Enfermedades monogénicas clásicas pt. 1 Flashcards
Tipo de herencia para neurofibromatosis tipo 1 (NF1).
Herencia autosómica dominante
Gen implicado en la NF1.
17q11.2: gen NF1
Función del gen NF1.
Codifica para neurofibromina; supresor de tumores.
Consecuencias de una falla en el gen NF1.
Proliferación descontrolada
Regiones corporales afectadas en NF1.
Piel
Ojos
Nervios
Huesos
Frecuencia de NF1.
1:3,000
La NF1 tiene una penetrancia ________ después de la 1era década y una expresividad ________.
Completa y variable
Probabilidad de desarrollar NF1 de novo.
50%
Probabilidad de que un individuo afectado con NF1 trasmita la enfermedad a su decendencia.
50%
Riesgos asociados a NF1.
Leucemias
Shwannomas
Cáncer de mama 5x
Manifestaciones clínicas de NF1. Están presentes desde el nacimiento e incrementan con la edad. Manchas ovaladas o redondas, planas, hiperpigmentadas con bordes lisos.
Manchas café con leche
Manifestaciones clínicas de NF1. Pecas pigmentadas. Aparecen a partir de los 3 años de edad en zona axilar e inguinal, cuello, tórax y alrededor de los labios.
Efélides
Manifestaciones clínicas de NF1. Neoplasia benigna formada por células de Schwann. Su aparición comienza en la pubertad. Número variable e incrementan con el embarazo.
Neurofibromas
Manifestaciones clínicas de NF1. Histológicamente similar a los neurofibromas pero con mayor matriz extracelular. Su crecimiento es lento. Son discretos, homogéneos, circunscritos o heterogéneos, difusos e infiltrativos.
Neurofibroma plexiforme
Manifestaciones clínicas de NF1. Hamartomas de iris. No afectan la visión. No se presentan al nacimiento e incrementan su frecuencia con la edad.
Nódulos de Lisch
Manifestaciones clínicas de NF1. Frecuentemente bilateral. Ocasionalmente envuelven el quiasma óptico. En el 15% de los pacientes se observan en resonancia antes de los 6 años.
Glioma óptico
Síntomas del glioma óptico en NF1 (5%).
Pérdida de la agudeza visual
Proptosis
Regresión espontánea
Manifestaciones en NF1 que si no se presentan en la infancia, no se desarrollan.
Manifestaciones esqueléticas
Manifestaciones clínicas de NF1. Manifestaciones esqueléticas.
Escoliosis
Pseudoartrosis de la tibia
Macrocefalia relativa
Hipoplasia del esfenoides
Manifestaciones de la hipoplasia del ala mayor del esfenoides en NF1.
Ptosis palpebral
Otras manifestaciones clínicas de NF1. Sistema Nervioso.
Cefalea
Hidrocefalia
Hipoacusia unilateral
Crisis convulsivas
Otras manifestaciones clínicas de NF1. Sistema cardiovascular.
Hipertensión arterial: estenosis de la arteria renal.
Otras manifestaciones clínicas de NF1. Desarrollo cognitivo.
Problemas de aprendizaje 50.75%
Retraso mental 3-8%
Deficiencia visoespacial
TDAH
Criterios diagnósticos para NF1. Manchas café con leche.
6 o más manchas café con leche. Mayores a 0.5 cm prepúber y mayores a 1.5 cm pospúber.
Criterios diagnósticos para NF1. Neurofibromas.
2 o más neurofibromas o 1 neurofibroma plexiforme
Criterios diagnósticos para NF1. Efélides.
Pecas axilares o inguinales
Criterios diagnósticos para NF1. Ojos.
Glioma óptico
2 o más nódulos de Lisch
Criterios diagnósticos para NF1. Huesos.
Displasia ósea:
Esfenoides
Huesos largos
Pseudoartrosis
Criterios diagnósticos para NF1. Familiares.
Paciente en primer grado con NF1
Número de criterios diagnósticos necesarios para confirmar NF1.
2 o más
Tipo de mutación en NF1.
Pérdida de función
Cantidad de exones en el gen NF1.
60
Correlación genotipo-fenotipo en NF1. Gran número y aparición temprana de neurofibromas. Más frecuente y severa → anormalidades IQ. Manos y pies grandes. Dismorfias faciales.
