Desarrollo Linfocitario Flashcards
El repertorio de Linfocitos B y T es respectivamente
TODOS tienen diferentes receptores
1012 y 1016
Hipótesis
de las Cadenas Laterales.
- Paul Ehrlich
- existen células que tiene la capacidad de expresar receptores en su superficie con la capacidad de reconocer sustancias extrañas.
- Receptores son sintetizados por una célula (una célula tiene muchos entonces) y que son todos distintos.
- El agresor sería quien reconocería a un receptor específico, y en ese momento la célula empieza a producir SÓLO ese receptor y deja de expresar al resto y lo secreta.
Teoría de la Selección Clonal en la Respuesta Inmune por Macfarlane Burnet
- Existen linfocitos preformados con una variedad enorme de especificidades para distintos Ag
- Vienen a partir de un progenitor hematopoyético troncal antes de la exposición al Ag externo
- Ingresa un Ag, se une a Ag expecificos pre-existentes
- Clones especificos al Ag proliferan
El organismo se queda sólo con las células preformadas que NO reconocen lo propio. Esto se debe a que
- En los procesos de formación en los órganos linfáticos (timo y médula ósea), se le presentan antígenos propios
- Las células que reaccionan hacen apoptosis
- Las que no reconocen proliferan a los órganos linfaticos secundarios
el BCR es un monómero de … sin capacidad de … en respuesta a la unión de un antígeno.
IGM
Transducir señales
BCR provoca la respuesta a la unión por un antígeno a través de
Cadenas aceesorias como IgBeta y Igalfa, que tienen la capacidad de fosforilarse
BCR reconoce antigenos en forma soluble y directamente, a diferencia del TCR el cual reconoce
un complejo MHC/antigeno de clase I o II
El TCR tampoco tiene la capacidad de transducir señales, sino que lo hace a través de un
- complejo multiproteico llamado CD3 adicionado de un homodímero llamado θθ (es la letra griega zeta o theta).
- Se activan por quinasas que fosforilan en tirosina.
anticuerpos son iguales a los receptores BCR de la célula B que los secreta (v o f)
V
Los AC son proteinas que tienen … cadenas. .. pesadas identicas y … livianas identicas. Es decir es un …. de dos tipos de cadenas
4
2
2
homoheterodímero
Las cadenas pesadas tienen una estructura
relativamente constante
El antígeno se une a través del extremo que se
llama FAD o paratopo
dominio en la cadena liviana es de …aminoácidos y es una secuencia…
110
variable
En la secuencia variable, existe variabilidad pero sólo em
dominios especificos
Posición 30, 50-60, 90-100
En las cadenas livianas tienen variabilidad en los dominios
30, 50-60, 90-100
Los anticuerpos se agrupan en relación a
que tan parecidos son
Los grupos de anticuerpos se agrupan porque tienen variaciones en las
secuencias constantes de los anticuerpos
Las diferencias de los anticuerpos no solo aludn a las caracteristicas quimicas, sino a las
funcionales
IgM y IgG1 pueden unirse a C1q del complemento (v o f)
v
IgA y IgE pueden unirse a C1q del complemento (v o f)
f
Las regiones variables se denominan… y se ubican en
CDR 1: 30
CDR 2: 50-60
CDR 3: 90-100
Existe un sitio de combinación para el antigeno que esta formado por
6 CDR (3 de cada una)
Como se explica la alta variabilidad?
- Susumo Tonegawa definió que son varios exones los que confluyen para codificar una molécula de BCR
Explique la distribución de exones para la sintesis de un a molecula BCR
- los primeros 90 del dominio variable de la cadena son codificados por 1 de los 50 exones V (V de variable)
- Uno de los exones D (D de diversidad), que están en naranjo en la foto, mediante recombinación confluyen a conformar parte del dominio de 100 aminoácidos.
- Se termina el dominio de 110 aminoácidos por uno de los 6 exones J (J de joining).
- La cadena pesada se genera mendiante la recombinación de 1 de cada 1 de los exones existentes
La sintesis de la cadena liviana es más simple dado que existen sólo exones…
exones V y exones J.
