Cours 8- Impacts des changements physiologiques de la grossesse sur la pharmacocinétique

Question 1

Faire état des données publiées sur l’impacts des changements physiologiques de la grossesse sur la pharmacocinétique

Answer 1

Données publiées sont limitées :
–études observationnelles/ nombre restreint de patientes
–Informations rarement disponibles pour tous les stades de la grossesse
T1 est le moins étudié.

Question 2

•Expliquer pourquoi il est difficile d’évaluer l’impact global des différents changements physiologiques de la grossesse sur la pharmacocinétique d’un médicament.

Answer 2

Trop d’incertitude par rapport aux paramètres => par exemple si le volume de distribution* d’un médicament est augmenté, la demi-vie et les concentrations sanguines ne sont pas nécessairement modifiées car l’élimination du médicament fluctue pendant la gx
-donc, insuffisance de donnes pour élaborer une stratégie d’ajustement de la pharmacothérapie

Volume de distribution = la distribution d’un médicament dans le plasma et le corps après administration

Question 3

Décrire les changements en lien avec l’absorption et expliquer les mécanismes responsables (5)

Answer 3

motilité intestinale réduite => ++++ progestérone (pic en fin gx), relache les muscles lisse gastro-intestinale
effet: retard d’absorption, Cmax diminué, delai d’action est prolongé

ralentissement du transit gastro-intestinal prolonge le temps de contact
entre la muqueuse gastro-intestinale et les médicaments
effet: absorption est favorisé

debit cardiaque +++, flux sanguin dans le tube digestive ++ => aug. d’absorption

moins de production d’acide gastrique, +++ secretion de mucus => pH gastrique augment
effet: modification d’absorption

n/o et v/o
effet: diminue l’absorpstion, — Cmax, plusieurs doses sont perdus

Question 4

Nommer les medicaments avec un absorption retardé à cause d’une motilité intestinale réduite

Answer 4

Acétaminophène, opiacés et antiémétiques

Question 5

Nommer les medicaments avec un absorption augmenté à cause de:
L’augmentation du débit cardiaque et du flot sanguin dans le tube digestif

Answer 5

Tous les médicaments

Question 6

Expliquer comment l’élévation du PH gastrique pendant la grossesse pourrait influencer certains médicaments (absorption est augmenté ou réduite ? )

Answer 6

absorption réduite

Question 7

Expliquer comment l’élévation du PH gastrique pendant la grossesse pourrait influencer certains médicaments.

Answer 7

Le pH influence la diffusion du médicament

Certains médicaments devient ionisé et donc ne peut pas être absorbé,
certains médicaments sont inactivé et dégradé par un pH gastrique élevé

Question 8

Expliquer pourquoi l’absorption des médicaments est imprévisible chez la femme enceinte.

Answer 8

le ralentissement du transit digestif (ce qui diminue l’absorption) et le temps de contact prolongé avec la muqueuse (ce qui favorise l’absorption) la rendent imprévisible

Question 9

–Malgré cet aspect imprévisible, expliquer l’utilité des connaissances.

Answer 9

On peut soupçonner l’interférence d’absorption orale des médicaments quand la femme présente des effets indésirable ou lorsque l’efficacité d’un médicament semble modifiée.
-on privilège la voie parentale lorsqu’on veut un effet rapidement

Question 10

Expliquer les changements liés à l’absorption cutanée

C’est quoi l’effet sur l’absorption ? (3)

Answer 10

++ débit cardiaque et ++ de la vasodilatation = ++ perfusion cutanée => faciliter l’absorption des médicaments

L’augmentation de l’hydratation de la peau causée par +++du volume
d’eau extracellulaire => faciliter l’absorption des médicaments
hydrophiles.

D’une baisse du flot sanguin dans des membres inférieurs causée par la compression exercée par l’utérus sur la veine cave inférieure => diminution de l’absorption au niveau des membres inférieurs

Question 11

Expliquer les changements liés à l’absorption pulmonaire

C’est quoi l’effet sur l’absorption ? (1)

Answer 11

l’augmentation du débit cardiaque et du volume courant (volume d’air échangé à chaque respiration) = accroissement du débit sanguin pulmonaire et de l’hyperventilation => L’absorption des médicaments administrés par inhalation est favorisée

Question 12

•Expliquer pourquoi le volume de distribution augmente chez la femme enceinte.

Answer 12

Le volume de distribution des médicaments est augmenté par la présence du placenta, du liquide amniotique et du fœtus (mechanisme : le vol plasmique augment par 50%, l’eau corporelle augment)

Question 13

–Expliquer l’impact de l’aug du volume de distribution sur les médicaments hydrosolubles

Answer 13

Cmax diminue, donc nécessaire d’augmenter les doses pour maintenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques
-L’augmentation du Vd peut également entraîner un allongement de la demi-vie d’élimination (T½) d’un médicament si sa clairance demeure constante ou si elle est ralentie pendant la grossesse

Question 14

–Expliquer l’impact de l’aug du volume de distribution sur les médicaments liposolubles

Answer 14

l’augmentation de la masse adipeuse entraîne un accroissement du Vd des médicaments liposoluble, mais ce n’est pas cliniquement significatifs.

masse adipeuse peut agir comme réservoir et il peut y avoir un risque d’accumulation => Donc, une augmentation des effets thérapeutiques et indésirables des médicaments liposolubles est possible

