Desarrollo, Maduración y Activación de LT Flashcards
Fase 1 del desarrollo y maduración de LT
Desarrollo Temprano de Timocitos (Desarrollo)
Etapas iniciales en las que los timocitos se diferencian y proliferan
desarrollo fase 1
pasos de la fase 1
- Compromiso linaje T (Notch y señalización).
- Inicio del reordenamiento de genes TCR .
- Selección β y expansión clonal.
Etapas finales en las que los timocitos adquieren su funcionalidad completa, se eliminan los autorreactivos, y se preparan para salir a la periferia como células
inmunocompetentes.
Eventos de Selección Tímica (Maduración) fase 2
eventos claves de fase 2
- Selección positiva (interacciones con cTEC).
- Selección negativa (interacciones con mTEC y DCs).
- Compromiso de linaje (CD4+ o CD8+).
Influencia crucial del receptor Notch en la decisión de los precursores hematopoyéticos para diferenciarse en linfocitos T.
compromiso de linaje T
La interacción con el ligando Notch en el timo (cTEC) es esencial para que las células precursoras se comprometan al linaje T y no a otros linajes hematopoyéticos.
Receptor Notch
Desarrollo de timocitos que no expresan CD4 ni CD8
Etapas DN
Entrada al timo, no reordenamiento
del TCR (Señales Notch)
DN1
Compromiso T, inicio del
reordenamiento del gen β del TCR.
DN2
Reordenamiento exitoso de
la cadena β del TCR y pre-TCR. Recibe señales de supervivencia y proliferación.
DN3
Expansión clonal, reordenamiento de cadena α y expresión de CD8 y CD4 (DP).
DN4
Los timocitos DP (CD4+CD8+) interactúan con cTEC para evaluar la capacidad de sus TCR de reconocer el MHC propio.
Interacciones con cTEC (Células Epiteliales Corticales del Timo)
Solo los timocitos que reconocen MHC propio con afinidad intermedia sobreviven y continúan en su desarrollo. Los que no mueren por abandono.
Restricción MHC
objetivo de la selección positiva
asegurar que los linfocitos T puedan reconocer las moléculas de MHC propias
Evaluación de la afinidad del TCR por combinaciones de péptido/MHC propio
Interacciones con mTEC (Células Epiteliales Medulares del Timo) y DCs (Células Dendríticas)
Los timocitos que se unen con alta afinidad a MHC/peptido propio son inducidos a morir por apoptosis para evitar respuestasautoinmunes.
Eliminación de timocitos autoreactivos
AIRE es un factor de transcripción clave en mTEC que permite la expresión una amplia variedad de autoantígenos tisulares en el timo, esenciales para la eliminación de linfocitos T autoreactivos.
Función del AIRE (Autoimmune Regulator)
objetivo seleccionar negativa
Eliminar los linfocitos T que son potencialmente
autoreactivos
Mecanismo mediante el cual los linfocitos T autoreactivos son eliminados durante la
selección negativa en el timo.
Tolerancia central
Prevención de la activación de linfocitos T que podrían atacar tejidos propios.
Evitar autoinmunidad
Los timocitos seleccionados positivamente se diferencian en linfocitos T auxiliares (CD4+) o citotóxicos (CD8+) dependiendo del MHC al que reconocieron/unieron (MCH I o II).
Diferenciación en linajes CD4+ o CD8+
Runx3 para que MHC es? y quien activa?
clase 1 y diferencia a CD8+
ThPOK a quiene activa y que MHC es
MHC I
CD4+
Se diferencian en el timo a partir de timocitos que tienen una afinidad relativamente alta por los complejos MHC/péptido propios. ¿ que celula es?
tTreg
señal 1 de activación de celulas t NAIVE
Interacción TCR- MHC/péptido.
señal 2 de activación de celulas t NAIVE
Coestimulación mediante
receptores como CD28.
señal 3 de activación de celulas t NAIVE
Citocinas polarizantes que
guían la diferenciación.
resultado de las señales
Proliferación y diferenciación en células efectoras o de memoria.
moléculas de señalización de sinapsis inmune
cSMAC
pSMAC
donde ocurre la señalización
principal: MHC-péptido
cSMAC
estabiliza la interacción célula T-APC: moléculas de adhesión como LFA-1/ICAM-1
pSMAC
La tirosina cinasa Lck es activada por la interacción entre el correceptor (CD4 o CD8) y el MHC. Esta cinasa fosforila ITAMs en CD3, permitiendo el reclutamiento de ZAP-70.
Señal 1: Cascadas de Señalización
ZAP-70, a su vez, fosforila LAT y SLP-76, que sirven como plataformas para ensamblar complejos de señalización adicionales.
Señal 1: Cascadas de Señalización
Esencial para la activación completa de las células T naïve. Potencia señalización del TCR, asegurando supervivencia, proliferación y diferenciación.
señal
Señal 2: Coestimulación (CD28)
Receptor coestimulador en la
superficie de las células T.
CD28
Ligandos coestimuladores expresados en células presentadoras de antígenos (APC).