La parte constante de la cadena pesada, dominio 1, 2, 3, 4 es codificada por un grupo de exones rio…
río abajo
En los TCR, se tienen dos cadenas: una alfa y una beta. La cadena beta es análoga a la…
cadena pesada de la BCR.
Los CDR están en los extremos … y es donde reconocen al antigeno
amino
Los exones V D J de los TCR codifican para los …. aminoacidos
90 primeros
La cadena alfa de los TCR es menos compleja debido a que
sólo esta codificada por exones V y J
La diferenciación linfocitaria ocurre a partir de una
celula troncal hematopoyetica multipotente
Esta diferenciación ocurre en los …En la médula ósea, una célula pluripotencial da origen (en la misma médula ósea) a una célula linfoide progenitora, a partir de la cual, gracias a factores de …y factores de …como la IL-7 , se produce la diferenciación a un linfocito B y linfocitos T.
órganos linfocitarios primarios.
transcripción
crecimiento
Los precursores de linfocitos pueden viajar por vía sanguínea al …para dar origen a los linfocitos … con un receptor alfa-beta (que predomina en las células periféricas) o con un receptor gamma-delta (en menor proporción aunque aumenta su cantidad en ciertos epitelios como el …
timo
T
intestino
Hay puntos comunes en el desarrollo linfocitos B y T. Esto se debe a que
- células proliferan de un mismo progenitor
- una vez que proliferan pueden reordenar su material genético (descondensar su cromatina) donde se ubican los genes codificantes de receptores.
Los linfocitos tempranamente reflejan un pre-receptor y proliferan. Los que fallan en la expresión de este son
eliminados por apopotosis
El sitio anatómico de linfocitos B es
médula osea
El sitio anatómico de linfocitos T es
timo
explique la maduración de linfocitos desde una Stemm Cell hasta un linfocito efector diferenciado
los eventos principales de la maduración linfocitaria son
- Se secretan factores de crecimiento esenciales que son secretados por células estromales de la médula ósea y por células epiteliales en el timo.
- Hay selección de células que expresan el pre-receptor.
- Luego hay selección de células dependiendo de las cuales son auto-reactivas y las que no.
En las primeras etapas cuando las celulas estan desarrollando o adquiriendo sus receptores estas son … a los antigenos
independientes a los antigenos
En la selección por auto-reactividad es de dependencia del antígeno …y luego es de dependencia de un antígeno ….
propio
exógeno
El grupo de exones que codifican para la cadena H (pesada) están en el cromosoma ….
14
grupo de exones que codifican para la cadena liviana, donde hay 2 tipos: kappa (60%, predominante en humanos, en cromosoma …) y lambda (40% en cromosoma …).
2
22
La cadena beta del TCR tiene una … complejidad qie la cadena H de los BCR y es codificada por el cromosoma…
mayor
7
la cadena beta dell TCR tiene …exones V (los primeros 85 aminoácidos), un exón D y otro más río abajo, 6 exones J. Es decir, hay un segmento que está duplicado:
50
un exón D seguido de 6 exones J, con exones constantes distintos al final.
La posibilidad de recombinación en la cadena B es mayor que en la H debido a que
cuando se hace la recombinación, se recombina un exón D con un J, pero se pueden recombinar con cualquiera de los J de cualquiera de las dos repeticiones
expresión en la célula T es excluyente, es decir, expresan
gamma o delta
Los linfocitos B1 tienen … variabilidad
se originan de precursores hematopoyeticos del…
muy poca variabilidad
higado fetal
Existen 2 tipos de linajes para los linfocitos B2
Foliculares
marginales
Los LB1 foliculares tienen …variabilidad.
expresan …y (en un 5%) expresan … con la misma especificidad de su .
mucha
IgM
IgD
IgM
Los LB1 Marginales están preferentemente en los …. También expresan IgM y expresan el receptor …. Tienen …variabilidad: sus receptores son
muy …, reconocen estructuras bacterianas.
