Élimination & clairance Flashcards
L’élimination est un processus ir/réversible.
irréversible
Quelles sont les 2 voies majeures d’élimination ?
- Biotransformation
2. Excrétion
Où peuvent se rendre les métabolites après leur passage au foie ? (3)
- Bile
- Retour vers le sang
- Distribution dans le foie
Quelle est la voie d’élimination majeure des médicaments ?
Biotransformation
Que dit-on des Rx qui ne subissent aucune biotransformation dans l’organisme et qui sont éliminés tels quels ?
Ils ont une excrétion de 100%
V/F Toutes les réactions de biotransformation se font avec l’intervention d’enzymes
Faux! Parfois hydrolyse en milieu acide ou alcalin
La constante de vitesse d’élimination (ke) peut être déterminée à partir des points expérimentaux temps-concentration. Quels points cible-t-on ? Et pourquoi ?
La partie terminale, parce qu’on est sûr que y aura plus d’absorption.
Qui suis-je ? La capacité de l’organisme/organe à éliminer un Rx.
Clairance
Quelle est l’unité de la clairance ?
L/hre
La clairance du Tylénol est de 35L/hre et celle du Advil est de 70L/hre. Peut-on affirmer que la clairance est 2x plus rapide ?
Non! On ne peut pas comparer deux clairances.
V/F Plus la valeur de ke est élevée, plus le Rx est éliminé rapidement.
Vrai
Que se passe-t-il lorsque la CLtot est à saturation ?
Elle n’est plus constante, elle va diminuer (comme la ke) jusqu’à la stabilisation.
Que se passe-t-il avec le t1/2 lorsqu’il y a saturation ?
Le t1/2 sera plus grand
Quand est-ce que l’on observe un ordre 0 de clairance ?
Lorsque la capacité d’élimination est très faible
V/F Lors d’un ordre 0, le médicament est toujours en excès par rapport à ce que l’organisme peut éliminer.
Vrai
Quels sont les 2 avantages du modèle indépendant ?
- Pas besoin de déterminer au préalable un modèle compartimental
- Vd et ke pas besoin d’être déterminés
Le modèle physiologique est surtout utilisé pour quel type de clairance ?
Clairance hépatique
La clairance met en relation 2 concepts. Lesquels ?
- Le sang contenant le Rx
2. Extraction par l’organe
Complétez : Si la Cv approche de la Ca, le E s’approche de ___.
0
V/F Les métabolites et la molécule mère peuvent sortir de l’organe.
Faux! Juste métabolites
Que représente la fraction du médicament qui réussit à éviter l’extraction ?
Biodisponibilité
Lorsque EH est > 0.7, la clairance dépend de quoi ?
Du DS
Lorsque EH est <0.3, la clairance dépend de quoi ?
- Clairance intrinsèque
2. Fraction libre plasmatique
Un patient souffre d’insuffisance cardiaque, ainsi son DS hépatique s’en trouve diminué. Pour un Rx avec un E élevé, verra-t-on des effets secondaires rapidement ? Qu’arrivera-t-il au t1/2 ?
Les concentrations plasmatiques vont augmenter.
Effets cliniques de ces modifications rapidement.
T1/2 du Rx est augmenté.
Un patient souffre d’insuffisance cardiaque, ainsi son DS hépatique s’en trouve diminué. Pour un Rx avec un E faible, verra-t-on des effets secondaires rapidement ? Qu’arrivera-t-il au t1/2 ?
Les enzymes sont débordées. La diminution du DS les aidera un peu, mais elles ne sont
tout de même pas efficaces. L’élimination sera très peu diminuée. Effets à long terme. T1/2 : légèrement augmentée.
Un patient prend régulièrement un médicament (A) qui est substrat du CYP3A4
(E élevé). Ce dernier reçoit une ordonnance d’un médicament (B) inhibiteur du CYP3A4, ce qui engendrera une inhibition métabolique de la biotransformation de A. Quel sera l’effet sur la CLh et les Cp de l’ajout de cet inhibiteur B?
La valeur de E sera donc diminuée. Les enzymes
sont « hyper » puissantes pour éliminer le Rx.
Leur activité intrinsèque reste la même, mais il y
a moins de joueurs pour faire le travail.
La CLh sera diminuée quelque peu.
(CLh = DS x E)
Effets se voient rapidement. T1/2 pas changé significativement.
Un patient prend régulièrement un
Rx (A) qui est substrat du CYP3A4 (E faible ).
Ce dernier reçoit une ordonnance d’un Rx (B) inhibiteur du CYP3A4, ce qui engendrera une inhibition métabolique.
Quel sera l’effet sur la CLh et les Cp de l’ajout de cet inhibiteur B?
- La Clint représente l’activité des enzymes, si cette dernière est diminuée par inhibition, la clairance du
médicament sera également diminuée. - Les Cp seront augmentées et il y a risque de toxicité.
- Mais les effets cliniques se verront à plus long terme.
- Le T1/2 sera allongé significativement.
