Cours 8 anxiolitique Flashcards
STRESS?
Le stress est :
• Une réaction physique du corps tout à fait normale
• Le stress entraîne une sécrétion d’hormones dans le corps
Tout le monde ne réagit pas de la même manière aux agents stressants (ce qui est stressant pour moi, ne l’est peut-être pas pour l’autre personne)
• Par exemple, chez des parachutistes expérimentés, le niveau d’hormones de stress (cortisol= hormone de stress) est très bas comparé à celui de parachutistes sautant pour la première fois
• Il y aurait toutefois 4 caractéristiques qui induisent une réponse de stress chez la majorité des gens :
Contrôle, Imprévisibilité, Nouveauté et Égo menacé (C.I.N.É)
Selon la théorie de Selye, qui est un pionnier de la recherche sur le stress, le syndrome général d’adaptation est composé de 3 stades.
- Réaction d’alarme
C’est la réaction immédiate à un stress : se sauver, combattre, figer
À ce stade, nous sommes vulnérables aux maladies puisque l’énergie est concentrée à la réaction au détriment des autres systèmes dont le système immunitaire
- La résistance
Si la réaction d’alarme persiste, le corps s’adapte : c’est mauvais pour notre santé parce que toute notre énergie est concentrée sur la réaction au stress
→ plusieurs jours le corps n’a pas le choix de s’adapter mais ce n’est pas bon pour lui.
- L’épuisement
Stade qui survient après une exposition prolongée au stress.
La résistance du corps face au stress diminue et cède en raison d’une déficience du système immunitaire
Tout ce qui provoque la production des hormones de stress est un stresseur. Il y a deux grandes catégories :
- Stresseurs physiques : causent une tension ou contrainte sur le corps Températures très froides ou chaudes, blessures, maladies, douleurs, etc…
- Stresseurs psychologiques : tout ce que nous pouvons interpréter comme négatif ou dangeureux
Évènements, situations, individus, commentaires négatifs, etc…
Les stresseurs peuvent être absolus (p.ex. tremblements de terre; qu’on pense qui stress tout le monde) ou relatifs (p.ex. un examen; qui ne stress pas tout le monde). Les sources de stress peuvent être positives (p.ex. la puberté; nous sommes obliger de passer par eux) ou négatives (p.ex. maladie; nous ne sommes pas obliger de passer par eux).
QUAND L’ANXIÉTÉ EST-ELLE UN TROUBLE ANXIEUX?
L’anxiété peut être normale et adaptée quand un ours nous attaque … mais elle peut devenir inadaptée et constituée un trouble anxieux :
• Quand elle ne disparaît pas après que la vie ait repris son cours
• Quand elle occasionne une grande détresse
- Quand elle apparaît sans raison (sans bris neuropsychologie)
- Quand elle empêche la personne de fonctionner normalement
Les troubles anxieux ont un nombre considérable de manifestations communes avec la dépression majeure
Les sx clés diffèrent (humeur dépressive ou perte d’intérêt versus peur et inquiétude), mais les autres sx considérés comme essentiels au dx se recoupent++
l’anxiété est souvent traité par des antidépresseurs
Le diagnostique en soit n’est pas si important, ce qui est important c’est de connaître les symptômes, ceux-ci vont permettre de comprendre les sections du cerveau qui seront affectés – les médicaments ont l’objectif de réduire les symptômes
les deux symptômes clefs au centre des troubles anxieux
Tous les tr anxieux ont des sx communs d’anxiété ou de peur couplés à des symptômes d’inquiétude
Les troubles anxieux se recoupent entre eux
Le sujet de la peur peut varier d’un trouble à l’autr
Fonds anxieux : fragilité à l’anxiété, sans satisfaire les critères d’un trouble
L’évolution naturelle au cours du temps montre qu’il est possible de passer d’un tr anxieux à un autre et passer d’un niveau sub- syndromique et réapparaître sous la forme du tr anxieux d’origine ou encore d’un autre tr comme la dépression
ce qui commence par un trouble anxieux peut facilement devenir un trouble dépressif à cause de la détresse vécu par la personne
Quelles sont les dysfonctions cérébrales sous-jacentes au stress et à l’anxiété?
