Cours 7 -Biotransformation

Question 1

Définir xénobiotique

Answer 1

= une grande variété de substances étrangères dans le corps humain

• sont absorbées par les poumons, la peau, par l’ingestion de liquide ou de nourriture.
• substances provenant des composés environnementaux ou alimentaires, ou encore, de médicaments ou de produits cosmétiques

Question 2

Expliquer la problématique d’élimination de certains xénobiotiques en lien avec leur propriété physicochimique.

Answer 2

• l’organisme doit éliminer ces xénobiotiques en les excrétant, majoritairement dans l’urine pour garder l’équilibre physiologique
• la plupart des xenobiotiques absorbés sont lipophiles (traverse facile les membranes cellulaire)
• cette propriété limite l’élimination rénale des xénobiotiques (les tubules renaux sont les milieu hydrophobe, et favorise la réabsorption les composés lipophiles)

Question 3

•Expliquer pourquoi les médicaments hydrophobes sont difficilement éliminés par le rein.

Answer 3

• Les composés hydrophobes sont hautement liés aux protéines plasmatiques, donc très peu filtrés par le glomérule
• les tubules rénaux (milieu très hydrophobe) favorisent la réabsorption des composés lipophiles filtrés

Question 4

•Expliquer le but de la biotransformation.

Answer 4

= le principal mécanisme développé par l’organisme afin d’augmenter l’hydrophilicité des xénobiotiques, et favoriser leurs éliminations dans l’urine et dans les fèces, pour empêcher leur accumulation

alors, c’est le processus qui rend un substance lipophilic (fat-loving) plus hydrophilic (water-loving)

Question 5

–Donner un exemple de demi-vie d’un médicament avec biotransformation et sans biotransformation.

Answer 5

l’hexobarbital (anesthésique)
la demi-vie théorique est 2-5 mois sans biotransformation,

sa demi-vie réelle est de 5 à 6 heures à cause de biotransformation (l’hexobarbital est transformer en métabolites hydrophiles facilement excretable)

Question 6

•Reconnaître les deux phases de biotransformation.

Answer 6

Phase I = réactions d’oxydation, catalysées par des très nombreuses enzymes => le système des cytochromes 450 (CYP450)

Phase II = réactions de conjugaison avec une molécule endogène EX : les glucuroconjugaisons (avec un résidu phosphosulfaté)

Question 7

Le cytochromes responsable pour la métabolisme de 50 % des médicaments prescrits

Answer 7

Le CYP3A4

Question 8

Donner un exemple de médicament dont la biotransformation peut engendrer un produit toxique.

Answer 8

l’acétaminophène est biotransformé ( par le CYP450 et des réactions de glucuronidation et de sulfatation) en métabolites inactifs + un métabolite actif intermediaire et toxique:

le N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI)

Question 9

Expliquer pourquoi la biotransformation de l’acétaminophène peut produire le produit toxique NAPQI (le N-acétyl-p-benzoquinone imine)

Answer 9

à faible doses d’acétaminophène, NAPQI est conjugué au glutathion et inactivé

forte dose d’acetaminophene = plus de substrat pour le CYP450 de transformer = plus de NAPQI formé = trop de NAPQI pour conjugasion au glutathion dans le foie

NAPQI interagit avec la membrane phospholipide des hepatocytes => cascade inflammatoire => dommager aux hypatocytes => peut meme causer une necrose hepatique

Question 10

En quel dose est-ce que l’acétaminophène est-elle toxique

Answer 10

150-200mg/kg pour l’enfant

7g totale pour l’adulte

Question 11

Nommer l’antidote pour quand l’acétaminophène produit le substance toxique [ NAPQI = N-acétyl-p-benzoquinoneimine ]

qu’est-ce que ca fait ?

Answer 11

Acétylcystéine

agit comme glutathion substitue liant le métabolite toxique. Dans les 8 à 10 heures

Question 12

Qu’est ce qu’une prodrogue?

Answer 12

Molécule inactive qui se biotransforme et s’active avec une reaction enzymatique du cytochrome CYP450

Question 13

Donner deux exemples d’une prodrogue

Answer 13

1. La codéine
   => inactive, doit etre demethylee par le CYP450 en morphine avant d’exercer ses proprietes analgesiques
2. la terfénadine
   => anti-allergie, potentiellement cardio-toxique
   -le CYP450 la transforme en fexofenadine pour produire son effet antihistamique

Question 14

Définir le polymorphisme

Answer 14

la constitution génétique qui varie la quantité et l’efficacité des Cytochromes P450 (CYPs) dans le corps

-les individuelles peuvent avoir les métabolismes rapides, intermédiaires ou lents

Question 15

CYP2D6 participe a la biotransformation de quel medicament ?

Answer 15

opiods => codeine
depresseurs du SNC=>

betablockers => propranolol, metoprolol, timolol

Question 16

Une personne avec un metabolisme lente pour le CYP2D6 aura quel sorte d’effet ?

Answer 16

l’activation/ ou inactivation est impossible, donc il y a pas d’effet therapeutique

Codeine => aucun effet

antidepresseurs => sedation excessive

Question 17

Une personne avec un metabolisme ultrarapide pour le CYP2D6 aura quel sorte d’effet ?