V/F La clairance hépatique est souvent déterminée à partir de déductions, alors que la CLrénale est facile à calculer.
Vrai
Complétez : On considère que la Clairance extrarénale représente la Clairance ___.
Hépatique
La clairance hépatique se décompose en quoi ? (2)
- Clairance métabolique (CYP450)
2. Clairance biliaire
Quel type de clairance représente capacité du ou des systèmes enzymatiques hépatiques à métaboliser le médicament indépendamment des autres facteurs comme le débit sanguin ?
CLint
La CLmétabolique dépend de quoi ? (2)
- CLint
2. Fraction libre plasmatique
Qu’est-ce qui traduirait la fonction brute du foie ?
La CLint
Qui suis-je ? C’est la capacité du système biliaire à éliminer (relâcher) le médicament dans l’intestin (fèces).
CLbiliaire
V/F : La clairance biliaire élimine principalement les molécules d’une faible masse moléculaire.
Faux! Forte masse moléculaire
Pourquoi la sécrétion biliaire est sujette à saturation ?
Car elle est le plus souvent active par le biais de protéines de transport
V/F La concentration des Rx/métabolites dans la bile peut être supérieure à celle du plasma.
Vrai
Les médicaments dont la Cbile > Cp :
- Diffusent passivement dans la bile
- Sont sécrétés par des processus actifs
- Sont sécrétés par des processus actifs
Les médicaments dont la Cbile = ou < Cp :
- Diffusent passivement dans la bile
- Sont sécrétés par des processus actifs
- Diffusent passivement dans la bile
Lors de la recirculation hépatique, par quelle veine le médicament peut-il retourner vers le foie ?
Veine porte
Quelle est la principale conséquence physiologique du cycle entéro-hépatique ?
- Augmentation du Vd (augmentation de la durée du séjour)
V/F La clairance biliaire est assez facile à déterminer.
Faux
Que peut-on conclure si CLextra-rénale»_space; CLhépatique (métabolique + biliaire) ?
Il y a fort probablement une clairance dans un organe autre que le foie et les reins (extrahépatique).
Que peut-on conclure si CLhépatique > CLmétabolique ?
Possiblement qu’il y a une clairance biliaire
Que peut-on conclure si CLhépatique = CLmétabolique ?
Probablement aucune clairance biliaire
Les SLC sont généralement des pompes à influx/efflux. Ces transporteurs font entrer/sortir le substrat à l’intérieur de la cellule.
- Influx
- Entrer
Les OATP ne sont pas très utiles en clinique sauf pour quelle classe de Rx ?
Statines.
Les ABC sont généralement des pompes à influx/efflux. Ces transporteurs font entrer/sortir le substrat à l’intérieur de la cellule.
- Efflux
- Sortir
Quel est le transporteur de type ABC le plus connu ?
P-gp
Comment se nomme le gène qui encode la P-gp ?
MDR
Que fait la p-gp dans l’intestin et dans le foie ?
Diminution de l’absorption et de la biodisponibilité
Que fait la p-gp dans la barrière hémato-encéphalique ?
Réduction du passage dans le cerveau
Que fait la p-gp dans la sécrétion tubulaire rénale ?
Augmentation de l’élimination
Que fait la p-gp dans la barrière placentaire ?
Réduction du passage vers le foetus
Les fonctions des CYP sont p-gp sont indépendantes/complémentaires.
Complémentaires
Comment la P-gp préviendrait la saturation du CYP3A4 ? (2)
- En diminuant la concentration intracellulaire du Rx (sorte de première barrière), plus grande fraction plus importante peut être métabolisée
- En favorisant des passages répétés au CYP3A4
Pourquoi est-il difficile de mesurer l’impact réel de la p-gp ?
Car il est difficile de trouver un substrat/inhibiteur/inducteur de la P-gp qui ne passe pas par le CYP3A4
Nommez deux inhibiteurs de la P-gp.
- Amiodarone
2. Jus de pamplemousse
Nommez 4 substrats de la P-gp.
- Digoxine
- Lopéramide
- Colchicine
- Dabigatran etexilate.
Quelle est la particularité du dabigatran etexilate ?
La molécule active est le dabigatran.
Il n’est pas métabolisé au niveau du CYP3A4.
Le dabigatran etexilate est un substrat de la P-gp alors que la molécule active ne l’est pas.
Parmi les substrats de la p-gp, lesquels sont aussi des substrats du CYP3A4 ? A. Digoxine B. Lopéramide C. Colchicine D. Dabigatran etexilate
B. et C.
Que se passe-t-il lorsqu’on inhibe la P-gp en donnant du lopéramide ?
Il est possible d’augmenter la pénétration au cerveau. Effets indésirables = opioïdes.
La clairance rénale regroupe 3 composantes. Lesquelles ?
- Filtration glomérulaire
- Sécrétion tubulaire
- Réabsorption tubulaire
CLrénale = CLGFR + CLsécrétion - CLréabsorption
Qu’est-ce qui passe par la filtration glomérulaire ?
