Dislipidemias

Question 1

Principais lipídios e suas funções

Answer 1

• Fosfolípides: formação das membranas celulares
• Colesterol: precursor dos hormônios esteroides, dos ácidos biliares e da vitamina D; constituinte das membranas celulares
• Triglicérides (TG): formados a partir de 3 ácidos graxos ligados a uma molécula de glicerol e constituem uma
das formas de armazenamento energético mais importantes no organismo, sendo depositados nos tecidos adiposo e muscular.
• Ácidos graxos: saturados, mono insaturados e poli-insaturados

Question 2

Principais características e funções das Apoproteínas

Answer 2

• Fazem parte da estrutura das LP
• Diversas funções no metabolismo das lipoproteínas
• Formação intracelular das partículas lipoproteicas (apos B100 e B48)
• Atuação como ligantes a receptores de membrana (apos B100 e E), ou cofatores enzimáticos (apos CII, CIII e AI).
• As apos são divididas em famílias: ApoA, ApoB, ApoC e ApoE.
• ApoA: são as principais constituintes do HDL e modulam a retirada do colesterol celular.
• ApoC: regulam a atividade da enzima LPL (ApoCII estimula e a ApoCIII inibe).
• ApoE: estimulam a captação de quilomícrons, VLDL e LDL por receptores celulares específicos, principalmente no fígado.
• ApoB: são as apos estruturais mais importantes.
- A ApoB100 é a do VLDL, IDL e do LDL e a B48 a
dos quilomícrons.

Question 3

O que são as lipoproteínas e quais são suas funções?

Answer 3

• As LP são aglomerados solúveis formados entre lipídios e proteínas (apo), utilizados para facilitar o transporte plasmático de lipídios (insolúveis).
• São divididas em cinco tipos de acordo com sua densidade:
- quilomícron: origem intestinal; são as maiores LP; rica em TG
- VLDL: origem hepática;
- IDL: resultante da remoção de TG do VLDL; possui tanto TG quanto colesterol
- LDL: produto resultante do IDL; rica em coleterol;
- HDL: retira colesterol dos tecidos periféricos e os conduz até o fígado.
• Existe também a Lp(a) que resulta da ligação covalente de uma partícula de LDL à Apo (a); sua função fisiológica (associada à formação e à progressão da placa aterosclerótica?)

Question 4

Metabolismo das lipoproteínas

Answer 4

• Os lipídios chegam aos tecidos periféricos por
duas vias: exógena (intestinal) e endógena.
• A via exógena utiliza o quilomícron como transportador.
• A via endógena: VLDL, IDL e LDL.

Question 5

Via endógena: visão geral

Answer 5

As gorduras são absorvidas no intestino e chegam ao plasma, sob a forma de quilomícrons, e, após degradação pela lipase lipoproteica (LPL), ao fígado ou a tecidos periféricos.

Question 6

Via exógena: função da NPC1-L1

Answer 6

• Transportador de colesterol intestinal, está situada na membrana apical do enterócito e promove a passagem do colesterol através da borda em escova desta célula, facilitando a absorção intestinal do colesterol.

Question 7

Via exógena: função da LPL

Answer 7

• Enzima localizada na superfície endotelial de capilares do tecido adiposo e músculos
• Hidrolisa quilomícrons, com consequente liberação de ácidos graxos e glicerol do core, e de colesterol não esterificado da superfície destas partículas.
• Após este processo de lipólise, os ácidos graxos são capturados por células musculares e adipócitos.
• Remanescentes de quilomícrons e ácidos graxos são capturados pelo fígado, onde são utilizados na formação de VLDL.

Question 8

Via hepática

Answer 8

• VLDL: ricas em TG e contêm a ApoB100; sua montagem requer a proteína MTP (proteína de transferência de TG microssomal)
- Tecido periférico -> VLDL são hidrolisadas pela LPL (estimulada pela ApoC-II e inibida pela ApoC-III) -> ácidos graxos + remanescentes de VLDL + IDL
• IDL: são rapidamente capturadas pelo fígado ou sofrem ação da HPL, dando origem ao LDL
- as VLDL podem trocar TG por ésteres de colesterol com as HDL e LDL por meio da CETP (a Proteína de Transferência de Ésteres de Colesterol)
• LDL: conteúdo residual de TG; composta principalmente de colesterol e uma única apo (ApoB100)
- LDL são capturadas por células hepáticas ou periféricas pelos Receptores de LDL (LDLR)
- Enzima ACAT -> esterifica o colesterol livre para depósito

Question 9

Qual é o principal responsável pelo nível de colesterol no sangue?

