Cours 2 Flashcards
Xénobiotiques définition
Substances organiques étrangères a l’organisme (naturelles ou de synthèse)
Ex.
1) naturelles : produits de décomposition de matière organique -se transforment en hydrocarbures , plantes, animaux
2) de synthèse : médicaments, pesticides, additifs alimentaires
Métabolite secondaire définition
Métabolite qui ne participe plus au métabolisme
Il est sorti ou gardé
2 étapes de detoxification dans le foie
1) SOLUBILISATION
rendre les molécules lipophiles —>hydrophiles
En ajoutant le d’oxygène (rx d’oxydation)
2) CONJUGAISON
modifier/ajouter qqch pour pouvoir l’excréter
Phase/étape 1 de detox dans le foie est faire majoritairement par?
Des protéines CYP (P450)
—> catalysent des rx d’oxydation
Combien de gènes p450 il ya-t-il chez l’humain?
57 gènes hautement polymorphes
Qu’est-ce que les CYP ont besoin pour fonctionner?
Cofacteur : cytochrome P450 réductase
Facteurs composant la pharmacocinétique :
ADME
Absorption
Distribution
Métabolisme
Excrétion du principe actif et de ses métabolites
Qu’est-ce que les CYP (P450) métabolisent?
Les molécules exogènes
Comment est-ce que les CYP influencent le taux de drogue (& métabolite) dans le sang?
Par sa vitesse de métabolisme
—> un composé hautement métabolise dans le foie a souvent une pauvre biodisponibilité
= implications pour le dosage & la voie d’administration
C’est quoi un pseudo-substrat?
Un substrat qui se met dans le site actif mais dont la réaction ne se fait pas
-substrat|inhibiteur
—> enzyme ne peut pas le digérer & elle ne peut pas s’en défaire non plus
Ex. Caféine
Cyp1A est régule par quel récepteur nucléaire?
Récepteur AHR
Les substrats du CYP sont aussi des ligands du AHR
—>Régulation transcriptionnelle par le substrat
Difficulté du fonctionnement des CYP
Briser le lien O2 pour obtenir un seul O pour la rx
—> 2e O, éliminé sous forme de H2O
Rx plus fréquemment catalysée par les CYP
La mono-oxygénation
«Signature» des CYP
Présence d’un gr heme de type c
—> atome de fer sert comme gr fonctionnel pour le transfert d’un atome d’oxygène
Localisation des p450 dans la cellule
Dans la membrane du RE (face du cytosol)
Étapes clés du mécanisme des P450
CYP aussi impliqués dans la synthèse de quoi?
Molécules qui ressemblent aux xenobiotiques
Ex. Hormones stéroïdiennes
3 exemples de production d’hormones par les CYP
—> départ de?
Départ de cholestérol
1) mineralocorticoides
2) glucocorticoides
3)oestrogens
L’hyperplasie congénitale des surrénales sa cause?
Mutation de la CYP21A1
—> diminution de son activité
Affecte voie de formation des mineralocorticoides & glucocorticoides
—> accumulation de progestérone , prend voie alterne = surproduction de testostérone & oestradiol
Gravité de l’hyperplasie congénitale des surrénales
L’absence de mineralocorticoides & cortisol (glucocorticoides)
—> doit être traité rapidement par substitution
Le métabolisme des drogues détermine ? (2)
1) leur efficacité
2) leur toxicité
Combien de voies de detoxification du paracétamol?
3
Voie toxique du métabolisme du paracétamol ?
Produit?
N-hydroxylation (15%)
—> produit NAPQI
NAPQI est detoxifiee par conjugaison avec gluthathione
—> 3e voie prend tout le glutathione en cas de surdose = mortel
Traitement d’urgence de surdose de paracétamol
—> administration de gluthathione
Fonction de l’irinotecan
Inhibiteur de la Topoisomerase I
—> inhibe réplication d’ADN = anticancéreux
Fonction des CYP sur l’irinotecan?
Les CYP inactivent l’irinotecan (une prodrogue)
L’activité CYP va déterminer la dose à utiliser
—> elle est activée par la carboxylestérase
(SN-38 : composé actif)
Médicament pour le traitement de cancers œstrogène-dépendants?
Tamoxifen
Mécanisme du tamoxifen
Antagoniste du récepteur d’œstrogène
—> prodrogue peu efficace
Doit être transformée en métabolites actifs avec une affinité supérieure pour le récepteur d’œstrogène
Différentes voies possibles pour les prodrogues
A quoi servent l’index et la fenêtre thérapeutique?
À trouver l’équilibre entre effets désirés (thérapeutiques) et indésirables (toxiques)
L’activité des CYP détermine quoi dans l’index thérapeutique?
Le placement des 2 courbes & donc la fenêtre thérapeutique
L’activité des CYP est modulée par : (3)
1) autre médicaments (interactions drogue-drogue)
2) nutriments (ex. Jus de pamplemousse)
3) phytothérapie (médicaments naturels)
Interactions drogue-drogue peuvent mener à :
1) inactivation d’un des médicaments
2) réactions adverses
—> surtout important pour personnes en polypharmacie
Change le taux de P450 (production induite par xenobiotes) = change doses de médicaments à prendre
Jus de pamplemousse augmente l’effet de quelles drogues?
Xanax (anxiolytique), warfarine (anti-coág.), codéine, méthadone
Caractéristique des gènes des CYP qui a un impact majeur sur l’efficacité enzymatique
Gènes hautement polymorphes
—> peut donner des variantes de
1) faible activité (poor metabolizers)
2) activité ultrarapide (non-responders)
Principe de la médecine personnalisée
Avoir des profils différents pour les individus qui sont des métaboliseurs faibles ou ultrarapides
—> donner traitement avec dose alternative ou médicament alternatif
