Cours 8 anxiolitique Flashcards
STRESS?
Le stress est :
• Une réaction physique du corps tout à fait normale
• Le stress entraîne une sécrétion d’hormones dans le corps
Tout le monde ne réagit pas de la même manière aux agents stressants (ce qui est stressant pour moi, ne l’est peut-être pas pour l’autre personne)
• Par exemple, chez des parachutistes expérimentés, le niveau d’hormones de stress (cortisol= hormone de stress) est très bas comparé à celui de parachutistes sautant pour la première fois
• Il y aurait toutefois 4 caractéristiques qui induisent une réponse de stress chez la majorité des gens :
Contrôle, Imprévisibilité, Nouveauté et Égo menacé (C.I.N.É)
Selon la théorie de Selye, qui est un pionnier de la recherche sur le stress, le syndrome général d’adaptation est composé de 3 stades.
- Réaction d’alarme
C’est la réaction immédiate à un stress : se sauver, combattre, figer
À ce stade, nous sommes vulnérables aux maladies puisque l’énergie est concentrée à la réaction au détriment des autres systèmes dont le système immunitaire
- La résistance
Si la réaction d’alarme persiste, le corps s’adapte : c’est mauvais pour notre santé parce que toute notre énergie est concentrée sur la réaction au stress
→ plusieurs jours le corps n’a pas le choix de s’adapter mais ce n’est pas bon pour lui.
- L’épuisement
Stade qui survient après une exposition prolongée au stress.
La résistance du corps face au stress diminue et cède en raison d’une déficience du système immunitaire
Tout ce qui provoque la production des hormones de stress est un stresseur. Il y a deux grandes catégories :
- Stresseurs physiques : causent une tension ou contrainte sur le corps Températures très froides ou chaudes, blessures, maladies, douleurs, etc…
- Stresseurs psychologiques : tout ce que nous pouvons interpréter comme négatif ou dangeureux
Évènements, situations, individus, commentaires négatifs, etc…
Les stresseurs peuvent être absolus (p.ex. tremblements de terre; qu’on pense qui stress tout le monde) ou relatifs (p.ex. un examen; qui ne stress pas tout le monde). Les sources de stress peuvent être positives (p.ex. la puberté; nous sommes obliger de passer par eux) ou négatives (p.ex. maladie; nous ne sommes pas obliger de passer par eux).
QUAND L’ANXIÉTÉ EST-ELLE UN TROUBLE ANXIEUX?
L’anxiété peut être normale et adaptée quand un ours nous attaque … mais elle peut devenir inadaptée et constituée un trouble anxieux :
• Quand elle ne disparaît pas après que la vie ait repris son cours
• Quand elle occasionne une grande détresse
- Quand elle apparaît sans raison (sans bris neuropsychologie)
- Quand elle empêche la personne de fonctionner normalement
Les troubles anxieux ont un nombre considérable de manifestations communes avec la dépression majeure
Les sx clés diffèrent (humeur dépressive ou perte d’intérêt versus peur et inquiétude), mais les autres sx considérés comme essentiels au dx se recoupent++
l’anxiété est souvent traité par des antidépresseurs
Le diagnostique en soit n’est pas si important, ce qui est important c’est de connaître les symptômes, ceux-ci vont permettre de comprendre les sections du cerveau qui seront affectés – les médicaments ont l’objectif de réduire les symptômes
les deux symptômes clefs au centre des troubles anxieux
Tous les tr anxieux ont des sx communs d’anxiété ou de peur couplés à des symptômes d’inquiétude
Les troubles anxieux se recoupent entre eux
Le sujet de la peur peut varier d’un trouble à l’autr
Fonds anxieux : fragilité à l’anxiété, sans satisfaire les critères d’un trouble
L’évolution naturelle au cours du temps montre qu’il est possible de passer d’un tr anxieux à un autre et passer d’un niveau sub- syndromique et réapparaître sous la forme du tr anxieux d’origine ou encore d’un autre tr comme la dépression
ce qui commence par un trouble anxieux peut facilement devenir un trouble dépressif à cause de la détresse vécu par la personne
Quelles sont les dysfonctions cérébrales sous-jacentes au stress et à l’anxiété?
1.Suractivation de 2 circuits cérébraux :
a) La peur : suractivation des circuits impliquant l’amygdale dont une des conséquences est un effet toxique sur l’hippocampe qui perd alors sa capacité à freiner la réponse de peur ( l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien; axe HHS)
b) L’inquiétude = suractivation des boucles cortico-striato-thalamo-corticales (CSTC)
- INQUIÉTUDE/DÉTRESSE : HYPERACTIVATION circuit CORTICO-STRIATO-THALAMO-CORTICAL (CSTC)
- PFCdl (Cortex préfrontal dorsolatéral) → STRIATUM → THALAMUS → PFCdl = réponse émotionnelle pour stimuli AFFECTIFS
Quel est le rôle du GABA dans le SNC et dans quelles régions cérébrales le retrouve-t-on?