Deleción gen NF1
Correlación genotipo-fenotipo en NF1. Características típicas de NF1 pero restringida a una parte del cuerpo. Padres sanos. Mosaico somático para una mutación NF1.
NF1 segmentaria
Manejo de NF1 0 a 8 años.
Exploración física buscando anomalías esqueléticas
Revisión de presión arterial
Examen ocular
Revisión del desarrollo, lenguaje y aprendizaje
Manejo de NF1 8 a 15 años.
Exploración física buscando anomalías esqueléticas y neurofibromas
Evaluar desempeño académico
Hablar con el paciente: socialización y autoestima
Manejo de NF1 16 a 21 años.
Exploración física buscando neurofibromas
Estudios de imagen
Evaluar desempeño académico
Hablar con el paciente: herencia, embarazo y pubertad
Manejo de NF1 21 años en adelante.
Exploración física
Revisión de presión arterial
Estudios de imagen
Hablar con el paciente: neurofibromas, dolor, cáncer y socialización
¿Cuál sería el siguiente paso si en la consulta tiene un paciente de 6 años con 5 manchas café con leche de >0.5 mm y pecas axilares para confirmar el diagnóstico clínico?
Examen óptico
Tipo de herencia para síndrome de Marfan (SM).
Herencia autosómica dominante.
El SM es una enfermedad del tejido…
Conjuntivo
Porcentaje de casos de SM heredados y de novo.
75% heredados y 25% de novo
Incidencia del SM.
1:5,000-10,000
El SM tiene una penetrancia ________ y una expresividad ________.
Completa y variable
Regiones corporales afectadas en SM.
Ojo
Hueso
Aorta
Gen afectado en el SM.
15q21: FBN1
Cantidad de exones en el gen FBN1.
65
Proteína codificada por el gen FBN1.
Fibrilina 1
Función de la fibrilina 1. SM.
Componente estructural de las microfibrillas de 10-12 nm.
Funciones de las microfibrillas. SM.
Le confieren fuerza y soporte al tejido conectivo elástico y no elástico. Atrapan TGF-beta y lo mantienen inactivo
Manifestaciones clínicas en SM. Extremidades.
Dolicoestenomelia
Aracnodactilia
Hiperlaxitud
Signos de muñeca y pulgar
Pie plano
Contracturas leves en codos, rodillas y tobillos
Manifestaciones clínicas en SM. Tronco.
Talla alta desproporcionada: segmento inferior más largo
Pectus excavatum/carinatum
Asimetría en tórax
Escoliosis
Manifestaciones clínicas en SM. Boca.
Paladar ojival
Apiñamiento dental
Manifestaciones clínicas en SM. Desarrollo psicomotor.
Retraso en el desarrollo
Manifestaciones clínicas en SM. Nervio facial.
Hipoplasia
Manifestaciones clínicas en SM. Nivel de energía.
Asténicos
Manifestaciones clínicas en SM. Facies. (7).
Cara larga y estrecha
Enoftalmos
Fisuras palpebrales hacia abajo
Hipoplasia malar
Micrognatia
Dolicocefalia
Habitus asténicus
Manifestaciones clínicas en SM. Oftalmológicas. (6).
Miopía (más común)
Ectopia lentis bilateral
Estrabismo
Cataratas
Glaucoma
Pupila pequeña
Manifestaciones clínicas en SM. Cardiovascular.
> 50% dilatación aórtica a nivel de senos de Valsalva
Disección, ruptura o regurgitación aórtica
Prolapso de válvula mitral (niños)
Manifestaciones clínicas en SM. Neurológicas.
Ectasia dural
Lumbalgia
Fuga del LCR -> cefalea ortostática
Hipotensión intracraneal
Manifestaciones clínicas en SM. Respiratorio.
Deformidades de caja torácica
Bullas apicales
Disminución de elasticidad alveolar
SAOS
Manifestaciones clínicas en SM. Dermatológicas.
Hernias inguinales/insicionales
Estrías en lugares poco comunes
Piel suave
Manifestaciones clínicas en SM. Embarazo.
Riesgo de disección aórtica
Diagnóstico de SM SIN historia familiar.
Dilatación aórtica + 1 de estos:
- Ectopia lentis
- Mutación en FBN1
- Puntuación sistémica 7
Ectopia lentis + Mutación de FBN1
Diagnóstico de SM CON historia familiar.