Es un símil a inmunidad innata. Pero, tienen una función relevante al neutralizar y ser una primera barrera.
senos marginales del bazo
CD21/CR2
poca
parecidos
Los linfocitos B se desarrollan en .. y dura …
medula osea
2-3 dias
Describa el panorama general de la maduración de linfocitos B
- Los exones que codifican para la cadena H y L comienzan a activarse y recombinarse (por factores de crecimiento como IL7, secretados por células estromales de la médula)
- Las células expresan el receptor, el cual no puede tener una afinidad muy alta por el antígeno propio; aquellos con afinidad alta por antígeno propio se eliminan.
- Aquellos con afinidad nula o baja salen a la circulación, expresando IgD (porque estamos hablando de las células foliculares). Las células foliculares irán a poblar el bazo y a los linfonodos.
- Para secretar anticuerpos, primero la célula tuvo que tener un BCR. Cuando la célula sigue siendo naive, es una molécula monómero de IgM con cantidades menores de monómero de IgD.
Las recombinaciones de genes de la cadena H de los linfocitos B son (temporalidad y tipo de recombinación)
- Stem cells: linea germinal
- Etapa temprana: B cell (pro B). Ocurre la pprimera recombinación de exones D y J
- Etapa pro-B tardía: recombinación V-DJ
Las recombinaciones de genes de la cadena L de los linfocitos B son
La cadena liviana se mantiene solente hasta la etapa de célula preB peqeuña, donde comienza a recombinar
Cuales son las dos recombinaciones que ocurren en el desarrollo de los linfocitos b
- DJ:
- se forma un loop de ADN entre los dos
- Se corta por exonucleasas y se une por ligasas
- V-DJ
- Se forma un loop
Explique los pasos de la transcricpión del ADN en el desarrollo de pre receptores
- Cada exón V contiene un promotor P donde se unen los factores de transcripción para que la polimerasa pueda transcribir.
- Esta transcripción ocurre sólo cuando el promotor está cerca del enhancer.
- Empieza la transcripción y se genera un mRNA primario que va desde el promotor hasta río abajo donde se termina la transcripción. Aquí se incluyen a los exones constantes.
- Se genera splicing alternativo y se genera un mRNA maduro.
- Se expresa el pre-receptor.
En el desarrollo de linfocitos B, eL pre-receptor en la superficie señaliza, lo cual hace que
IgAlfa e IgBeta inhiban la recombinación de genes en el otro cromosoma
En el desarrollo de linfocitos B, después de la ihnibición de la combinación en el otro cromosoma los pasos siguientes son…
- La célula empieza a proliferar (las celulas preB)
- Se reordenan los genes L kappa y L lambda
- Se detiene la transcripción de la cadena L subrogante
En el desarrollo de linfocitos B La expresión de exones (kappa o lambda) que codifican para la cadena liviana comienza cuandio
la celula comienza a proliferar
El origen del receptor definitivo se da
después de la recombinación de la cadena liviana
Con el fin de que las proteínas se corten y peguen en los loops, hay señales que dan origen a estructuras de origen secundario, las cuales son reconocidas por
RAG 1 y RAG 2
En el desarrollo de linfocitos B, se puede aumentar la variabilidad de la zona en donde el ADN se abre y corta debido a la adición de
adición de nucleotidos de la forma N y P
la adición P hace referencia a
la adición de nucleotidos del entorno por enzimas en los extremos que no tienen nucletidos complementarios
La adición N hace referencia a la
adición de nucleotidos en los exremos reactivos, antes de que los exones se peguen
En el caso de los linfocitos T, el precursor viene de médula ósea por vía sanguínea y llega al … a través de una …y se ubican en la zona cercana a la cápsula y empiezan a proliferar mientras están unidos muy íntimamente a las células epiteliales corticales.
timo
vénula de endotelio alto
El gradiente de maduración de los linfocitos T va de ….
corteza hacia médula
Recordemos que la estructura del TCR se basa en una cadena …y la interacción entre este y el …es con los dominios en el extremo …(tanto para alfa como para beta).
alfa y beta
MHC
amino
Describa la maduración de linfocitos T en relación a CD3, CD4 y CD8
- Los linfocitos gamma-delta se diferencian, los cuales son CD4-, CD8-, pero CD3+
- Tienen un TCR con poca especificiad
- Los alfa-beta se hacen + para marcadores
- Se expresa su receptor y se hacen monopositivos (mueren el 95% de las celulas)
4.