- Le GABA est inhibiteur et présent dans 30% de toutes les synapses du SNC
- C’est un des neurotransmetteurs les plus présents dans le cervelet (Les cellules de Purkinje, qui sont au centre du circuit cérébelleux, utilisent le GABA.)
- On le retrouve aussi dans le système limbique, les ganglions de la base et le néocortex
Quels sont les circuits impliqués dans l’anxiété?
- La peur : Suractivation de l’amygdale (circuit au centre de l’amygdale)
- L’inquiétude : Suractivation du circuit cortico-striato-thalamo-cortical (réponse émotionnelle)
- Inhibition de GABA ( normalement le GABA réduit l’anxiété)
Quel est le rôle du GABA
Le GABA aurait un rôle dans l’anxiété. Permettrait d’inhiber le système limbique
1) Expliquer le lien entre Amygdale et le PFC dans un contexte de peur.
2) Expliquer le lien entre Amygdale et le tronc cérébral dans un contexte de peur.
1) Normalement, le PFC à une projection réciproque avec Amygdale, mais il est plus fort que Amygdale et arrive à réguler les émotions.
2) Amygdale a des projections réciproques avec le tronc cérébral
Sauf que dans un contexte d’anxiété :
1) Amygdale est hyperactivé et inhibe les projections du PFC. Il en résulte un sentiment de peur/ anxiété
2) Amygdale hyperactivé amène une réponse des trois F (Réponse Fight, flight, freezing) du a son lien avec le tronc cérébral
Qu’est-ce qui stimule l’axe HHS?
Il est stimulé par la perception d’un stresseur par l’amygdale
Stresseurs externes (situations, évènements) peuvent stimuler l’amygdale, mais les souvenirs (stressants) générés par l’hippocampe peuvent aussi stimuler l’amygdale.
Amygdale a de nombreuses connexions anatomiques qui lui permettent d’intégrer les informations cognitives et sensorielles pour déterminer s’il faut une réponse de peur.
Troubles anxieux : c’est à cause de nos souvenirs qu’on cause anxieux — donc stimule l’amygdale ! —- l’amygdale a beaucoup de liaisons qui lui permettent de prendre en compte les informations cognitives et sensorielles.
Quel est le MA de l’axe HHS?
1→Perception d’un stresseur par l’amygdale
2→ Amygdale active alors l’axe HHS
a → Hypothalamus sécrète le CRH
b → Hypophyse sécrète l’ACTH
c → Glandes corticosurrénales sécrètent le
cortisol
3→ Système de rétroaction s’enclenche pour freiner la sécrétion de cortisol
- Dans les situations de stress normal= hippocampe freine l’hypothalamus (et indirectement la sécrétion de cortisol)
- Le système de réponse au stress est nommé l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS).*
1. Agent stressant identifié → l’hypothalamus envoie des messagers chimiques à la glande pituitaire
2. Glande pituitaire → envoie un second messager chimique via le sang aux glandes surrénales
3. Les glandes surrénales sécrètent le cortisol. Le cortisol a des récepteurs pratiquement partout dans le corps dont le cerveau.
4. Via un feedback négatif, les hormones de stress retournent au début de la chaîne et disent d’arrêter de s’activer.
VRAI OU FAUX
Le cortisol est sécrété seulement lors de situations stressantes.
FAUX
Le cortisol n’est pas sécrété seulement lors de situations stressantes.
- Le cortisol est sécrété de façon prévisible et universelle = rythme circadien. Nous avons donc des taux de cortisol au repos (basal) qui sont essentiels au fonctionnement normal de notre organisme
- Les niveaux de cortisol réactifs sont les niveaux atteints lorsque le système de réponse au stress est activé.
Qu’est-ce qui se passe avec l’AXE HHS lors d’un STRESS CHRONIQUE
Dans une situation de stress anormalement chronique = hypersécrétion du cortisol
Effet toxique sur l’hippocampe = atrophie potentiellement réversible; Hippocampe perd alors sa capacité à freiner l’hypothalamus (axe HHS)
L’activation prolongée de l’axe HHS est associée à l’augmentation du risque de maladies coronariennes, de diabète de type II et d’AVC.
Quel est l’utilité du cortisol au repos et comment varie-t-il au cours de la journée?
