Cours 1

Question 1

Définition maladie métabolique

Answer 1

Trouble médical affectant le bon fonctionnement d’une ou + voies métaboliques

Question 2

2 types de maladies métaboliques

Answer 2

1) génétiques
2) acquises

Question 3

Provenance des Maladie métabolique génétique

Answer 3

Résulte d’une mutation d’un gène affectant l’efficacité d’une protéine dans un ou + voies métaboliques

Question 4

Impact de la mutation dans une maladie métabolique génétique
(3)

Answer 4

1) carence du produit généré par la/les voies touchées

2) accumulation du produit intermédiaire potentiellement toxique

3) accumulation d’un métabolite toxique provenant d’une voie alternative

Question 5

Approches thérapeutiques maladies métaboliques génétiques

Answer 5

1) enzymothérapie
2) regime/inhibiteurs de synthèse
3) substitution
4) «shunt»/«dériver» le métabolite toxique
5) transplantation d’organe
6) thérapie génique (au futur-remplacer le gène affecté)

Question 6

Caractéristiques génétiques des maladies métaboliques génétiques

Answer 6

1) monogéniques (1 gène)

2) autosomiques récessives (80%)

Question 7

Maladies métaboliques génétiques le plus souvent vues à quel âge?

Answer 7

Jeunes enfants (pédiatrie)

—> survie limitée des patients

Question 8

Catégories majeures de maladies métaboliques génétiques (4)

Answer 8

1) métabolisme des glucides

2) métabolisme des lipides

3) métabolisme des acides aminés

4) maladies lysosomales (organelle lysosome = «poubelle» de la cellule)

Autres:
Maladies mitochondriales
Métabolisme de la porphyrine
Métabolisme des purines/pyrimidines
Métabolisme des stéroïdes

Question 9

8 aa essentiels + 2 aa semi-essentiels

Answer 9

«Met-Leu-Val-Lys-Ile-Phe-Trp-His (1/2)-Thr»
«Met le dans la valise il fait trop d’histoires»

+ Arg (1/2)

Question 10

La phénylcétonurie
Sa cause?

Answer 10

Déficience en PAH (phenylalanine hydroxylase)
Causant une hyperphénylalaninémie

Gène responsable de la PAH est défectueux
—> 1% des cas là PAH est normale mais son cofacteur BH4 (tetrahydrobioptérine) n’est pas synthétisé

Atteint surtout les juifs yéménites
Ensuite les caucasiens
Ensuite les afro américains

Question 11

Phénylcétonurie entraîne quoi?

Answer 11

Développement perturbé - résulte en un retard mental

-odeur typique de l’urine & sueur des enfants atteints (présence de phenylpyruvates/phénylacétate : métabolites alternatifs de la phenylalanine)

Question 12

aa pas produit en quantités suffisantes dans la phenylcetonurie

Answer 12

Tyrosine (Tyr)

Question 13

Neuro toxicité de la phénylcétonurie

Answer 13

Mécanisme de neuro toxicité pas bien caractérisé

Hypothèses:
-accumulation de phenylalanine
-métabolites alternatifs de la phenylalanine (phenylpyruvate & phenylacétate)
- déficience en tyrosine (serait pas traitable avec alimentation pauvre en phenylalanine)

Question 14

Manifestations cliniques phenylalanine

Answer 14

-retard de croissance
-retard mental (modéré a sévère)
-convulsions
-hypopigmentation (niveaux bas de mélanine)
—> teint, yeux et cheveux pâles
-eczéma

Question 15

Diagnostic de la phenylalanine

Answer 15

-métabolites (ex. Phenylacetate) facilement détectables dans le sang

Maladie criblée à la naissance

Diagnostic +:
Restriction alimentaire prescrite (aliments pauvres en phenylalanine) avec supplémentation d’aa essentiels

Question 16

La cystinose
Définition & cause

Answer 16

Maladie métabolique causée par l’accumulation anormale de la cystine dans plusieurs organes (reins, yeux, muscles, pancréas *, cerveau)
—> organes atteints à des âges différents

Cause: altération du gène CTNS

Qui code pour la protéine cystinosine
—> un transporteur, transporte la cystine en dehors du lysosome vers le cytoplasme intra-cellulaire

Accumulation de cystine dans le lysosome = formation de cristaux qui vont léser les cellules

Question 17

Traitement de cystinose

Answer 17

Médicament cystéamine (agent réducteur) —> nom de marque Cystagon

Coupe le pont disulfure entre les 2 cystéines (qui forment la cystine)

A prendre chaque 6h / toute la vie
—> cause forte odeur corporelle

Question 18

Les porphyries (gr de maladies affectant le métabolisme de l’hème)
Symptômes

Answer 18

Symptômes multiples:
-Douleurs intenses neuropathiques, -dépression,
-accès de «folie»(épilepsie, confusion, psychoses),
-sensibilité de la peau à la lumière
-intolérance au l’ail
-anémie hémolytique = aspect pâle
-potentiellement hyperpilosité & malformation des dents

—> possible origine des histoires de loups garous, vampires

Question 19

Porphyries cause

Answer 19

Diminution de l’activité d’une des 6 enzymes de la biosynthèse de l’hème:

(Photo)

—> entraine accumulation d’un dérivé de porphyrine (un précurseur de l’hème)

Question 20

Ou est synthétisée l’hème?