Answer 9

A expressão dos LDLR nos hepatócitos é a principal responsável pelo nível de colesterol no sangue e depende da atividade da enzima Hidroximetilglutaril Coenzima A (HMGCoA) redutase, enzima-chave para a síntese intracelular do colesterol hepático. A inibição da HMG-CoA redutase e, portanto, da síntese intracelular do colesterol é um importante alvo terapêutico no tratamento da hipercolesterolemia. Com a queda do conteúdo intracelular do colesterol, ocorrem o aumento da expressão de LDLR nos hepatócitos e a maior captura de LDL, IDL e VLDL circulantes por estas células.

Question 10

Qual é a função da Pró-proteína Convertase Subtilisina/Kexina Tipo 9 (PCSK9)?

Answer 10

PCSK9 é uma protease expressa predominantemente pelo fígado, intestino e rins, capaz de inibir a reciclagem do LDLR de volta à superfície celular, resultando em menor número de receptores e aumento dos níveis plasmáticos de LDL.

Question 11

Via endógena: HDL

Answer 11

• As partículas de HDL são formadas no fígado, no intestino e na circulação;
• Seu principal conteúdo proteico é representado pelas apos AI e AII;
• As HDL nascentes captam colesterol não esterificado dos tecidos periféricos pela ação da lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT), formando as HDL maduras;
• Transporte reverso do colesterol: as gorduras, principalmente o colesterol dos tecidos, retorna para o fígado, a HDL é captada pelos receptores SR-B1;
- ação do complexo ABC-A1 facilita a extração do
colesterol da célula pelas HDL
• Por meio da CETP, ocorre também a transferência de ésteres de colesterol da HDL para outras lipoproteínas, como as VLDL.

Question 12

Bases fisiopatológicas das dislipidemias primárias: hipertrigliceridemia

Answer 12

• O acúmulo de quilomícrons e/ou de VLDL no compartimento plasmático resulta em hipertrigliceridemia
• Decorre da diminuição da hidrólise dos TG destas LP pela LPL ou do aumento da síntese de VLDL.
• Variantes genéticas das enzimas ou Apo relacionadas a estas lipoproteínas podem causar ambas as alterações metabólicas, aumento de síntese ou redução da hidrólise

Question 13

Bases fisiopatológicas das dislipidemias primárias: hipercolesterolemia

Answer 13

• Acúmulo de lipoproteínas ricas em colesterol, como a LDL no compartimento plasmático.
• Este acúmulo pode se dar por doenças monogênicas, em particular, por defeito no gene do LDLR ou no gene APOB100
• Mais comumente a hipercolesterolemia resulta de
mutações em múltiplos genes envolvidos no metabolismo lipídico, as hipercolesterolemias poligênicas

Question 14

Dislipidemias primárias: visão geral

Answer 14

• São condições genéticas raras.
• Tradicionalmente foram classificadas de acordo com o fenótipo (classificação de Fredrickson) em cinco tipos:
• Tipo I (quilomicronemia);
• Tipo IIa (elevação de LDL);
• Tipo IIb (elevação de LDL e VLDL);
• Tipo III (elevação de quilomícron e VLDL remanescentes);
• Tipo IV (elevação de VLDL);
• Tipo V (elevação de quilomícron e VLDL).

Question 15

Dislipidemias primárias: classificação mais atual

Answer 15

• Hipercolesterolemia isolada: elevação isolada do LDL-c (≥ 160 mg/dl)
- Hipercolesterolemia familiar. Defeito familiar da ApoB100. Hipercolesterolemia poligênica. Hipercolesterolemia autossômica recessiva. Hiperlipidemia familiar combinada. Abetalipoproteinemia. Sistosterolemia familiar.
• Hipertrigliceridemia isolada: elevação isolada do TGL (≥ 150 mg/dl ou ≥ 175 mg/dl, se a amostra for obtida sem jejum)
- Hiperlipidemia familiar combinada. Hipertrigliceridemia familiar. Hiperquilomicronemia.
• Dislipidemia mista: elevação do LDL (LDL-c ≥ 160 mg/dL) e TGL ((TG ≥ 150 mg/dL ou ≥ 175 mg/dL, se a amostra for obtida sem jejum)
- Disbetalipoproteinemia (ou tipo III). Hiperlipidemia familiar combinada.
• HDL-c baixo: redução do HDL(homens < 40 mg/dl; mulheres < 50 mg/dl) isolada ou associada à elevação de LDL-c ou TG.
- Deficiência de ApoAI. Doença de Tangier. Síndromes familiares de deficiência de LCAT. Doença de Niemann-Pick.