Il est essentiel au fonctionnement normal de l’organisme. En fait, il varie selon le rythme circadien. Donc il augmente en journée et diminue en soirée
En tant normal, les taux de cortisol sont les plus élevés le matin, un peu moins en journée et déclinent significativement en soirée.
Quel est le circuit qui sous-tend l’inquiétude dans les troubles anxieux ?
C’est la boucle cortico-striato-thalamto-corticales (CSTC)
→Inquiétude peut inclure la souffrance anxieuse, l’appréhension de l’avenir, le catastrophisme et les obsessions
→ Les boucles partent du cx préfrontal dorsolatéral, vont ensuite au striatum, puis au thalamus pour revenir au cx préfrontal dorsolatéral,
• Il existe beaucoup de similarités avec les neurotransmetteurs et les régulateurs qui modulent l’amygdale
cycle éveil sommeil?
• Varie en fonction du cycle de lumière/noirceur (système ON/OFF)
• Éveil : lumière projette dans la rétine
Information reçue par les récepteurs de la rétine transmettent le message au noyau supra-chiasmatique (NSC) de l’hypothalamus
• Le NSC transmet à son tour l’information au noyau tubéro-mammillaire (NTM) de l’hypothalamus qui sécrète alors l’histamine
qu’est-ce que l’histamine
Histamine = synthétisée à partir d’un acide aminé l’histidine qui est convertie par l’enzyme histidine décarboxylase. Pas de pompe de recapture = peut diffuser largement à partir de ses synapses
les voies histaminergiques
Les voies histaminergiques partent du NTM et projettent dans :
- Cortex préfrontal (CPF)
- Prosencéphale basal (PEB)
- Striatum et noyau accumbens (S et NA)
- Amygdale et hippocampe (A et H)
- Centres de production des neurotransmetteurs NA et 5-HT du tronc cérébral (locus coeruleus et noyau raphé) (NT)
- Moelle épinière (ME)
4 récepteurs histaminergiques → H1 (post-synaptique) le plus connu et la cible des antihistaminiques
En plus de l’histamine, le spectre de l’éveil est lié à l’action des voies ascendantes de 4 neurotransmetteurs
- Dopamine
- Noradrénaline
- Sérotonine
- Acétylcholine
Ces circuits de neurotransmetteurs en tant que groupe sont appelé « système réticulé activateur » et régulent le système d’éveil cortical selon un continuum (p.ex. comme rhéostat)
« système réticulé activateur » → ces circuits fonctionne en continuum - donc comme lorsqu’on souhaite tamiser une lumière
Outre le système réticulé activateur, l’éveil est aussi régulé par des circuits de l’hypothalamus qui régulent l’éveil/sommeil de façon discontinue comme un interrupteur on/off ?
• Promoteur de l’éveil (bouton ON)
Le noyau tubéro-mammillaire de l’hypothalamus (NTM)
Lorsque le NTM est actif ou sur ON, l’histamine est libérée au niveau du cortex = éveil
Au fur et à mesure que le jour avance, l’entraînement circadien de l’éveil diminue ( ↓ histamine) et l’entraînement homéostatique du sommeil augmente (↑ GABA)
• Promoteur du sommeil (bouton OFF)
Le noyau pré-optique ventrolatéral de l’hypothalamus (VLPO)
Quand un point critique de l’entraînement homéostatique est atteint, le VLPO se met en marche et provoque la libération du GABA qui va inhiber le NTM
Expliquer le spectre de l’éveil au sein du sommeil et de la veille
HORLOGE INTERNE DU CERVEAU : DÉCLENCHEMENT DU SOMMEIL ?
Horloge interne du cerveau = Rôle central des noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus (NSC)
-Éveil= Lumière stimule le tractus rétino-hypothalamique (NSC).
La lumière (jour) : induit la production de 5-HT
- Quand l’obscurité survient, le NSC ne reçoit plus de signaux, cesse son activité, et c’est la glande pinéale qui entre en action.
- Glande pinéale sécrète la sérotonine qui elle est transformée en mélatonine qui est libérée dans les NSC.
- Mélatonine régule le cycle veille/sommeil.
- Induction du sommeil et du rythme circadien via récepteurs MT1 et MT2 situés dans les NSC.
Le NSC contient aussi des récepteurs sérotoninergiques, les 5-HT2C.