1.Suractivation de 2 circuits cérébraux :
a) La peur : suractivation des circuits impliquant l’amygdale dont une des conséquences est un effet toxique sur l’hippocampe qui perd alors sa capacité à freiner la réponse de peur ( l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien; axe HHS)
b) L’inquiétude = suractivation des boucles cortico-striato-thalamo-corticales (CSTC)
- INQUIÉTUDE/DÉTRESSE : HYPERACTIVATION circuit CORTICO-STRIATO-THALAMO-CORTICAL (CSTC)
- PFCdl (Cortex préfrontal dorsolatéral) → STRIATUM → THALAMUS → PFCdl = réponse émotionnelle pour stimuli AFFECTIFS
Quel est le rôle du GABA dans le SNC et dans quelles régions cérébrales le retrouve-t-on?
- Le GABA est inhibiteur et présent dans 30% de toutes les synapses du SNC
- C’est un des neurotransmetteurs les plus présents dans le cervelet (Les cellules de Purkinje, qui sont au centre du circuit cérébelleux, utilisent le GABA.)
- On le retrouve aussi dans le système limbique, les ganglions de la base et le néocortex
Quels sont les circuits impliqués dans l’anxiété?
- La peur : Suractivation de l’amygdale (circuit au centre de l’amygdale)
- L’inquiétude : Suractivation du circuit cortico-striato-thalamo-cortical (réponse émotionnelle)
- Inhibition de GABA ( normalement le GABA réduit l’anxiété)
Quel est le rôle du GABA
Le GABA aurait un rôle dans l’anxiété. Permettrait d’inhiber le système limbique
1) Expliquer le lien entre Amygdale et le PFC dans un contexte de peur.
2) Expliquer le lien entre Amygdale et le tronc cérébral dans un contexte de peur.
1) Normalement, le PFC à une projection réciproque avec Amygdale, mais il est plus fort que Amygdale et arrive à réguler les émotions.
2) Amygdale a des projections réciproques avec le tronc cérébral
Sauf que dans un contexte d’anxiété :
1) Amygdale est hyperactivé et inhibe les projections du PFC. Il en résulte un sentiment de peur/ anxiété
2) Amygdale hyperactivé amène une réponse des trois F (Réponse Fight, flight, freezing) du a son lien avec le tronc cérébral
Qu’est-ce qui stimule l’axe HHS?
Il est stimulé par la perception d’un stresseur par l’amygdale
Stresseurs externes (situations, évènements) peuvent stimuler l’amygdale, mais les souvenirs (stressants) générés par l’hippocampe peuvent aussi stimuler l’amygdale.
Amygdale a de nombreuses connexions anatomiques qui lui permettent d’intégrer les informations cognitives et sensorielles pour déterminer s’il faut une réponse de peur.
Troubles anxieux : c’est à cause de nos souvenirs qu’on cause anxieux — donc stimule l’amygdale ! —- l’amygdale a beaucoup de liaisons qui lui permettent de prendre en compte les informations cognitives et sensorielles.
Quel est le MA de l’axe HHS?
1→Perception d’un stresseur par l’amygdale
2→ Amygdale active alors l’axe HHS
a → Hypothalamus sécrète le CRH
b → Hypophyse sécrète l’ACTH
c → Glandes corticosurrénales sécrètent le
cortisol
3→ Système de rétroaction s’enclenche pour freiner la sécrétion de cortisol
- Dans les situations de stress normal= hippocampe freine l’hypothalamus (et indirectement la sécrétion de cortisol)
- Le système de réponse au stress est nommé l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS).*
1. Agent stressant identifié → l’hypothalamus envoie des messagers chimiques à la glande pituitaire
2. Glande pituitaire → envoie un second messager chimique via le sang aux glandes surrénales
3. Les glandes surrénales sécrètent le cortisol. Le cortisol a des récepteurs pratiquement partout dans le corps dont le cerveau.
4. Via un feedback négatif, les hormones de stress retournent au début de la chaîne et disent d’arrêter de s’activer.
VRAI OU FAUX
Le cortisol est sécrété seulement lors de situations stressantes.
FAUX
Le cortisol n’est pas sécrété seulement lors de situations stressantes.
- Le cortisol est sécrété de façon prévisible et universelle = rythme circadien. Nous avons donc des taux de cortisol au repos (basal) qui sont essentiels au fonctionnement normal de notre organisme
- Les niveaux de cortisol réactifs sont les niveaux atteints lorsque le système de réponse au stress est activé.
Qu’est-ce qui se passe avec l’AXE HHS lors d’un STRESS CHRONIQUE
Dans une situation de stress anormalement chronique = hypersécrétion du cortisol
Effet toxique sur l’hippocampe = atrophie potentiellement réversible; Hippocampe perd alors sa capacité à freiner l’hypothalamus (axe HHS)
L’activation prolongée de l’axe HHS est associée à l’augmentation du risque de maladies coronariennes, de diabète de type II et d’AVC.