Question 16

Sinais clássicos das hipercolesterolemias primárias:

Answer 16

Presença de depósitos cutâneos de colesterol –

xantelasmas (pálpebras) e xantomas (tendões extensores); arco córneo e doença arterial isquêmica precoce.

Question 17

Forma mais comum de dislipidemia primária:

Answer 17

Hiperlipidemia familiar combinada.

Question 18

Elevação exacerbada de quilomícrons (síndrome da hiperquilomicronemia):

Answer 18

Plasma leitoso (lactescente) + triglicerídeos > 1.000 mg/dl + pancreatite aguda e dor abdominal recorrente

Question 19

Dislipidemias Secundária: visão geral

Answer 19

A dislipidemia é decorrente de estilo de vida inadequado, de certas condições mórbidas, ou de medicamentos.
São as mais importantes e mais frequentes da prática clínica.
As principais causas são diabetes, hipotireoidismo e alcoolismo.

Question 20

Dislipidemias Secundária: causas

Answer 20

• Hipertrigliceridemia:
- Álcool.
- Insuficiência renal avançada.
- Anticoncepcionais orais.
- Retinoides.
• Redução do HDL: 
- Tabagismo.
• Hipertrigliceridemia + redução do HDL:
- DM.
- Síndrome metabólica.
- Glicocorticoides.
- Betabloqueadores.
- Antipsicóticos.
- HIV e inibidores de protease.
• LDL elevado: 
- Hipotireoidismo.
- Síndrome nefrótica.
- Anorexia.
- Colestase.
- Tiazídicos.
- Ciclosporina.

Question 21

Equação de Friedewald

Answer 21

LDL = colesterol total - HDL- (TG/5)

Obs.: esta fórmula é confiável apenas se triglicerídeos < 400 mg/dl.

Question 22

Quando dosar o perfil lipídico?

Answer 22

• Maioria das diretrizes:
- Todo paciente acima de 20 anos.
- Na ausência de alterações, ele deve ser repetido em cinco anos.
• Diretriz brasileira:
- Rastreamento em todos os indivíduos acima dos dez anos de idade e a partir dos dois anos de idade nas seguintes situações:
1. Histórico familiar de colesterol elevado e/ou de DAC prematura (homens < 55 anos ou mulheres < 65 anos);
2. Se a criança apresentar xantomas, arco corneano, fatores de risco (hipertensão arterial, diabetes mellitus, fumo ou obesidade) ou doença aterosclerótica.
• Medicina Preventiva: USPSTF (US Preventive Services Task Force)
- rastreamento a partir dos 35 anos no homem e 45 anos na mulher com fatores de risco (a partir dos 20 anos, só em caso de risco CV mais elevado).

Question 23

Terapia não medicamentosa

Answer 23

• Mudança de estilo de vida
- cessação do tabagismo
- atividade física
• Terapia nutricional:
- controle da hipercolesterolemia: substituição de ácidos graxos saturados por mono e poli-insaturados
- controle da hipertrigliceridemia: redução de bebida alcoólica, açucares e carboidratos
Outras intervenções possíveis:
- Fitosterois: são substâncias análogas ao colesterol encontradas apenas nos vegetais; reduzem o colesterol ao competirem com a absorção do colesterol da luz intestinal; a ingestão recomendada para o tratamento adjuvante da hipercolesterolemia é de 3 a 4 g/dia;
- Proteína da soja: também pode reduzir o colesterol
plasmático; a ingestão recomendada é de 25 g/dia.
- Flavanoides: antioxidante, encontrados nas frutas, verduras, vinho e suco de uva; parecem ser úteis ao inibirem a oxidação das LDL e diminuírem sua aterogenicidade.

Question 24

Estratificação do risco cardiovascular em pacientes sem tratamento hipolipemiante: risco muito alto

Answer 24

Indivíduos que apresentem doença aterosclerótica significativa (coronária, cerebrovascular, vascular periférica, com ou sem eventos clínicos, ou obstrução ≥ 50% em qualquer território arterial