Les récepteurs 5-HT2C interagissent avec les récepteurs de mélatonine. Pendant la journée, ces récepteurs inhibent la libération de mélatonine.
donc, quand ils reçoivent de la sérotonine le jour, ils inhibent la mélatonine; le soir — la mélatonine est libérée
Quels sont les phases dans un cycle de sommeil normal
Phase I= Endormissement (somnolence)- ̄ondes alpha; bouffées ondes thêta et bêta
Phase II= Sommeil léger (ondes thêta et pics bêta; fuseaux et complexes K);
Phase III= Sommeil lent-profond (ralentissement activité cérébrale-ondes delta);
Phase IV= Sommeil profond pour récupération fatigue physique (ondes lentes/delta);
Phase paradoxale= REM – rêves (pics d’activité bêta)
Phase intermédiaire= comprend des micro-éveils
Quelles sont les dysfonctions cérébrales et neurochimiques associées à l’insomnie primaire?
- Hyperactivation du bouton ON qui entraîne une hypervigilance et si non traitée, un dysfonctionnement cognitif, panique/peur (stress et anxiété) et psychose.
- Hypervigilance chronique finit par affecter le fonctionnement (hyperfonctionnement) et la structure de l’hippocampe (atrophie)
- Hippocampe atrophié = difficulté à inhiber la sécrétion par l’hypothalamus du cortisol
- Si les taux sont trop élevés en soirée = incapacité à se détendre et le corps est en alerte
- Si le cortisol anormalement (trop) élevé toute la journée et en soirée → 5HT ne pourra pas entrer en fonction et sa sécrétion diminue
Causé par axe HHS suractivé par l’amygdale de manière chronique → Hypervigilance →
↓ Hippocampe →
Insomnie primaire et/ou anxiété et/ou dépression majeure
Insomnie primaire est la cause ou le résultat d’un trouble?
- Insomnie primaire est à la fois la cause et/ou le résultat d’un EDM ou TAG
- L’insomnie peut conduire au déclenchement, à l’exacerbation ou à la rechute de nombreux troubles psychiatriques
insomnie primaire : trouble et symptômes - on peut les deux - c’est le résultat d’un trouble, mais l’insomnie peut amener la rechute ou le développement de plusieurs troubles. Ex. chez les personnes bipolaires, lorsqu’elles ne dorment pas bien, elles vont vivre des épisodes de manie.
Qu’est-ce qu’il faut faire avant de traiter l’insomnie avec des agents psychotropes ?
1. Investiguer de façon exhaustive l’histoire des troubles du sommeil. Il existe 3 types d’insomnie :
- Insomnie d’initiation du sommeil (endormissement difficile) ou insomnie initiale
- Insomnie de maintien (plusieurs éveils durant la nuit et difficulté à se rendormir)
- Insomnie tardive (réveil anormalement tôt) ou insomnie terminale
2. Déterminer le patron de sommeil
Patron/routine du sommeil normal(e) ?
Rythme diurne normal ou anormal ?
Autres facteurs impliqués? Conditions médicales?
Travail de nuit ou décalage horaire ?
3. Durée de la perturbation
Chronique ou aiguë ? Stable ?
Selon le DSM-5, la difficulté de sommeil doit se produire au moins 3 nuits/semaine et depuis au moins 3 mois.
Quels sont les recommandations pour le traitement de l’insomnie primaire ?
INSOMNIE PRIMAIRE : HYGIÈNE DU SOMMEIL
D’abord, il faut s’assurer que l’insomnie n’est pas causée par un trouble de santé mentale ou physique = rx de ses troubles
Routine: Aller au lit et se lever à la même heure chaque jour (horloge biologique)
Routine pour se calmer avant le coucher (30 minutes avant)
Pas de sieste pendant la journée
Exercices tôt mais pas tard dans la journée
Éviter caféine, nicotine, alcool, aliments 1 heure avant le coucher et la nuit
Lit/chambre à coucher doit être associé au sommeil.
Lire ou regarder la TV avant le coucher peut augmenter le niveau d’alerte.
Limiter les facteurs de stimulation intellectuelle dans la chambre à coucher: pas d’ordinateur/TV dans la chambre à coucher; environnement sombre, silencieux et calme
Si inquiétudes: en faire une liste pour pouvoir les régler le lendemain matin
Plus on s’inquiète de ne pas dormir, plus difficile l’endormissement
Éviter la lumière vive le soir et s’exposer à la lumière le matin → en lien avec sécrétion de la mélatonine!
VRAI OU FAUX plusieurs antidépresseurs sont intéressants pour les troubles anxieux?
VRAI
SOUS-TYPES RÉCEPTEURS GABAa
- Il y a plusieurs sous-types de récepteurs GABAa dépendamment des sous- unités (isoformes) présentes dans le récepteur donné.