CD80/CD86 (en la APC)
Puntos de contro en señal 2
Cohinibidor CTLA-4
Inihibdores de CTLA-4
compite con CD28 por CD80/CD86, frenando la activación de las células T.
Cohinibidor CTLA-4
activan LT en pacientes con cáncer, promoviendo respuestas inmunitarias más agresivas contra tumores.
Inihibdores de CTLA-4
Señal 3, dos fases
IL-2 y Expansión Clonal
Citocinas Polarizantes y Diferenciación
IL-2 como se produce? y cómo actúa?
IL-2 es producida por las células T activadas y actúa en un bucle autocrino para promover la proliferación para tener un número suficiente de LT.
señalización de IL2
- Receptor de IL-2 (IL-2R), que consta de tres cadenas: α
(CD25), β, y γ. - La expresión de la cadena α es inducida tras la activación del TCR
- Lo que aumenta la afinidad del receptor por IL-2 y potencia la señalización.
Citocinas como IL-12, IL-4, y TGF-β actúan como señales
polarizantes, guiando la diferenciación de las células T CD4+ en subpoblaciones específicas (TH1, TH2, TH17)
Citocinas Polarizantes y Diferenciación
Caracteristicas de TH1
- Citocina Polarizante: IL-12
- Agente Patógeno: Virus, bacterias intracelulares
- Regulador Génico Maestro: T-bet
- Citocinas Efectoras: IFN-γ, TNF-α
Activación de macrófagos y promoción de la respuesta inmune celular, esencial para la defensa contra patógenos intracelulares.
TH1
Caracteristicas de TH2
- Citocina Polarizante: IL-4
- Agente Patógeno: Parásitos helmintos, alérgenos
- Regulador Génico Maestro: GATA-3
- Citocinas Efectoras: IL-4, IL-5, IL-13
Promoción de la respuesta inmune humoral, estimulación de eosinófilos, mastocitos, y producción de IgE, crucial para combatir parásitos y en respuestas alérgicas.
TH2
Caracteristicas de TH17
- Citocina Polarizante: TGF-β, IL-6, IL-23
- Agente Patógeno: Bacterias extracelulares, hongos
- Regulador Génico Maestro: RORγt
- Citocinas Efectoras: IL-17, IL-22
Reclutamiento de neutrófilos, inflamación mucosal, defensa contra infecciones bacterianas y fúngicas en
superficies epiteliales.
TH17
Caracteristicas pTreg
- Citocina Polarizante: TGF-β, IL-2
- Regulador Génico Maestro: FoxP3
- Citocinas Efectoras: IL-10, TGF-β
Supresión de respuestas inmunitarias, mantenimiento de la tolerancia periférica, prevención de enfermedades
autoinmunes.
pTreg
Caracteristicas de TFH
- Citocina Polarizante: IL-6, IL-21
- Agente Patógeno: Patógenos que requieren una fuerte respuesta humoral
- Regulador Génico Maestro: Bcl-6
- Citocinas Efectoras: IL-21, IL4
Apoyo en la activación y diferenciación de células
B en centros germinales, promoción de la producción de anticuerpos de alta afinidad.
TFH
Este modelo, respaldado por múltiples líneas de evidencia, sugiere que las células T activadas proliferan y se diferencian progresivamente
Generación de LT memoria
tipos de celulas T de memoria
- Células T de memoria de células madre (TSCM)
- Células T de memoria central (TCM)
- Células T de memoria efectora (TEM)
Por último las celulas T de memoria a que se diferencian?
células efectoras (TEFF). A medida que las células avanzan en esta vía,
pierden el potencial de células madre y se vuelven más diferenciadas.
pueden surgir de varios precursores y completar su diferenciación en el tejido donde residen.
Las células T de memoria residente (TRM)
Características de LT memoria central (TCM)
*Tejidos linfoides secundarios
* Alta, circula en sangre y linfa
* Alta capacidad proliferativa, rápida reactivación
Memoria efectora (TEM) características
- Tejidos periféricos, sitios de inflamación
*Baja, migra a sitios de infección
*Respuesta rápida, menor capacidad proliferativa
Memoria Residente (TRM) características
- Tejidos periféricos (piel, mucosas)
- No circulan, permanecen en tejidos específicos
- Respuesta inmediata en el sitio de Infección
Memoria de Célula Madre (TSCM) características
- Órganos linfoides secundarios
*Alta, circula en sangre y linfa - Capacidad autorrenovable, alta plasticidad
Linfocitos que tienen citocinas polarizantes IL-2. 1TGB
LTH9
Combate a los patógenos extracelulares, incluido gusanos, papel principal en autoinmunidad
TH9
¿QUE SECRETA L TH9?
IL-9
REGULAR GENETICO MAESTRO PU.1 QUE LINFOCITO ES?
TFH
CITOCINAS POLARIZANTES IL-6, THF ALFA
CELULA TH22
FACTOR GENETICO MAESTRO LINFOCITO TH22
AHR
COMATE A LOS PATOGENOS EXTRACELULARES, PARTICULARMENTE EN LA PIEL
PRINCIPALMENTE ES EN LA INFLAMACIÓN DE LA PIEL
TH22
¿QUE CITOCINA SECRETA TH22?
IL-22