Question 15

Nommer un medicaments liposoluble dont l’effet therapeutique ET indesirable est augmenté

Answer 15

Amiodarone (antiarythmiques)
•diazépam (anxiolytique)
•fentanyl (anti douleur)

Question 16

Expliquer comment les changements pharmacocinétiques chez la femme enceinte affectent les liaisons protéiques (4)

Answer 16

la concentration des protéines plasmatiques et de leur capacité à lier les médicaments DIMINUE (surtout avec l’albumine) => cause d’hypoalbuminémie en gx = aug. du volume plasmatique, plus rapide que la production d’albumine

+++ les hormones stéroïdiennes et placentaires et les acides gras libres, se lient à l’albumine et peuvent déplacer les médicaments de leurs sites de liaison

L’ocytocine réduit la liaison protéique de certains médicament, ce qui favorise le passage et l’accumulation des médicaments non liés chez le foetus pendant le travail

La concentration totale de médicaments est diminuée et la fraction libre, responsable de l’activité pharmacologique, augmente de façon proportionnelle

Question 17

–Reconnaître les protéines plasmatiques et les changements chez la femme enceinte (2)

Answer 17

l’albumine => cause d’hypoalbuminémie en gx = aug. du volume plasmatique, plus rapide que la production d’albumine

l’alpha-glycoprotéine acide ( lie plusieurs médicaments basiques) => diminue => effet : diminue la distribution de médicaments (opiacés,antidépresseurs tricycliques, bêtabloqueurs, lopinavir )

Question 18

les exemples de médicaments affectés par La dimuition de concentration totale de médicaments et la fraction libre augmenté (responsable de l’activité pharmacologique)

Answer 18

Diazepam, salicylic acid et propranolol, par exemple

Question 19

les exemples de médicaments affectés par la diminution de l’alpha-glycoprotéine acide

Answer 19

(opiacés,antidépresseurs tricycliques, bêtabloqueurs, lopinavir )

Question 20

–Reconnaître les facteurs/ chgmts physiologiques qui peuvent influencer la liaison aux protéines plasmatiques. (4)

Answer 20

aug. du volume plasmatique plus rapide que la production des protéines plasmatiques
plus des hormones steroidiennes qui deplacent les medicaments
aug. d’ocytocine qui reduit la liasion proteique de certains medicaments
La concentration totale de médicaments est diminuée et la fraction libre augmenté

Question 21

•Décrire les principes de base de la distribution foeto-maternelle.

Answer 21

médicaments traversent le placenta par diffusion passive (molécules de faible poids moléculaire, non liées, non ionisées, fortement liposolubles) jusqu’à des concentrations égales chez la mère et le fœtus

Question 22

la diffusion passive des médicaments augement/diminue avec la gx ??

nommer les 2 facteurs qui l’influence

Answer 22

Au T3, la diffusion passive des médicaments est favorisée par l’augmentation du flot sanguin, l’amincissement et l’augmentation de la surface du placenta

Question 23

Nommer les changements chez le foetus qui peuvent influencer les distributions foeto-maternelle. (2)

Answer 23

1) -taux d’albumine feotale augmente tout au long de gx => niveau d’albumine fœtal est egale ou superieur à celui de la mère au cours au T3
- seule la fraction libre des médicaments peut traverser le placenta, la diminution du taux de liaison aux protéines plasmatiques de la mère favorise leur passage transplacentaire et leur liaison aux protéines plasmatiques foetales
2) l’affinité des protéines foetales est supérieure à celle des protéines maternelles

Question 24

La concentration d’alpha-glycoprotéine acide est plus haute/faible chez le foetus que chez la mère ?

Answer 24

faible

Question 25

? il existe un un risque théorique d’effets toxiques par accumulation de (propranolol = betabloquer) chez le foetus

Answer 25

La concentration d’alpha-glycoprotéine acide plus faible chez le foetus => la fraction libre des médicaments liés à cette protéine, plus élevée chez le foetus => donc risque d’accumulation

Question 26

–Expliquer comment le pH du foetus peur influencer la distribution foeto-maternelle.

Answer 26

seulement les molecules non ionisé traverse le placenta

le pH sanguin du BB est plus acide que chez la mere. Les bases faible non ionisee du sang maternel passe au foetus, sont ionisee, et ne peut pas re-traverser le placenta pour retourner.
Donc, passage de certains medicaments est favorisee

Question 27

comment les anticorps peuvent être transférés à travers le placenta ?

Answer 27

le récepteur Fc néonatal agit comme transporteur (il transport egalement les IgG maternels)

au T3 le transfert des anticorps par ce transporteur atteint son plus haut niveau.

Question 28

Nommer un anticorps monoclonaux qui traverse le placenta grace au récepteur Fc néonatal

Answer 28

infliximab

Question 29

Décrire les changements pharmacocinétiques qui affectent le métabolisme et l’élimination rénale.

Answer 29

Le débit sanguin rénal augmente

glomérulaire (TGF) augmente augmentés en gx
Resulte =
augmentation de l’excrétion de la fraction libre des médicaments éliminés dès T1

dernieres SA de la gx: TFG diminue et retrouve son taux pré-gx (peut être important diminuer les doses de certains médicaments qui ont été ajusté à la hausse en ante-partum afin d’éviter la toxicité))