- Les différents sous-types de récepteurs GABAa sont donc composés de différentes sous-unités a (alpha), b (bêta), g (gamma), d (delta), e (Epsilon), p (pi), q (fi), r(ro).
- L’agencement différent des sous-unités entraînent des fonctions différentes pour le récepteur GABAa.
Chaque sous-unité possède 4 domaines transmembranaires et quand 5 unités se regroupent = forment un récepteur GABAa complet avec un canal chlore au centre
Quels sont les deux types d’inhibition régulés par le GABA-A
Nommez 6 BZD (BLOCANT)
- Bromaxépam
- Lorazepam
- Oxazépam
- Clonazépam
- Alprazolam
- Nitrazépam
- Témazépam
Quel est le mécanisme d’action des benzodiazépines?
- La plupart des anxiolytiques et des sédatifs augmentent directement l’activité du complexe post-synaptique GABAa.
- Ces récepteurs servent d’intermédiaire pour augmenter la perméabilité des canaux chlore
- Les BZD sont considérés des modulateurs allostériques positifs (MAP).
- Il existe des molécules qui ne sont PAS des neurotransmetteurs, mais qui peuvent influencer la neurotransmission.
- Ces molécules peuvent se fixer sur le complexe ionique-récepteurs des sites autres que ceux des neurotransmetteurs
- Ce sont des sites dits allostériques (qui signifie « autres sites »)
- Les ligands qui se fixent à ce niveau s’appellent des modulateurs allostériques
- Caractéristiques des modulateurs allostériques :
- Ne fonctionnent qu’en présence d’un neurotransmetteur ici, c’est le GABA
- Il existe 2 types de modulateurs allostériques :
a) Modulateurs allostériques positifs ou MAP = ↑ l’effet du neurotransmetteur et
b) Modulateurs allostériques négatifs ou MAN = ↓ / bloquent l’effet du neurotransmetteurs
- La plupart des BZD se fixent sur le récepteur BZD localisé entre les sous-unités gamma et alpha du complexe-récepteur GABAa.
- La stimulation du récepteur BDZ augmente l’activité du complexe-récepteur GABAa.
→ En l’absence de GABA, les BDZ n’ont donc aucun effet !
Les BZD se fixent sur des récepteurs spécifiques (BZD) appartenant au complexe- récepteur GABAA et ont une action double :
- Permettre et faciliter l’activité du GABA sur son propre récepteur. Ils sont donc desMAP du GABA car ils amplifient l’effet du GABA.
- Modifier la perméabilité membranaire des canaux chlore lié au complexe- récepteur GABAa/BZD.
Ils ↑ la fréquence d’ouverture du canal chlore via la MAP
- Les récepteurs GABAa sensibles aux BZD sont constitués de de 5 sous-unités avec un canal chlore au centre. Ils possèdent des sites de fixation non seulement pour le GABA mais aussi pour les MAP, p.ex. les benzodiazépines.
- Quand le GABA se fixe à ses sites récepteurs sur le GABAa il augmente la fréquence d’ouverture du canal chlore et augmente ainsi le passage du chlore.
- Quand un MAP comme un BZD se fixe aussi au GABAa en l’absence de GABA il n’y a pas d’effet sur le canal chlore. Les BZD n’ont donc pas d’activité propre.
- Quand un MAP comme un BZD se fixe au GABAa en présence du GABA il provoque une ouverture du canal chlore encore plus fréquente que lorsque le GABA est seul
- *Effets recherchés :**
1. Myorelaxantes
2. Anticonvulsivantes
3. Sédative (faible dose)
4. Anxiolitiques (dose modérée)
5. Hypnotiques (forte dose) - Se sont des modulateurs allostériques positifs (MAP) du GABA car ils amplifient l’effet du GABA*
- BDZ va se lié sur récepteurs GABAa sur son site BDZ*
- La stimulation du récepteur BDZ augmente l’activité du récepteur GABAa*
- Le GABA se couple à son récepteur GABAa ce qui laisse entrer le chlore*
- Puisque BDZ, le GABA va être encore plus efficace*
- Plus grande entré d’ion Cl-*
- BDZ imite pas GABA, mais augmente ses effets*
5 EFFETS DES BZD SUR LE SOMMEIL
EFFETS RECHERCHÉS ET EFFETS SECONDAIRES
Augmentation du temps total de sommeil (améliore aussi le sommeil profond)
Sommeil moins riche en ondes lentes : nuit & stade 2 : ↓ ondes delta et thêta (Bastien et al.,2003)
Moins d’éveils nocturnes
Durée raccourcie du sommeil REM
Arrêt des BZD : ↑ REM et cauchemars
