,000
Prevalencia de GLS tipo 2 y 3.
1:100,000
Presentación clínica de GLS tipo 1. Sistema digestivo.
Dificultades de alimentación
Vómito
Diarrea
Hepatomegalia
Falla de medro
Presentación clínica de GLS tipo 1. Sangre.
Ictericia
Hipoglucemia
Diátesis hemorrágica
Hiperamonemia
Órganos que se ven dañados en GLS tipo 1.
Cerebro
Riñón
Hígado
Presentación clínica de GLS tipo 1. A mayor edad se presenta:
Problemas de lenguaje
Retraso mental
Problemas motores
Falla ovárica
Componente que se analiza en la orina para detectar GLS tipo 1 y 2.
Galacticol - mmol/mol de creatinina
Componente que se analiza en eritrocitos para detectar GLS.
Galactosa-1-fosfato elevado (>10 mg/dL)
Mutaciones frecuentes que se observan en el diagnóstico molecular de GLS tipo 1.
p.Gln188Arg (70%)
p.Lys285Asn
p.Leu195Pro
5kbdel
p.Ser135Leu (Afroamericanos)
Tratamiento para GLS.
Evitar lactosa y galactosa
Tomar suplementos de calcio
Logopedia
Terapia hormonal
Complicaciones de GLS.
- Insuficiencia ovárica prematura
- Déficits neurológicos permanentes
- Disminución de la densidad ósea
Acción de la enzima GALT.
Producir hexosas uridiladas
Consecuencia de la deficiencia de la enzima GALT.
Acumulación de galacticol y gal-1-P
Consecuencias de la falta de tratamiento en pacientes con GLS tipo 1.
Sepsis por E. coli
Choque
Cataratas congénitas
Consecuencia de la deficiencia de la enzima GALK.
Acumulación de galacticol
Presentaciones de la GLS tipo 3.
Generalizada
Periférica
Intermedia
Diferencia clínica en GLS tipo 3.
Hipoacusia
Trastorno genético hereditario caracterizado por la acumulación de fenilalanina.
Fenilcetonuria (FCU)
Incidencia de FCU.
1:10,000
Tipo de herencia para FCU.
Herencia autosómica recesiva
Gen afectado en FCU.
12q23.2: PAH
Proteína codificada por el gen PAH.
Fenilalanina hidroxilasa
Cantidad de exones en el gen PAH.
13
Explica la fisiopatología más común de FCU.
- Defecto en PAH
- Conversión alterada de fenilalanina en tirosina
- Acumulación de fenilcetonas.
Explica la fisiopatología menos común de FCU.
- Deficiencia de la dihidropteridina reductasa
- Deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH4)
Función del BH4.
Cofactor de la fenilalanina hidroxilasa y la tirosina hidroxilasa
La FCU ocasiona una deficiencia de…
Tirosina
La deficiencia de tirosina en FCU ocasiona una disminución de la síntesis de…
Neurotransmisores, melanina y tiroxina
Características clínicas de FCU. Sistema nervioso.
Retraso mental profundo
Convulsiones
Hiperreflexia
Temblor de inteción
Características clínicas de FCU. Desarrollo cognitivo.
Retraso psicomotor
Irritabilidad
Autismo, hiperactividad, agresividad
Características clínicas de FCU. Cabeza y cara.
Microcefalia
Ojos azules
Cabello pálido
Características clínicas de FCU. Sistema digestivo.
Vómito
Características clínicas de FCU. Piel.
Piel clara
Eczema
Olor a humedad (ratón mojado)
Los bebés con FCU materna pueden presentar:
Microcefalia
Restricción del crecimiento
Dismorfismos faciales
Defectos cardíacos congénitos
Discapacidad intelectual
Marcador medido en el tamizaje neonatal para identificar FCU.
Niveles séricos de fenilalanina entre el 2do y 3er día de vida
Prueba a realizar si la prueba de detección de FCU es positiva.
Prueba de carga de tetrahidrobiopterina oral
Si en la prueba de carga de BH4 oral los niveles de fenilalanina están disminuidos…
Hay deficiencia de BH4
Si en la prueba de carga de BH4 oral los niveles de fenilalanina permanecen sin cambio…
Hay deficiencia de PAH
Niveles de fenilalanina indicativos de FCU.
120 nmol/L
¿Qué se observa en el estudio molecular para detectar FCU?
Mutación bialélica en PAH
Tratamiento para FCU.