Question 25

Estratificação do risco cardiovascular em pacientes

sem tratamento hipolipemiante: risco alto

Answer 25

• Portadores de DASC documentada por metodologia diagnóstica: US de carótidas com presença de placa; Índice Tornozelo-Braquial (ITB) < 0,9; escore de Cálcio Arterial Coronariano (CAC) > 100 ou a presença de placas ateroscleróticas na angio-TC de coronárias.
• Aneurisma de aorta abdominal.
• Doença renal crônica definida por Taxa de Filtração
Glomerular (TFG) < 60 mL/min, e em fase não dialítica.
• Aqueles com concentrações de LDL-c ≥ 190 mg/dL.
• Presença de diabetes melito tipos 1 ou 2, e com LDL-c entre 70 e 189 mg/dL e presença de Estratificadores de Risco (ER) ou Doença Aterosclerótica Subclínica (DASC).
- ER: idade ≥ 48 anos no homem e ≥ 54 anos na mulher; tempo de diagnóstico do diabetes > 10 anos; história familiar de parente de primeiro grau com DCV prematura (< 55 anos para homem e < 65 anos para mulher); tabagismo (pelo menos um cigarro no último mês); HAS; SM; presença de albuminúria > 30 mg/g de creatinina e/ou retinopatia; TFG < 60 mL/min.
- DASC: US de carótidas com presença de placa > 1,5 mm; ITB < 0,9; escore de CAC > 10; presença
de placas ateroscleróticas na angio-CT de coronárias.
• Pacientes com LDL-c entre 70 e 189 mg/dL, do sexo masculino com risco calculado pelo ERG > 20% e nas mulheres > 10%

Question 26

Estratificação do risco cardiovascular em pacientes

sem tratamento hipolipemiante: risco intermediário

Answer 26

• Indivíduos com ERG entre 5 e 20% no sexo masculino e entre 5 e 10% no sexo feminino;
• Diabéticos sem os critérios de DASC ou ER

Question 27

Estratificação do risco cardiovascular em pacientes sem tratamento hipolipemiante: baixo risco

Answer 27

• Pacientes do sexo masculino e feminino com risco em 10 anos < 5%, calculado pelo ERG

Question 28

Estratificação De Risco Em Pacientes Em Uso De

Estatinas

Answer 28

• Utilização de um fator de correção para o CT para o cálculo do ERG em pacientes sob terapia hipolipemiante
• Pacientes em uso de estatina, deve-se multiplicar o CT por 1,43

Question 29

Metas terapêuticas absolutas e redução porcentual: visão geral

Answer 29

• CT < 190 mg/dL (com ou sem jejum)
• HDL-c > 40 mg/dL (com ou sem jejum)
• TG < 150 mg/dL com jejum e < 175 mg/dL sem jejum
- TG ≥ 500 mg/dl: terapia apropriada para redução do risco de pancreatite.
- TG entre 150 e 499 mg/dl: terapia individualizada com base no risco CV e nas condições associadas.
• Os valores de alvo terapêutico de LDL-c e não HDL-c (meta 30 mg/dl acima do LDL) passam a ser categorizados de acordo com a estimativa de risco.

Question 30

Metas terapêuticas absolutas e redução porcentual: LDL com estatina

Answer 30

• Risco CV muito alto: LDL-c < 50 mg/dL
- Tto: atorvastatina (40-80); rosuvastatina (20-40 mg); ezetimiba (10mg) + sinvastatina (40mg)
• Risco CV alto: LDL-c < 70 mg/dL
- atorvastatina (40-80 mg); rosuvastatina (20-40 mg); ezetimiba (10 mg) + sinvastatina (40 mg)
• Risco CV intermediário: LDL-c < 100 mg/dL
- Tto: sinvastatina (20-40 mg); pravastatina (40-80 mg); fluvastatina (80 mg); pitavastatina (2-4 mg); atorvastatina (10-20 mg); rosuvastatina (5-10 mg)
• Risco CV baixo: LDL-c < 130 mg/dL
- Tto: lovastatina (20 mg); sinvastatina (10 mg); pravastatina (10-20 mg); fluvastatina (20-40 mg); pitavastatina (1 mg)
- tratamento medicamentoso deve ser considerado principalmente naqueles com LDL-c persistentemente acima de 160 mg/dL

Question 31

Metas terapêuticas absolutas e redução porcentual: não HDL com estatina

Answer 31

• A meta secundária para o não HDL-c deve ser 30 mg/dL acima da meta para o LDL-c.
• Risco muito alto: não HDL-c < 80 mg/dL;
• Alto risco: < 100 mg/dL;
• Risco intermediáro: < 130 mg/dL;
• Baixo risco: < 160 mg/dL.

Question 32

Metas terapêuticas absolutas e redução porcentual: LDL e não HDL sem estatinas

Answer 32

• Risco muito alto: > 50%
• Risco alto: > 50%
• Risco intermediário: 30-50%
• Baixo risco: < 30%