Los exones mas importantes son los a y beta debido a que son los
mas variables y están en mayor proporción en la periferi
En el desarrollo de los linfocitos T existe recombinación cuando los (en relación a los CD)
linfocitos son negativos para todo
La recombinación ocurre primero en la cadena ….
La cadena más compleja tiene recombinación de J con exones distintos.
A estas alturas de la recombinación está presente CD25+, CD44 en baja concentración.
En cambio, los exones que codifican para la cadena …, no tienen recombinación.
beta
alfa
Posterior a la recombinación en el desarrollo de linfocitos T, la cadena… que está en el citoplasma se une a … y se ancla en la superficie.
Luego, comienza la proliferación y se detiene la recombinación del otro alelo
beta
invarante pT alfa
La expresión del receptor Pre.T en la membrana del linfocito pre-T define puntos de chequeo. Estos son
- Inhibición de la recombinación de los genes beta.
- Proliferación de las células pre-T.
- Inicio del reordenamiento de genes cadena alpha.
- Expresión de CD4 y CD8.
- Detención de la transcripción de la pTalfa (cadena invariable)
Existen celulas que siguen interactuando con las celulas corticales epiteliales, que tienen TCR, CD4+, CD8+. Anatomicamente, esto es en
la paracorteza
Describa el desarrollo de los lifocitos T en relación a las zonas anatómicas
En la corteza del timo puede darse que
- Receptor que se formó NO reconoce nada.
- Las células tienen que interactuar con las células epiteliales corticales con el MHC (ya sea clase I o II) que le muestra péptidos propios: muere por negligencia.
- Receptor con afinidad muy alta
- muere por selección negativa.
- A pesar de que el grueso de la selección negativa ocurre más cercano a la médula, si es que se tiene una afinidad muy alta en la corteza, también se habla de selección negativa.
- Receptor recién generado debe reconocer a MHC cargado por antígeno propio, y esto se llama selección positiva, ya que son esas las que nos va a servir.
1. “enseña” a las células a reconocer antígenos presentados por las MHC propias (porque las células no reconocen antígenos presentados por MHC que no son propias).
- Receptor recién generado debe reconocer a MHC cargado por antígeno propio, y esto se llama selección positiva, ya que son esas las que nos va a servir.
en la médula del timo las células tienen la capacidad de reconocer al antígeno propio a través de…
MHC I o II.
- Las que reconocen por MHC I
- Interactúan por CD8+
- Apagan CD4 (-)
- Monopositivas citotoxicas
- Las que reconocen por MHC II
- Interactúan por CD4+
- Apagan CD8 (-)
- Monopositivas helper
En la interacción con los MHC, se entra a la selección negativa. Esto consiste en
- Clones interactúan con células epiteliales medulares que activamente expresan MHC clase I y II cargados con péptidos propios
- Células medulares epiteliales a través de uniones intercelulares transfieren estos péptidos a células dendríticas interdigitante
Las células epiteliales medulares tímicas son las únicas que pueden transcribir practicamente todos nuestros antígenos. Esto de debe a que
- Tienen un factor de transcripción denominad AIRE
- Regulador autoinmune
- Permite que se transcriban todas las estructuras del organismo
- Los clones que tienen mucha afinidad son eliminados por selección negativa
Explique la exclusión alelica
- Si un alelo se recombina exitosamente, se bloquea la recombinación del otro alelo
- Si no se genera una cadena H en la superficie del alelo, se recombina el sigueinte
- Se recombinan primero exones que producen cadena kappa
- Si no es productivo se recombina el otro alelo
- Si ese tampoco es productivo se pasa al alelo previo del lambda
- si tampoco es productivo pasa al siguiente lambda
- Si todos fallan. muere celula