Quel est l’utilité du cortisol au repos et comment varie-t-il au cours de la journée?
Il est essentiel au fonctionnement normal de l’organisme. En fait, il varie selon le rythme circadien. Donc il augmente en journée et diminue en soirée
En tant normal, les taux de cortisol sont les plus élevés le matin, un peu moins en journée et déclinent significativement en soirée.
Quel est le circuit qui sous-tend l’inquiétude dans les troubles anxieux ?
C’est la boucle cortico-striato-thalamto-corticales (CSTC)
→Inquiétude peut inclure la souffrance anxieuse, l’appréhension de l’avenir, le catastrophisme et les obsessions
→ Les boucles partent du cx préfrontal dorsolatéral, vont ensuite au striatum, puis au thalamus pour revenir au cx préfrontal dorsolatéral,
• Il existe beaucoup de similarités avec les neurotransmetteurs et les régulateurs qui modulent l’amygdale
cycle éveil sommeil?
• Varie en fonction du cycle de lumière/noirceur (système ON/OFF)
• Éveil : lumière projette dans la rétine
Information reçue par les récepteurs de la rétine transmettent le message au noyau supra-chiasmatique (NSC) de l’hypothalamus
• Le NSC transmet à son tour l’information au noyau tubéro-mammillaire (NTM) de l’hypothalamus qui sécrète alors l’histamine
qu’est-ce que l’histamine
Histamine = synthétisée à partir d’un acide aminé l’histidine qui est convertie par l’enzyme histidine décarboxylase. Pas de pompe de recapture = peut diffuser largement à partir de ses synapses
les voies histaminergiques
Les voies histaminergiques partent du NTM et projettent dans :
- Cortex préfrontal (CPF)
- Prosencéphale basal (PEB)
- Striatum et noyau accumbens (S et NA)
- Amygdale et hippocampe (A et H)
- Centres de production des neurotransmetteurs NA et 5-HT du tronc cérébral (locus coeruleus et noyau raphé) (NT)
- Moelle épinière (ME)
4 récepteurs histaminergiques → H1 (post-synaptique) le plus connu et la cible des antihistaminiques
En plus de l’histamine, le spectre de l’éveil est lié à l’action des voies ascendantes de 4 neurotransmetteurs
- Dopamine
- Noradrénaline
- Sérotonine
- Acétylcholine
Ces circuits de neurotransmetteurs en tant que groupe sont appelé « système réticulé activateur » et régulent le système d’éveil cortical selon un continuum (p.ex. comme rhéostat)
« système réticulé activateur » → ces circuits fonctionne en continuum - donc comme lorsqu’on souhaite tamiser une lumière
Outre le système réticulé activateur, l’éveil est aussi régulé par des circuits de l’hypothalamus qui régulent l’éveil/sommeil de façon discontinue comme un interrupteur on/off ?
• Promoteur de l’éveil (bouton ON)
Le noyau tubéro-mammillaire de l’hypothalamus (NTM)
Lorsque le NTM est actif ou sur ON, l’histamine est libérée au niveau du cortex = éveil
Au fur et à mesure que le jour avance, l’entraînement circadien de l’éveil diminue ( ↓ histamine) et l’entraînement homéostatique du sommeil augmente (↑ GABA)
• Promoteur du sommeil (bouton OFF)
Le noyau pré-optique ventrolatéral de l’hypothalamus (VLPO)
Quand un point critique de l’entraînement homéostatique est atteint, le VLPO se met en marche et provoque la libération du GABA qui va inhiber le NTM
Expliquer le spectre de l’éveil au sein du sommeil et de la veille
HORLOGE INTERNE DU CERVEAU : DÉCLENCHEMENT DU SOMMEIL ?
Horloge interne du cerveau = Rôle central des noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus (NSC)
-Éveil= Lumière stimule le tractus rétino-hypothalamique (NSC).
La lumière (jour) : induit la production de 5-HT
- Quand l’obscurité survient, le NSC ne reçoit plus de signaux, cesse son activité, et c’est la glande pinéale qui entre en action.
- Glande pinéale sécrète la sérotonine qui elle est transformée en mélatonine qui est libérée dans les NSC.
- Mélatonine régule le cycle veille/sommeil.
- Induction du sommeil et du rythme circadien via récepteurs MT1 et MT2 situés dans les NSC.
