Cours 5 Flashcards
Raison probable pour la longue vie aproportionnelle à sa taille des chauves-souris (~40 ans)
Hiberne —> bcp de temps endormi
2 courbes (x, Life expectancy)
1) masse (kg)
—> proportionnel
2) rythme cardiaque (bpm)
—> inversement proportionnel
Quelle propriété est seulement vue chez les humains (quelques éléphants et chimpanzés)
La ménopause
L’hypothèse de la grande mère
Immaturité de l’enfant humain mène à qu’il a besoin de soin + longtemps —> grand mère qui a eu menopause n’a pas d’enfants et peut prendre soin d’eux
= gènes de longévité et de ménopause favorisés
Quand est-ce que l’espérance de vie est généralement précisée
A la naissance
Espérance de vie des personnes âgées est normalement sous/sur estimée?
Sous estimée
—> car il y a bcp de choses dont ils ne vont plus mourir (maldies génétiques, maladies d’enfance, etc.)
C’est quoi la sarcopenie
Perte de masse musculaire
Effets du vieillissement
1) communication intercellulaire altérée
2) instabilité génomique
3) diminution des telomères
4) altérations Epigenetiques
5) dysfonctionnement de la mitochondrie
6) exhaustion de c souches pluripotentes
But de l’intervention anti-vieillissement
(Plutôt qu’intervention médicale)
prolonger la période avec une bonne qualité de vie
Facteurs associés au vieillissement et au syndrome métabolique & résistance à l’insuline
1) augmentation de graisse
—> changement dans composition corporelle muscle/graisse
2) redistribution de la graisse
—> sous-cutanée vers viscérale
Quelques gènes associés à la durée de la vie
Insuline/IGF-1
Sir2
AMPK
TOR
Voie prominente parmi les voies identifiées associées à la durée de vie
Voie de l’insuline
Comment est testée l’hypothèse que l’association entre âge et homéostasie énergétique serait alors causale (et réciproque)
Par la réduction calorique (CR)
—> réduction de quantite
Effets d’une restriction calorique (diminution de nourriture) dans 2 ans
Baisse de :
1) cholestérol
2) triglycérides
3) résistance à l’insuline
4) pression
Une hypothèse de pourquoi la restriction calorique résulte en meilleure santé
Resulte en diminution de dommages oxydatifs (par ROS) —> se forment dans la mitochondrie
(alimenté par le glucose)
Rat-taupe nu renforce l’hypothèse de longévité par moins de déchets oxydatifs comment?
Longévité haute
—> courbe de morbidité n’accroît pas
Fait moins de respiration (tolère 5% d’O2)
—> moins d’utilisation de glucose en hypoxie (alternative : fructose)
Voies de régulation métabolique liés au vieillissement (4)
1) insuline/IGF (insulin-like growth factors) -FOXO
2) AMPK /mTOR
3) sirtuins (SIRT1)
4) intégration de ces voies
Activité réduite de Insulin/IGF-1 (insulin-like growth factor) fait quoi?
(DAF-2 chez c. Elegans)
Accroît l’activité de FOXO (DAF-16 chez c. Elegans)
FOXO—> facteurs de transcription pour des cibles associées à une augmentation de la durée de vie
Ou est faite l’IGF-1?
Il est fait par le foie
—> comme une insuline mais pas régulée par le glucose
IGF-1 régulée par quoi?
Fait quoi?
Par l’hormone de croissance (GH)
—> lie des récepteurs similaires à l’insuline
—> induit des signalisations intracellulaires similaires à l’insuline
FOXO c’est quoi?
Un facteur de transcription régulé négativement par l’insuline (&IGF)
master switch
A) en absence de stimulation :
FOXO localisé dans le nucleus - stimule transcription de gènes cibles associés à l’effet du cycle cellulaire, résistance accrue au stress, apoptose(protection contre cancer)
B) stimulé par insuline/IGF :
Phosphorylation de FOXO —> il est exporté du noyau (ne sera pas actif)
Quelques gènes ciblés de FOXO
Dépense énergétique mène à une augmentation de la concentration de quoi?
AMP
AMPK activée comment?
En présence de bcp d’AMP
—> fixe AMP (sous unité gamma) et AMPKK pour s’activer
AMPK régulée par quoi?
Par l’activité physique (exercice = utilisation d’ATP) et adipokines
Fonctions de l’AMPK
master switch
—> signale une demande aiguë d’énergie (ATP)
• inhibe l’anabolisme
• active voies cataboliques
• régule synthèse de GLUT4 (augmente)
• régule fonctions mitochondriales, bêta oxydation, prise de nourriture
• inhibe mTOR (qui stimule S6K)
• inhibe ACC & HMG-CoA reductase
Augmentation pharmacologique de la concentration cytosolique d’AMP par quelle drogue?
Metformine (biguanides)
—> pour stimuler AMPK
(Aussi utilisée pour le traitement du diabète)
mTOR inhibée par quoi?(2)
1) AMPK —> voie de l’insuline
2) Rapamycin —> drogue
—> mTOR inhibée augmente durée de vie
Inhibition de mTOR fait quoi à la S6K?
Inhibe l’activation de S6K
—> moins de synthèse protéique et cell growth
NAD+ est quoi? Fait quoi?
Une coenzyme
—> donneur d’électrons
SIRT1 (mammifères)
SIR2 (levure)
Est quoi?
Protéine déacylase NAD-dépendante
C’est quoi l’acylation des protéines?
Modification post-traductionnelle de protéines (réversible)
—> attache un gr acyl sur un résidu lysine
—> protège contre l’ubiquitination (dégradation par proteasome)
Cible bien étudiée de l’acylation
Les histones
Que fait SIRT1 envers FOXO?
De-acétyle FOXO —> augmente sa résidence dans le noyau
augmente son activité
Effets et cibles de SIRT1
Moyens de cibler SIRT1
1) par restriction calorique (CR)
2) avec STACs
(SIRT1-activating compounds)
3) biosynthèse de NAD
Resveratol comme drogue anti-âge?
—> prématuré
Mais : prometteur comme traitement du diabète
—> réduit glucose & insuline à jeun, augmente HDL, normalisé pression artérielle
Comment AMPK & SIRT1 se régulent mutuellement?
1) Via déacetylation de LKB1 par SIRT1
2) Via l’augmentation de NAD+ par AMPK
Résveratrol fait quoi à l’AMPK et mTOR?
Inhibe mTOR
active AMPK
3 drogues et fonctions
Résume voies métaboliques et activation/inhibition AMPK, FOXO, SIRT1,