Ectopia lentis
Puntuación sistémica 7
Dilatación aórtica
El puntaje obtenido de los siguientes signos es de ________ en el score sistémico para SM:
- Signo de la muñeca Y el pulgar.
3
El puntaje obtenido de los siguientes signos es de ________ en el score sistémico para SM:
- Pectus carinatum
- Deformidad del retropié
- Pneumotórax
- Ectasia dural
- Protrusión acetabular
2
El puntaje obtenido de los siguientes signos es de ________ en el score sistémico para SM:
- Signo de la muñeca O el pulgar
- Pectus excavatum o asimetría de tórax
- Pie plano
- Segmento superior/inferior reducido Y brazada aumentada
- Escoliosis o cifosis toracolumbar
- Extensión reducida del codo
- 3 de 5 características faciales
- Estrías
- Miopía
- Prolapso de válvula mitral
1
Explica la fisiopatología de SM.
- Disminución de fibrilina-1 severamente
- Disminución de la formación de microfibrilla
- Sobreactivación de TGF-beta
- Debilidad de las fibras elásticas/no elásticas
- Signos y síntomas de síndrome de Marfan
Genotipo-fenotipo SM. Mutaciones por sustitución de aminoácidos.
Fenotipo variable
Genotipo-fenotipo SM. Mutaciones que causan pérdida o ganancia en el marco de lectura (deleciones, incersiones).
Fenotipo más grave
Genotipo-fenotipo SM. Mutaciones que crean un codón de paro prematuro Ó Mutaciones exones 69-65.
Fenotipo leve
Genotipo-fenotipo SM. Alteraciones en la porción central del gen, exones 24-32.
Marfan neonatal
Edad en la que mueren los pacientes con SM neonatal.
1er año de vida
Complicaciones SM neonatal.
Enfisema pulmonar
Insuficiencia cardíaca congestiva
Trastorno genético caracterizado por un crecimiento óseo longitudinal deficiente que resulta en una estatura baja desproporcionada.
Acondroplasia (ACP)
Incidencia de ACP.
1:26,000-28,000
Porcentaje de casos de ACP de novo.
80%
Tipo de mutación en ACP.
Ganancia de función
¿Cuál es el tipo de mutación puntual más frecuente en FGFR3 asociado a acondroplasia?
Transición
Tipo de herencia en ACP.
Herencia autosómica dominante
La ACP tiene penetrancia ________.
Completa
Existe mayor riesgo de padecer acondroplasia por edad ________ avanzada.
Paterna
Gen afectado en acondroplasia.
4p16.3: FGFR3
Proteína codificada por el gen FGFR3.
Receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos
Lugar donde se expresa el gen FGFR3.
Cartílago de crecimiento
Explica la fisiopatología de ACP.
- FGFR3 defectuoso
- Estimulación contínua del receptor
- Proliferación y maduración inhiba de condrocitos
- Disminución de osificación endocondral
- Deterioro del crecimiento óseo longitudinal
Tipo de osificación que se encuentral normal en ACP.
Intramembranosa
Características clínicas de ACP. Estatura.
Estatura baja
Torso de tamaño normal
Acortamiento rizomélico
Características clínicas de ACP. Anomalías craneofaciales. (6).
Macrocefalia
Cejas prominentes
Retrusión de mitad de la cara
Puente nasal profundo, nariz corta con narinas antevertidas
Frente abombada
Deformación del oído medio
Características clínicas de ACP. Otras anomalías esqueléticas. (7).
Pequeño agujero magno
Estenosis del canal espinal
Hiperlordosis lumbar y cifoescoliosis
Tórax pequeño
Extensión limitada de codo
Hipermovilidad de caderas y rodillas
Mano tridente
Características clínicas de ACP. Tono muscular.
Hipotonía
Diagnóstico de ACP prenatal.
Ultrasonido donde se observa acortamiento rizomélico
Diagnóstico de ACP por rayos X.
Revisar:
Cráneo lateral
Columna vertebral
Extremidades
Diagnóstico de ACP por CT/MRI.
Evaluación de la compresión del tronco encefálico
Medición del tamaño del agujero magno
Diagnóstico de ACP molecular.
Mutaciones target en FGFR3
Tratamiento para ACP.
Inyecciones de vosoritida
Correcciones quirúrgicas
Función de la vosoritida en ACP.
Análogo del péptido natriurético tipo C
Aumenta el crecimiento lineal en niños de 5 años en adelante con epífisis abiertas.
Esperanza de vida en ACP.
