Cours 9 Flashcards
Comment est-ce que L’organisme « se tient au courant » de l’état métabolique?
par l’intermédiare de métabolites
Modifications rapide & rapide/intermédiaire
Rapide: modulation du fonctionnement d’enzymes métaboliques
Rapide/intermédiaire: Signalisation (RCPG- Récepteur couplé aux protéines G)
Modifications intermédiaires & intermédiaire/durable
Intermédiaire: Signalisation (récepteurs nucélaires)
Intermédiaire/durable:
régulation épigénétique de l’expression génique
Régulation des enzymes
modifie le fonctionnement des protéines/enzymes
« Orthostérique », « allostérique », « pseudosubstrat »
Un substrat se lie au site orthostérique – un régulateur allostérique se lie ailleurs
Un pseudosubstrat se lie au site orthostérique, mais n’est pas converti, ne quitte donc pas le site orthostérique et le bloque
Régulation de l’activité d’enzymes métaboliques par des métabolites
Des métabolites d’une voie peuvent se lier à d’autres enzymes de cette voie, et moduler leur activité.
Ceci peut aussi se produire de façon allostérique (à un endroit différent du site actif).
L’effet allostérique peut être positif ou négatif…
Quel produit des premiers étapes de la glycolyse change la conformation de la PK? Fait quoi?
Le Fructose-1,6-bisphosphate (FBP) se lié à la pyruvate kinase (PK), sur un site distinct de la fixation du substrat (= allostérique)
liaison allostérique change la conformation de la PK, de la sorte à augmenter son activité.
—> la présence de FBP « prévient » la PK – an aval - qu’il y aura du travail (feed-forward), et pallier à des
« bouchons » dans le flux.
Retroaction enzymatique
Peut être positive ou négative
régulation « à distance »
des ligands « professionnels »
Les stéroïdes
La reconnaissance de RCPG (GPCR) par des métabolites permet quoi? (2)
1) une signalisation rapide, avec effets rapides (cytosquelette)
2) une signalisation plus lente (régulation de la transcription)
récepteur HCA2 du β-hydroxybutyrate
réagit à des concentrations proches de la céto-acidose.
—> inhibe la lipolyse et beta-oxidation (cétogenèse est alimentée par la beta-oxidation)
—> rétroaction négative, qui prévient la cétoacidose
2 cellules cible régulatrices
Adipocytes
Cellules bêta du pancréas
Une cible des médicaments commune pour réguler
Les RCPG/GPCR
principaux mécanismes épigénétiques
1) modification de la chromatine -
• méthylation de l’ADN,
• la modification des histones (acétylation, phosphorylation, méthylation et ubiquitylation)
2) remodelage de la chromatine.
Généralités de modifications des histones et réponse
l’acetylation de la lysine en position 4 de l’histone 3 (H3K4), ou encore H3K36 et H3K79, sont associées à une transcription/expression active
méthylation H3K9, H3K27, ou H420 (ou encore la méthylation d’ADN) suggèrent une chromatine silencieuse
3 types d’enzymes concernées dans la modification des histones
« writers »&« erasers »
(HAT = histone acetyltransférase; HDAC histone deacteylase; KDM = lysine methyl-tranférase, KDM = lysine démthylase, DNMT = DNA methyltransférase)
« lecteurs » (régulateurs transcriptionnels)
L’activité des «writers » et « erasers » est régulée par?
régulée par la signalisation intracellulaire (récepteurs).
—> aussi par la disponibilité de leurs substrats, et des « cofacteurs » des enzymes impliquées
substrats et cofacteurs sont souvent des métabolites
—> permet la communication entre métabolisme – état métabolique – et expression génique (adaptée alors à cet état métabolique)
Régulation de l’expression génique par des métabolites
Façons?
- En tant que substrats
- En tant que cofacteurs
α-KG produite comment?
alpha keto-
glutarate (α-KG)
Dans le cycle de Krebs,
—> l’enzyme IDH (isocitrate déhydrogénase) produit α-KG à partir d’isocitrate
alpha keto-glutarate (α-KG) fonction
Requis pour le bon fonctionnement d’enzymes (cofacteurs allostériques)
Ex.
• histone déméthylases de type KDM (« eraser »)
• régule également l’activité de DNA- déméthylases du type TET
—> taux de α-KG – issu du TCA - régule alors l’activité de deux déméthylases (« erasers ») distincts, couplant le TCA à la modification de la chromatine.
Mutation de IDH (isocitrate déhydrogénase) peut faire quoi?
mutations de IDH dans de nombreux cancers
ne produisent pas α-KG, mais D-2-hydroxyglutarate (D-2HG).
—> D-2-hydroxyglutarate bloque les « erasers » de type KDM et TET!
oncometabolite
un métabolite associé à des cancers
Ex:
2-hydroxyglutarate (D-2HG)
succinate dehydrogénase (SDHA)
fumarate déhydrogénase (FH)
—> ciblent la modification de la chromatine
Processus actuellement connus pour être sensibles aux régulations métaboliques de l’expression génique.
processus de différentiation, activation immune, et progression tumorale
chaque état métabolique régulerait par l’intermédiaire de métabolites quoi?
l’expression génique via la modification de la chromatine, et l’adapterait aux conditions actuelles
métabolites qui servent comme substrats (plutôt que comme cofacteur) à la modification des histones
actyl-CoA, succinyl-CoA, benzoyl- CoA; S-Adenosylmethionine (SAM); lactate, b-hydroxybutyrate, homocystéine, butyrate
—> métabolites du cycle de Krebs (TCA), la beta- oxidation, et le cycle de la méthionine
—> agissent en tant que substrats et pseudo substrats (inhibiteurs d’une modification)
Résumé metabolites régulateurs