Dieta baja en fenilalanina y alta en tirosina
Suplementación de BH4 (Sapropterina)
Glicomacropéptidos
Las personas con deficiencia de BH4 que no reciben tratamiento suelen morir durante…
Los primeros años de vida
Grupo hereditario de trastornos miopáticos progresivos que resultan de defectos en una serie de genes necesarios para la función muscular normal.
Distrofias musculares de Duchenne y Becker (DMD y DMB)
Gen afectado en DMD y DMB.
Xp21: DMD
Proteína codificada por el gen DMD.
Distrofina
Cantidad de exones en el gen DMD.
79
Síntoma principal en DMD y DMB.
Debilidad muscular progresiva
Proceso patológico primario en DMD y DMB.
Degeneración de las fibras musculares
Tipo de herencia para DMD y DMB.
Herencia recesiva ligada al X
La DMD tiene síntomas más ________ y la DMB más ________
Graves y leves
2/3 de las mutaciones que ocasionan DMD y DMB son causadas por…
Deleción de exones (45)
Incidencia de DMD.
1:3,500 varones
Incidencia de DMB.
1:10,000 varones
Cuadro clínico en DMD. (5).
Inicio de marcha retrasado
Marcha anadina
Dificultad para correr
Gastrocnemios pseudohipertróficos
Signo de Gower
¿Qué es el signo de Gower?
Incapacidad para levantarse del suelo usando las manos. Trepan sus piernas.
Cuadro clínico en DMB. (3).
Debilidad muscular proximal
Conservan marcha hasta 4ta década
Miocardiopatía
Cuadro clínico de DMD y DMB. Muscular (3).
Distrofia muscular proximal, simétrica progresiva
Pseudohipertrofia de gemelos
Aumento de creatinfosfocinasa
Cronología de DMD.
Inicio: antes de 3 años
Silla de ruedas: 12 años
Muerte: 20 años
Cronología de DMB.
Inicio: 20 años
Muerte: 50 años
Cuadro clínico de DMD y DMB. Cardiovascular.
Cardiomiopatía
Cuadro clínico de DMD y DMB. Pulmonar.
Músculos respiratorios débiles
Enfermedad pulmonar restrictiva
Trastornos del sueño
Cuadro clínico de DMD y DMB. Gastrointestinal.
Retraso del vaciamiento gástrico
Constipación
Obstrucción
Cuadro clínico de DMD y DMB. Esquelético.
Contracturas
Escoliosis
Osteopenia
Talla baja
Cuadro clínico de DMD y DMB. Sistema nervioso.
Discapacidad intelectual leve
Déficit verbal
TDAH 11%
Autismo 3%
Cuadro clínico de DMD y DMB. Retina.
Electrorretinograma alterado: supresión de onda b, sin nictalopia
Defecto visión verde-rojo
Cuadro clínico de DMD y DMB. Plaquetas.
Reacción reducida de plaquetas
Sospecha de diagnóstico de DMD y DMB. Exploración física.
Dificultad en marcha antes de 3 años
Debilidad miopática progresia
Pseudohipertrofia de gastrocnemios
Hallazgos en biopsias de pacientes con DMD o DMB.
Variación en el tamaño de la fibra muscular
Degeneración de fibras
Fibras necróticas rodeadas de macrófagos y CD4
Porcentaje en inmunohistoquímica para DMD.
0-5%
Porcentaje en inmunohistoquímica para DM intermedia.
5-20%
Porcentaje en inmunohistoquímica para DMB.
20-100%
Las mujeres con DMD son…
Portadoras
Explica la fisiopatología de DMD y DMB.
- Deficiencia de distrofina
- Aumento de flujo de calcio
- Activación de proteasas
- Impide homeostasis de calcio
- Apoptosis y necrosis
Edad media de fallecimiento de DMD.
16 años y 10 meses
Esperanza de vida de pacientes con DMD.
19 años
Edad a la que pueden llegar los pacientes con DMD con apoyo ventilatorio y cuidado pertinente.
30 años o más
Edad a la que pierden la deambulación los pacientes con DMD.
6-12 años
Edad a la que pierden la deambulación los pacientes con DMB.
30 años o más
Esperanza de vida de pacientes con DMB.
50 años o más
Tratamiento para DMD y DMB. Esteroides.
Deflazacort y prednisona
Medicamento utilizado en México para tratar DMD y DMB.
Ataluren
Compuesto utilizado como tratamiento para DMD y DMB que ocasiona una disminución del 50% CPK en mutaciones sin sentido, sin efecto en frameshift y aumento de la distrofina.