10 años menos
Tratamiento para ACP que no funciona.
Hormona de crecimiento
Tratamiento para ACP que es doloroso.
Osteotomías y fijadores externos
Evento que ocasiona muerte súbita en infancia temprana con ACP (7.5% en primer año).
Compresión de unión craneocervical
¿Qué es el síndrome de SADDAN? (ACP).
Severe Achondroplasia with Developmental Delay and Acanthosis Nigricans
Tipo de herencia de fibrosis quística (FQ).
Herencia autosómica recesiva
Incidencia de FQ en blancos y portadores.
Blancos: 1:2500
Portadores: 1:25
Gen afectado en FQ.
7q31.2: CFTR
Mutación más común que causa FQ y su tipo. Bloqueo de procesamiento.
Delta F508 (Phe508del), tipo II
Mutación más común que causa FQ en México y su tipo. Bloqueo de regulación.
Gly551Asp, tipo III
Proteína codificada por el gen CFTR.
Proteína reguladora de la conductancia transmembrana (CFTR)
Función de la proteína CFTR.
Componente del canal de cloruro regulado por ATP en membranas.
Número de exones en el gen CFTR.
27
Explica la fisiopatología de FQ.
- Gen CFTR mutado
- Proteína mal plegada
- Ausencia de canal de cloruro regulado por ATP en todas las células epiteliales
Órganos afectados en FQ.
Epitelios intestinales
Epitelios respiratorios
Glándulas sudoríparas
Páncreas exócrino
Glándulas exócrinas
Consecuencia en glándulas sudoríparas por FQ.
Pérdida excesiva de sal y niveles elevados de NaCl en sudor.
Consecuencia en glándulas exócrinas por FQ.
Formación de moco hiperviscoso que bloquea conductos y ocasiona daño a órganos
Características clínicas de FQ. Gastrointestinal. (7).
Íleo meconial en RN
Malabsorción
Pancreatitis
Insuficiencia pancreática exócrina
Diabetes mellitus
Cirrosis biliar
Prolapso rectal
Características clínicas de FQ. Respiratorio. (6).
EPOC
Sinusitis crónica
Infecciones pulmonares
Obstrucción pulmonar
Tórax en barril
Hemoptisis
Bacteria asociada a infecciones recurrentes en infancia y niñez con FQ.
S. aureus
Bacteria asociada a infecciones recurrentes en adultez con FQ.
S. aeruginosa
Patógenos oportunistas a los que son más susceptibles los pacientes con FQ.
Pseudomonas aeruginosa
Aspergillus
Características clínicas de FQ. Glándulas sudoríparas.
Sudor salado
Desperdicio de electrolitos
Características clínicas de FQ. Musculoesquelético.
Fracturas recurrentes
Cifoescoliosis
Características clínicas de FQ. Urinario.
Nefrolitiasis/nefrocalcinosis
Infecciones recurrentes
Características clínicas de FQ. Genitales masculinos.
Generalmente infértiles
Azoospermia
Conductos deferentes ausentes
Criptorquidia
Características clínicas de FQ. Genitales femeninos.
Fertilidad reducida
Moco cervical viscoso
Anomalías menstruales
Prueba realizada en el tamizaje neonatal para detectar FQ.
Tripsinógeno inmunorreactivo
Prueba de electrolitos realizada para detectar evidencia de disfunción de la proteína CFTR.
Prueba de cloruro en sudor ≥60 mmol/L
Iontoforesis pilocarpina cuantitativa
Objetivos de la gestión de FQ.
Preservación de función pulmonar
Optimización de la nutrición
Detección y seguimiento de comorbilidades
Moduladores de CFTR en FQ. Moléculas pequeñas que aumentan la función de proteínas de membrana mutantes y mejoran transporte de iones. Actúa como chaperona. BENEFICIA A Gly551Asp.
Potenciadores: Ivacaftor (Kalydeco)
Moduladores de CFTR en FQ. Moléculas pequeñas para corregir el plegamiento de proteínas de membrana mutantes. Chaperonas farmacológicas. BENEFICIA A DeltaF508.
Correctores: Lumacaftor
Terapia de molécula pequeña que permite el salto de codones sin sentido o de stop en FQ.
Ataluren
Esperanza de vida en pacientes con FQ.
39 años
Principal determinante de la esperanza de vida en pacientes con FQ.
Gravedad de la enfermedad pulmonar