Answer 20

Majoritairement dans le foie
Aussi dans la moelle osseuse

(Synthétisée à la demande)

Se convertit en :
1) P450 cytochromes (métabolise médicaments)
2) hémoglobine
…

Question 21

Porphyrie la + fréquente

Answer 21

AIP= acute intermittent porphyria

Porphyrie intermittente aiguë

—> gène de la HMBS (hydroxymethylbilane synthase)/PBGD (porphobilinogene deaminase) est affecté

Plupart des mutations = uniques au patient/à la famille affectée

Question 22

Mécanisme de pathogènese des porphyries

Answer 22

Pas bien connu - impliqué des métabolites toxiques (neurotoxiques) de la porphyrine

Question 23

Explique la sensibilité de la lumière dans les porphyrines

Answer 23

Porphyrines sont des molécules photosensibles - réagissent avec longueur d’onde d’environ 400nm

-lorsque exposées à la lumière, elles deviennent excitées et réagissent avec l’O2 = radicaux d’oxygène

Radicaux d’oxygène endommagent les organelles de la c

—> ex. Lysosomes =libèrent leurs enzymes de dégradation = lésions de la peau

Question 24

Maladie génétique ET environnementale

Explique

Answer 24

Les porphyries

Maladie se déclare par des crises —> déclenchées par la nourriture (ail), drogues, médicaments

Recrute les P450 pour le métabolisme

Question 25

Porphyries traitement

Answer 25

Traités par des inhibiteurs du métabolisme en amont pour bloquer la synthèse des précurseurs toxiques

Ex, inhibiteurs ALAS

Ou substitution (hème injectée intraveineuse)

Question 26

Maladies métaboliques acquises définition

Answer 26

Résultent d’un facteur environnemental (alimentation (carences), médicaments, drogues) affectant l’efficacité d’une protéine dans une ou + voies métaboliques

Ex. Hypothyroïdie , goutte

Question 27

Hypothyroïdie causes

Answer 27

-carence en iode
- dommages de la thyroïde (radioactivité, auto-immunes, medicamenteux, etc)

Question 28

Hypothyroïdie manifestations cliniques

Answer 28

Découlent d’un ralentissement métabolique général:
-glande thyroïdienne gonfle
-fatigue constante
-frilosité
-prise de poids malgré appétit diminué/stable
-ralentissement de fréquence cardiaque

Question 29

Hormones thyroïdiennes simulent?

Answer 29

1) le débit basal métabolique - régulent l’expression de bcp de gènes cibles
(Prod. chaleur, consommation O2, hydrolyse ATP)

2) mobilisation de la graisse —> C plasmatique de triglycérides & cholestérol
(Métabolisme lipidique)

3) entrée insuline-dépendante d’un glucose dans les c, gluconeogenese, glycogenolyse
(Métabolisme des carbohydrates)

—> mécanisme transcriptionnel (récepteur des hormones thyroïdiennes est un régulateur transcriptionnel)

Question 30

Apport en quoi est important pour la synthèse des hormones thyroïdiennes?

Answer 30

Iode

Question 31

Récepteur des hormones thyroïdiennes est quel type de récepteur?
Agit en tant que quoi?

Answer 31

Récepteur nucléaire - agit en tant que régulateur transcriptionnel de ses cibles

Question 32

La goutte («la maladie des rois»)
Cause?

Answer 32

Conséquence possible de l’hyperuricémie (taux d’acide urique élevé dans le sang —> peut former des cristaux (précipite aux endroits froids - extrémités)

Acide urique : catabolite formé lors de la dégradation des purines

Question 33

Goutte est associée à quoi?

Answer 33

Consommation de bière et alimentation riche (particulier en tripes)

Question 34

Acide urique
Produit de?

Answer 34

Produit de la dégradation & d’excrétion des purines (primâtes supérieurs sans l’enzyme (urate oxydase) la transformant en allantoïde)

Gène de urate oxidase non fonctionnel chez les humains
—> avantage antioxidant?

Question 35

Thérapie contre la goutte?
(3)

Answer 35

1) régime pauvre en purines

2) inhibition de la synthèse de l’acide urique en inhibant la xanthine oxidase
(Allopurinol)

3) remplacement de l’enzyme manquante (urate oxidase) par une enzyme recombinante (fasturec) pour faciliter l’élimination du métabolite toxique par un shunt (acide urique en allantoïde)

To shunt =dériver

Question 36

Maladies métaboliques génétiques vs maladies métaboliques environnementales

Answer 36

Génétiques —> nombreuses et peu fréquentes

Environnementales —> peu nombreuses mais fréquentes

Question 37

Difference enzymotherapie & substitution

Answer 37

1) enzymotherapie : remplacement de l’enzyme (ex. Fasturec)

2) substitution : donne le metabolite qui manque (ex. La tyrosine dans la phénylcétonurie)