CYCLE CELLULAIRE 1 Flashcards
division cellulaire
generalité et
renouvellemnt chez qui
Tous les jours un milliard de cellules est renouvelé pour remplacer
les cellules qui sont perdues de façon continue
Cellules sanguines + Cellules des épithéliums
(peau, tube digestif) =
Renouvellement permanent
à partir de cellules-souches
Neurones = pas de renouvellement
meiose def
division des cellules germinales avec réduction du
nombre de chromosomes de moitié pour produire des gamètes.
mitose def
division des cellules somatiques en deux cellules
filles identiques entre elles et à la cellule dont elles
dérivent.
cycle cellulaire
Go = cellule quiescente (ne se divise pas) -etat permanent ou transitoire Interphase : G1 phase préparatoire de S S : replication de l'adn G2 phase préparatoire a la mitose M mitose re G1 etc
durée cycle cell dans cellule sanguine moelle osseuse cellule epith. peau cellule epathique cellule cancéreuse
cellule sanguine moelle osseuse : <24h cellule epith. peau : 5 a 6j cellule epathique : qq mois cellule cancéreuse : < 24h durée de S constante dans une espece qq soit le type cellulaire
durée chq etape cycle dans cellule hela
G1 > 8h S > 6h G2 > 5h => interphase > 19H phase M > 1h
proteine synchronisatrice
- régulation du cycle se fait grâce à l’association des cyclines et des kinases
- Les cyclines s’associent aux CDK pour former un complexe cycline-CDK.
- complexe inactif jusqu’à activation par la CAK (Kinase Activatrice des CDK),
- qui permet l’accessibilité du site catalytique de la kinase par un changement de confo stabilisé par l’interaction avec la cycline,
- permettant l’enclenchement coordonné des différentes phases du cycle.
prot synchro pour les different moment cycle cell
G1 : D-CDK 4/6
G1 a G2 : E-CDK 2
G2 : A-CDK 2
M : B-CDK 1
proteine point de controle
Protéines des points de contrôle : les points de contrôle permettent de bloquer la progression du cycle si des anomalies sont constatée
transition Go -> G1
Le cytoplasme des cellules en G0 ne contient pas de cycline ni de CDK
• La réplication de l’ADN est impossible car les gènes nécessaires ne sont pas exprimés
• L’entrée en division des cellules va être
sollicitée par un ordre de division cellulaire
qui va enclencher le passage en G1.
• Cet ordre se propage de la
membrane plasmique au noyau pour déclencher des transcriptions spécifiques
nature de l’ordre recu
• Protéines de faible poids moléculaire (< 30.000 daltons) qui stimulent la division cellulaire
• Nombreux facteurs de croissance (ou mitogènes)
avec spécificité tissulaire
• Sécrétés par des cellules de l’environnement
• L‘EGF, par exemple, stimule la division des cellules basales des épithéliums
• Interviennent au cours du développement de l’embryon, du renouvellement tissulaire
• Reconnus par des récepteurs membranaires spécifiques qui sont le plus souvent des « récepteurs-enzymes » de type tyrosine kinase (RTK)
• L’activation des récepteurs déclenche la transcription des gènes réglant G1
recepteur facteur croissance
ex rece EGF
domaine extracell : fixation EGF
domaine transmemb
domaine intracell : a activité tyrosine kinase
site actif masque en absence de EGF
ordre de divsion cellulaire est donne a la cellule
que pasa mtn
Fixation sur le récepteur
Changement conformationnel
dimérisation des recepteurs
demasquage des sites actif “tyrosine kinase”
activation des recepteur
phosphrylation croisé des domaine intra cell au niveau des tyrosine spécifique
tyrosine phospho que pasa apres
Grb2 se fixe puis sos qui fixe Ras GDP echange avec GTP => active Ras (prot G monomérique farnésylée)
=> Raf 1 se fixe et touche une prot kinase membranaire qui va la phosphoryle
=> Raf 1 phosphoryle MEK
=> qui va phosphoryler ERK
qui va rentrer dans le noyau phosphoryler des facteurs de croissance qui vont activer transcription gene réglant G1
=> ARNm dans le cytoplasme
=> traduit en Cycline D et CDK 4/6
=> complexe regulatrice G1
ordre division different facon de l’arreter
- La protéine GAP qui active l’hydrolyse du GTP en GDP, permettant un retour au
repos de RAS dès la transmission du signal. - L’internalisation des récepteurs membranaires aux facteurs de croissance.