Substances hydrophiles non liées aux protéines plasmatiques
V/F Seules les métabolites sont éliminées dans les urines
Faux! Molécule mère aussi
Quelle est l’unité fonctionnelle du rein ?
Le néphron
Pourquoi l’albumine ne peut-elle passer le glomérule ?
Parce que le glomérule agit comme filtre (ne laisse passer que les substances ayant un poids moléculaire < à 65 000 Daltons, l’albumine avoisinant les 65 000 Daltons).
V/F Les reins vont filtrer plus facilement les molécules liposolubles que les molécules hydrophiles
Faux! La filtration glomérulaire est indépendante de la liposolubilité ou du degré d’ionisation.
Pourquoi choisit-on la créatinine pour mesurer l’efficacité des reins ?
Car c’est une petite protéine qui est filtrée à presque 100% par les glomérules.
Quel est le taux de filtration glomérulaire moyen chez l’humain en santé ?
7.2-7.9 L/hre
Qui suis-je ? Je consiste en un transport actif de substances du liquide péritubulaire vers la lumière tubulaire.
La sécrétion tubulaire
Quelle est la caractéristique du sang qui se rend à la sécrétion tubulaire ? (liquide péritubulaire)
Le sang a déjà été filtré au niveau du glomérule où il s’est appauvri en diverses substances de faible poids moléculaire.
V/F La sécrétion tubulaire est saturable.
Vrai
Comment a-t-on fait pour retarder l’élimination de la pénicilline par l’administration de probénécide ?
On a saturé la sécrétion tubulaire, la pénicilline peut ainsi rester plus longtemps dans l’organisme.
Quel est le taux de sécrétion tubulaire moyen chez l’humain en santé ?
7.5L/hre
L’excrétion rénale d’une molécule est l’addition de la filtration glomérulaire + quoi ?
Sécrétion tubulaire
Qui suis-je ? Je consiste dans le passage d’une molécule dans la lumière du néphron vers le sang. Particularité : je peux me faire selon deux mécanismes : l’un actif et l’autre passif.
Réabsorption tubulaire
La réabsorption tubulaire se fait majoritairement par diffusion active/passive.
Passive
V/F Une molécule liposoluble a plus de chances de subir une réabsorption tubulaire qu’une molécule hydrophile.
Vrai.
La réabsorption tubulaire se fait selon quels critères d’une molécule ? (3)
- Liposolubilité
- Degré d’ionisation
- Masse moléculaire
V/F La réabsorption tubulaire se fait peu importe le type de molécules.
Faux! Seuls les PA et les métabolites qui ont été filtrés et/ou sécrétés peuvent être réabsorbés.
Pourquoi est-il intéressant d’avoir recours à des modifications du pH urinaire au cours du traitement des intoxications ?
Car les acides faibles sont davantage réabsorbés dans une urine acide qu’une urine alcaline et vice versa.
V/F Une augmentation du débit urinaire contribue à augmenter la réabsorption tubulaire.
Faux! Contribue à une diminution de la réabsorption tubulaire.
Dessiner le schéma de la vitesse en fonction de la concentration plasmatique pour : 1. L’excrétion rénale 2. La filtration glomérulaire 3. La sécrétion tubulaire
Voir diapo 141
Si le PA est éliminé uniquement par filtration glomérulaire, la clairance rénale est in/dépendante de la Cp.
Indépendante (penser au graphique diapo 146)
Que se passe-t-il avec la clairance rénale en fonction de la Cp lorsque le PA est éliminé par filtration et sécrétion (dont le mécanisme de transport a été saturé) ?
Elle va diminuer (lorsque la Cp augmente, voir graphique diapo 146)
Que peut-on conclure si la CLrénale > CLfiltration ?
Possiblement de la sécrétion en plus de la filtration
Pour calculer une clairance rénale, que faut-il récolter absolument?
Des échantillons urinaires (après 5-7 demi-vies).
Associez les concepts suivants à ce qu’ils représentent : 1. ASC 2. Quantité du Rx mère
A. Ce qui sort du rein
B. Ce qui est présenté aux reins (ce qui entre), ainsi que Cin et Cout
- B.
2. A
Où peut se faire la sécrétion des médicaments dans le tractus GI ? (4)
- Salive
- Liquide gastrique
- Bile
- Sécrétions intestinales
Lorsque le Rx est sécrété dans le tube digestif, que peut-il lui arriver ? (3)
- Réabsorption
- Biotransformation
- Élimination définitive
Comment déterminer l’élimination définitive dans le tube GI ? (formule)
Sécrétion - réabsorption
V/F L’élimination salivaire est stable.
Faux! Variable dans la journée, selon les repas
V/F L’élimination salivaire se fait surtout par diffusion passive.
Vrai
V/F En clinique, le dosage des médicaments dans la salive est utilisé pour le monitoring
Faux
Quel type de médicaments sont concernés par l’élimination pulmonaire ?
Les produits volatils
Nommez une application de l’élimination pulmonaire.
Alcootest.
Quelle voie d’élimination peut constituer un danger pour un autre individu ?
Élimination dans le lait maternel