Answer 17

l’échec de la thérapie => medicament est elimier avant d’exercer son effet

Codeine => toxicité au niveau du système nerveux central, concentrations plasmatiques trop importantes de morphine

ex : antidepresseurs = > Absence d’effet

Question 18

c’est quoi un cytochrome ?

Answer 18

enzyme responsable pour la biotransformation des substances xenobiotiques

Question 19

c’est quoi un cytochrome ?

c’est quoi CYP450 ?

Answer 19

un cytochrome= enzyme responsable pour la biotransformation des substances xenobiotiques

CYP450 = la famille de cytochromes responsable pour la metabolisme des medicaments

Question 20

Expliquer l’inhibition reversible indirecte du CYP450

Answer 20

le métabolite que forme le cytochrome se dissocie lentement. Le site actif du CYP est occupé, empêchant la liaison d’une nouvelle molécule et donc la biotransformation est plus lente
l’action pharmacologique du medicament est augmenté

Question 21

Donner un exemple de l’inhibition reversible indirecte du CYP450

Answer 21

dérivés antifongiques de l’imidazole tels que le clotrimazole et le miconazole, sont biotransformés par le CYP450 en un intermédiaire métabolique

• l’intermediare est difficilement dissociable,
• une inhibition réversible de quelques heures en resulte

Question 22

Expliquer l’inhibition competitive du CYP450

aka une interaction medicamenteuse

Answer 22

2 medicaments sont métabolisée par le meme cytochrome, ils competent pour le site de liaison. Celle avec le plus grande affinité est transformée en premier. Quand cet medicament est biotransformé, le metabolisme du 2e commence

Enzyme inhibition occurs when 2 drugs sharing metabolism via the same isozyme compete for the same enzyme receptor site. The more potent inhibitor will predominate, resulting in decreased metabolism of the competing drug. For most drugs, this can lead to increased serum levels of the unmetabolized entity, leading to a greater potential for toxicity. For drugs whose pharmacological activity requires biotransformation from a pro-drug form, inhibition can lead to decreased efficacy.

Question 23

l’inhibition competitive du CYP450

aka une interaction medicamenteuse est une inhibition de type reversible ou irreversible ?

Answer 23

type réversible

=> la disparition du premier substrat lève l’inhibition de la biotransformation du second substrat.

Question 24

Donner un exemple de l’inhibition competitive du CYP450

aka une interaction medicamenteuse

Answer 24

La terfénadine (un médicament qui était en vente libre contre les allergies)

CYP450 transforme la terfenadine en fexofenadine, et l’effet antihistamique se produit

Si administré avec les medicaments tel que le kétoconazole (antifongique) ou l’érythromycine (antibiotique), la terfénadine n’est plus biotransformée en fexofénadine

-accumulation d’un produit cardiotoxique

Question 25

Donner un exemple de l’inhibition competitive du CYP450

aka une interaction medicamenteuse

Answer 25

l’administration de codéine avec des composés tels que la paroxétine (antidépresseur) et la fluoxétine (antidépresseur et troubles obsessionnels compulsifs)

• une diminution de l’efficacité thérapeutique de la codéine puisque celle-ci doit être biotransformée en morphine par le CYP2D6
• recommandé d’éviter d’administrer plusieurs médicaments biotransformés par les mêmes isoformes du CYP450

Question 26

Quel cytochrome est inhibé par le jus de pamplemousse ?

Answer 26

CYP3A4

Question 27

•Expliquer la découverte sur l’action du jus de pamplemousse et les conséquences sur la biotransformation des médicaments.

Answer 27

des flavonoïdes contenus dans le jus de pamplemousse inhibent de façon irréversible l’activité métabolique du CYP3A4 intestinal

il faut environ trois jours pour que l’activité du CYP3A4 revienne à la normale après l’administration d’un seul verre de jus de pamplemousse

Question 28

nommer une classe de medicament où il y a un accumulation dans l’organism due a l’inhibition de CYP3A4 par le just de pamplemousse

Answer 28

les benzodiazépines

[par exemples les troubles de sommeil et anxieux. Parmi ces médicaments figurent : le lorazepam (Ativan®); le clonazepam (Rivotril®); l’alprazolam]

Question 29

C’est quoi l’induction du CYP450 ?

Answer 29

le metabolisme est augmenté et l’action pharmacologique d’un medicament est reduit

Question 30

Expliquer l’induction d’un cytochrome en lien avec l’alcool

Answer 30

la consommation d’alcool regulier resulte dans l’induction de CYP2E1
consommation chronique fait augmenter le niveau de CYP2E1 pour metaboliser plus rapidemnet l’ethanol

Question 31

Expliquer l’induction de CYP2E1 en termes d’une interaction medicamenteuse par l’alcool et l’acetaminophene

Answer 31

l’induction de CYP2E1 par l’alcool augment le # de cet cytochrome et augment son action de metabolisme
CYP2E1 est responsable de metaboliser l’acetaminophene en NAPQI
augmentation de metabolisme cause l’accumulation de NAPQI, qui est toxique aux hepatocytes