Aminoglucósidos
Opciones de terapia génica para DMD y DMB.
Salto de exones
Oligo antisentido
Error congénito ligado al cromosoma X de la vía metabólica de los glicoesfingolípidos. Da como resultado la acumulación de glicoesfingolípidos.
Enfermedad de Fabry (EF)
Glicoesfingolípido principal que se acumula en EF.
Globotriaosilceramida (Gb3)
Gen afectado en la EF.
Xq22.1: GLA
Proteína codificada por el gen GLA.
Alfa galactosidasa.
Incidencia de EF.
1:50,000-100,000
Inicio de la EF clásica.
Infancia-adolescencia
Inicio de la EF no clásica.
Adultez
Esperanza de vida para EF.
20 años menos en hombres y 15 años menos en mujeres
Signos clínicos característicos de EF.
Córnea verticillata
Angioqueratomas
Depósito de Gb3 en podocitos
Explica la fisiopatología de EF.
- Falla en la enzima α-galactosidasa
- Error en el metabolismo de glucoesfingolípidos
- Acumulación progresiva en lisosomas
- Disfunción orgánica
Menciona las 3 variantes no clásicas de EF.
Cardíaca
Renal
Cerebrovascular
Variante no clásica de EF. Inicia en 5ª-6ª décadas de la vida. Hipertrofia de ventrículo izquierdo. Cardiomegalia. Anormalidades de la conducción. Puede haber proteinuria sin llegar a IR.
Variante cardíaca
Variante no clásica de EF. Inicia en 3ª-4ª décadas de la vida. Microalbuminuria. Proteinuria. Insuficiencia renal de inicio tardío.
Variante renal
Variante no clásica de EF. Inicia en 5ª decada de la vida. Evento vascular cerebral idiopático. Ataque isquémico transitorio. Hemorragia intracraneal. Dolicoectasia vertebrobasilar.
Variante cerebrovascular
En EF, se debe realizar estudio a cualquier paciente con:
Historia familiar de EF
Cornea verticillata
En ausencia de historia familiar de EF o cornea verticillata, se debe realizar estudio a cualquier paciente al menos dos de los siguientes (6):
Anhidrosis o hipohidrosis
Angioqueratomas
Antecedentes personales y/o familiares de insuficiencia renal
Antecedentes personales y/o familiares de acroparestesias
Antecedentes personales y/o familiares de intolerancia al ejercicio, calor o frío
Hipertrofia cardíaca
Diagnóstico de EF en hombres.
Examen enzimático
Diagnóstico de EF en mujeres.
Secuenciación del gen GLA
Tratamiento de EF utilizado en EUA y México. Pospone el tiempo de aparición del primer acontecimiento renal, cardíaco, cerebrovascular. Disminuye de Gb3 en plasma y tejidos de endotelio vascular de riñón, piel y corazón.
Agalsidasa beta
Dosis de agalsidasa beta.
1mg/Kg peso cada 2 semanas
Tratamiento de EF utilizado en Europa y Cánada. Disminuye el dolor neuropático. Disminución de Gb3 en plasma y tejidos de endotelio vascular de riñón, piel y corazón.
Agalsidasa alfa
Dosis de agalsidasa alfa.
0.2mg/Kg de peso cada 2 semanas
Diagnóstico diferencial para EF. Dolor, fiebre y aumento de sedimentación eritrocitaria.
Fiebre reumática
Neurosis
Eritromegalia
Diagnóstico diferencial para EF en hombres.
Cardiomiopatía hipertrófica aislada
Enfermedad renal terminal
Diagnóstico diferencial para EF. Dolor y afectación renal.
Fiebre mediterránea familiar
EF. Lesiones verrugosas de las superficies de extensión de las extremidades en adultos jóvenes. Inflamación subcutánea eritematosa.
Angioqueratomas de Mibelli
EF. Aparecen en cualquier parte del cuerpo. No asociados a inflamación.
Angioqueratoma circunscrito o naeviforme
EF. Limitadas a escroto. Aparecen después de los 20 años.
Manchas de Fordyce
Enfermedades de almacenamiento lisosomal.
- Fucosidosis
- Sialidosis (Deficiencia de alfa-neuroaminidas con o sin deficiencia de beta-galactosidasa)
- Aspartilglucosaminuria
- Deficiencia de beta-galactosidasa
- Deficiencia de beta-manosidasa