- La déphosphorylation des kinases par des phosphatases.
ordre division et Cancer
25% des cancers chez l’homme s’accompagnent d’une mutation du gène de Ras maintenant la protéine
sous forme activée (Ras-GTP) délivrant ainsi de façon permanente l’ordre de division cellulaire sans qu’un facteur de croissance soit nécessaire.
au cours de G1
Au cours de la phase G1, on a une accumulation de complexes Cycline D-CDK 4/6
L’entrée du complexe D-CDK 4/6 dans le noyau favorise l’expression des protéines de la phase S (hélicase, polymérase, histone…) en phosphorylant Rb (prot fixés aux gènes impliqué dans la phase S et qui recrute en G1 un inhibiteur de la transcription HDAC rendant la phase S impossible.)
Rb phosphorylée se dissociant du gène, un activateur de la transcription (HAT) peut alors se fixer sur le site initiateur de la transcription : E2F
→ synthèse des protéines de la phase S
differente prot necessaire a S
• Cyclines E puis A, associées à CDK2 :
• Dihydrofolate réductase : nécessaire pour la synthèse des purines (dATP, dGTP)
• Thymidilate synthase : nécessaire pour la synthèse des pyrimidines (la conversion de dUMP en dTMP)
• ADN hélicase : ouvre l’ADN double brin
• Topo-isomérase : coupe le brin d’ADN et lui permet de se dérouler
• ADN polymérase α : réplique les brins d’ADN.
• Histone H1, H2, H4 : nécessaires pour l’assemblage dans les nucléosomes de l’ADN nouvellement synthétisé (forte synthèse pendant S).
+ Synthèse de la cycline B (= cycline mitotique)
enclenchement phase S
Point de non-retour : Entrée irréversible en S quand seuil critique de concentration en E-CDK2 est atteint 1. synthese D-CDK4/6 s'arrete 2. D-CDK4/6 présent est dissocié 3. E-CDK2 prend le relais
phase S
L’initiation de la phase S débute avec l’action du complexe Cycline E-CDK 2 qui phosphoryle les complexes de pré-réplication (ou pré-réplisomes) au niveau des origines de réplication :
- Il y a une ouverture des bulles de réplication et c’est le commencement de la réplication.
Au cours de la progression de la réplication, le complexe Cycline A-CDK 2 intervient dans la dissociation des complexes de pré-réplication, ce qui permet la progression des fourches de réplication :
- Il est donc impossible d’avoir une nouvelle réplication de l’ADN pendant un même cycle.
evolution nb chromosome
G1 : 1 seule chromatide
G2 : 2 chromatide associées
les phases du cycle s’identifient par quantité ADN que contiennent cellule
cytométrie en flux : 1er pic G1 / 2eme pic 2 G2 / entre les deux pics : S
point de controle G1-S
normal
normal : ATM (Ser-Thr kinase) est dormant dans le noyau sous forme de dimère.
p53 est maintenue hors du noyau, liée à l’E3 ubiquitine ligase MDM2, induisant la dégradation de p53 par le protéasome et le maintien d’une concentration faible de p53 dans le cytoplasme.
point de controle G1-S situation anormale
Situation cassure double brin de l’ADN
Autophosphorylation d’ATM => dissociation du dimère => passage dans le cytoplasme
ATM phosphoryle MDM2 et p53 => dissociation du complexe
La phosphorylation de p53 expose son signal de localisation nucléaire (SLN) =>
entrée dans le noyau de p53 => transcription de gènes cibles comme p21 ou ceux de l’apoptose si lesion ADN irreparable (p53 est facteur de transcription du gène WAF-1 codant p21)
p21 bloque le cycle en inhibant tous les complexes cycline-CDK et participe à la réparation de l’ADN
p53 et cancer
p53 inactive par perte du gène ou mutation des deux allèles
(mutation récessive)
=> Le 1er point de contrôle ne peut pas fonctionner dans les cellules privées de p53 fonctionnelle
=> L’ADN altéré se réplique => Transmission d’un génome altéré
