(Enfants) UA11 - Impact de l’état physiopathologique sur la pharmacocinétique Flashcards
Variabilité interindividuelle vs. intraindividuelle
Interind. : des ind. diff. ont des caractéristiques diff.
Intraind. : Humain ≠ système statique, car chgmtns physiologiques
Est-ce qu’on peut considérer l’enfant comme miniature? Pourquoi?
Non!
la population pédiatrique est très variées et subit des chgmnts physiologique et des métabolismes très diff. de l’adulte.
Qu’est-ce qui empêche la recherche des médicaments chez les jeunes? Quelle est la conséquence?
Contexte légal complexe
Cons. : Bcp d’indications non officielles qui viennent avec l’expérience, mais qui ne sont pas reconnues par Santé Canada.
Comment est-ce que les paramètres physiologiques évoluent avec l’âge ? (Tendance générale)
Ce ne sont pas tous les paramètres qui augmentent de façon linéaire
Temps de vidange gastrique : comment ça varie par rapport à la fonction adulte pour un nouveau-né, un nourrisson et un enfant?
Nouveau -né : retardé
Nourrisson : Augmenté
Enfant : Légèrement augmenté
pH gastrique : comment ça varie par rapport à la fonction adulte pour un nouveau-né, un nourrisson et un enfant?
Nouveau -né : > 5, puis diminution progressive
Nourrisson : 4 → 2
Enfant : à partir de 2 ans → 3 (normal!)
Motilité intestinale : comment ça varie par rapport à la fonction adulte pour un nouveau-né, un nourrisson et un enfant?
Nouveau -né : réduite
Nourrisson : Augmentée
Enfant : Légèrement augmentée
Fonction biliaire : comment ça varie par rapport à la fonction adulte pour un nouveau-né, un nourrisson et un enfant?
Nouveau -né : Immature
Nourrisson : Proche des valeurs adultes
Enfant : Valeurs adultes
Enzymes intestinales CYP 1A1, 3A PgP : comment ça varie par rapport à la fonction adulte pour un nouveau-né, un nourrisson et un enfant?
Nouveau -né : Immatures
Nourrisson : Immatures
Enfant : Valeurs adultes
Pas de données!
Comment est-ce que le temps de vidange gastrique chez le nouveau-nés affecte le degré d’absorption?
Il peut être aug ou dim, selon si le PA est sensible à l’acide ou non
Quelle est l’effet de la fonction biliaire chez les nouveaux-nés?
Diminution de la solubilisation des lipides
Comment est-ce que la biodisponibilité change pour les acides faibles et molécules liposolubles et pourquoi?
Diminution
Acides faibles : le pH de l’estomac, étant moins acide que d’hab., à tendance à ioniser les acides faibles, rendant l’absorption difficile.
Molécules liposolubles : Moins acide que d’hab = les molécules liposolubles ont plus tendance à rester dans le lumen (vs. diffuser directement dans les membranes cellulaires lipophiles)
Comment est-ce que la biodisponibilité change pour les molécules dégradées en milieu acide/base faible et pourquoi?
Augmentation
Car l’estomac est moins acide que d’hab
Comment est-ce que la biodisponibilité change pour les médicaments subissant un effet de premier passage intestinal/hépatique ?
Augmentation
Car les enzymes sont immatures
Comment caractériser l’absorption cutanée chez un enfant de moins de 2 ans? Pourquoi? (3)
Augmentée
- Peau fine, dépourvue des défenses développées à l’âge adulte (couche cornée fine + peau peu kératinisée)
- Vascularisation et hydratation max. : subs rentrent rapidement dans la circulation
- Large surface corporelle
Pourquoi utiliser l’absorption rectale chez l’enfant?
C’est plus facile que PO (pas de régurgitations), et pas de grosse différence durant la maturation.
Comment est-ce que la liaison aux protéines plasmatiques est modifiée? Pour quelle âge? Conséquence, plus marquée pour quels types de méd.?
- Moins d’albumine
- < 1 ans, les albumines fixent moins bien les médicaments
Conséquence : aug. de la fraction libre, surtout pour les acides faibles (Parce que l’albumine lie surtout les acides)
Pour quel type de médicament ecq le chgmnt de liaison aux protéines plasmatiques est le plus dangereux? Conséquence?
- Si le méd. se lie fortement à l’albumine et qu’il a une faible Vd
- Cons. : risque de toxicité
Quel impact est-ce que la liaison aux protéines plasma. chez l’enfant a sur la clairance ? Pourquoi?
Augmentation
Si fu↑, donc s’expose à l’élimination
Quel est un risque causé par la liaison aux protéines plasma chez un enfant pour un médicament acide faible fortement lié ? Conséquences (2 possibles)?
Compétition avec la bilirubine pour les sites de liaison sur les albumines
Conséquence :
- Lésion causée par l’accumulation de bilirubine non conj. ds le SNC (ictère nucléaire)
- Aug. de la diffusion tissulaire du médicament
Selon l’affinité à l’albumine
Comment est-ce que la distribution change par rapport à l’adulte pour un enfant? Pourquoi?
- Pour méd. hydrosoluble : Vd (L/kg) aug.
- Pour méd. lipophile : Vd = ou dim.
Pq : Plus grande composition en eau
Selon quelles catégories (liées à la distribution) est-ce qu’on ajuste la dose d’un méd. pour un enfant? (2)
Si Vd du méd.< 0,4 L/kg : Ajuster en fonction de la surface corporelle
Si Vd du méd. > 0,4 L/kg : Ajuster en fonction du poids
Comment est-ce que le métabolisme varie avec l’âge chez l’enfant?
Pas de corrélation avec le métabolisme adulte : certains sont fortement exprimés à la naissance et disparaissent par après, d’autres l’inverse, etc.
Remarque sur les CYP450 chez les enfants
La majeure partie des CYP450 sont présents dès la naissance mais ne sont pas actives jusqu’à 1 mois
Comment prédire les prop. PK chez l’enfant?
Très difficile, voire impossible.
Les enfants sont très différents selon les stades de développement. Parfois, l’effet est identique, mais d’autres fois, on a besoin d’une plus grande/petite dose pour avoir le même effet.
De plus, le manque de données limite la connaissance.
Qu’est-ce qui éviter lorsqu’on considère le profil PK des enfants (3)?
- Enfant = mini adulte
- Dire que c’est une population homogène
- Dire que le métabolisme est toujours plus/moins actif que l’adulte
Quelles sont les règles à suivre quant à la PK des enfants? (4)
- Toujours prendre les doses rapportées selon le poids/surface corporelle
- Dose maximale = dose adulte
- Si poids > 50 kg : prendre la dose adulte
- Tenir compte des classes d’âges et paramètres PK selon les classes
Quelles sont les catégories (basées sur le métabolisme hépatique) pour lesquelles on ajuste la dose chez l’enfant? Pourquoi? (3) Nuance?
- < 2 mois : enzymes non actifs, système enzymatique immature
- 2-6 mois : système enzymatique immature mais actif
- > 6 mois : système enzymatique presque mature
- Pour 3 : Modifier selon la voie de métabolisme, car certains enzymes sont toujours immatures (UGT, CYP2D6)
Quelles sont les catégories (basées sur l’élimination rénale) pour lesquelles on ajuste la dose chez l’enfant? (2) Sous-catégorie?
L’élimination du méd. se fait principalement via …
1. Filtration glomérulaire
1.1. : Age < 7 jours
1.2 : Age = 7 jours - 2 ans
1.3 : Age > 2 ans
2. Sécrétion tubulaire