Le NSC contient aussi des récepteurs sérotoninergiques, les 5-HT2C.
Les récepteurs 5-HT2C interagissent avec les récepteurs de mélatonine. Pendant la journée, ces récepteurs inhibent la libération de mélatonine.
donc, quand ils reçoivent de la sérotonine le jour, ils inhibent la mélatonine; le soir — la mélatonine est libérée
Quels sont les phases dans un cycle de sommeil normal
Phase I= Endormissement (somnolence)- ̄ondes alpha; bouffées ondes thêta et bêta
Phase II= Sommeil léger (ondes thêta et pics bêta; fuseaux et complexes K);
Phase III= Sommeil lent-profond (ralentissement activité cérébrale-ondes delta);
Phase IV= Sommeil profond pour récupération fatigue physique (ondes lentes/delta);
Phase paradoxale= REM – rêves (pics d’activité bêta)
Phase intermédiaire= comprend des micro-éveils
Quelles sont les dysfonctions cérébrales et neurochimiques associées à l’insomnie primaire?
- Hyperactivation du bouton ON qui entraîne une hypervigilance et si non traitée, un dysfonctionnement cognitif, panique/peur (stress et anxiété) et psychose.
- Hypervigilance chronique finit par affecter le fonctionnement (hyperfonctionnement) et la structure de l’hippocampe (atrophie)
- Hippocampe atrophié = difficulté à inhiber la sécrétion par l’hypothalamus du cortisol
- Si les taux sont trop élevés en soirée = incapacité à se détendre et le corps est en alerte
- Si le cortisol anormalement (trop) élevé toute la journée et en soirée → 5HT ne pourra pas entrer en fonction et sa sécrétion diminue
Causé par axe HHS suractivé par l’amygdale de manière chronique → Hypervigilance →
↓ Hippocampe →
Insomnie primaire et/ou anxiété et/ou dépression majeure
Insomnie primaire est la cause ou le résultat d’un trouble?
- Insomnie primaire est à la fois la cause et/ou le résultat d’un EDM ou TAG
- L’insomnie peut conduire au déclenchement, à l’exacerbation ou à la rechute de nombreux troubles psychiatriques
insomnie primaire : trouble et symptômes - on peut les deux - c’est le résultat d’un trouble, mais l’insomnie peut amener la rechute ou le développement de plusieurs troubles. Ex. chez les personnes bipolaires, lorsqu’elles ne dorment pas bien, elles vont vivre des épisodes de manie.
Qu’est-ce qu’il faut faire avant de traiter l’insomnie avec des agents psychotropes ?
1. Investiguer de façon exhaustive l’histoire des troubles du sommeil. Il existe 3 types d’insomnie :
- Insomnie d’initiation du sommeil (endormissement difficile) ou insomnie initiale
- Insomnie de maintien (plusieurs éveils durant la nuit et difficulté à se rendormir)
- Insomnie tardive (réveil anormalement tôt) ou insomnie terminale
2. Déterminer le patron de sommeil
Patron/routine du sommeil normal(e) ?
Rythme diurne normal ou anormal ?
Autres facteurs impliqués? Conditions médicales?
Travail de nuit ou décalage horaire ?
3. Durée de la perturbation
Chronique ou aiguë ? Stable ?
Selon le DSM-5, la difficulté de sommeil doit se produire au moins 3 nuits/semaine et depuis au moins 3 mois.
Quels sont les recommandations pour le traitement de l’insomnie primaire ?
INSOMNIE PRIMAIRE : HYGIÈNE DU SOMMEIL
D’abord, il faut s’assurer que l’insomnie n’est pas causée par un trouble de santé mentale ou physique = rx de ses troubles
Routine: Aller au lit et se lever à la même heure chaque jour (horloge biologique)
Routine pour se calmer avant le coucher (30 minutes avant)
Pas de sieste pendant la journée
Exercices tôt mais pas tard dans la journée
Éviter caféine, nicotine, alcool, aliments 1 heure avant le coucher et la nuit
Lit/chambre à coucher doit être associé au sommeil.
Lire ou regarder la TV avant le coucher peut augmenter le niveau d’alerte.
Limiter les facteurs de stimulation intellectuelle dans la chambre à coucher: pas d’ordinateur/TV dans la chambre à coucher; environnement sombre, silencieux et calme
Si inquiétudes: en faire une liste pour pouvoir les régler le lendemain matin
Plus on s’inquiète de ne pas dormir, plus difficile l’endormissement
Éviter la lumière vive le soir et s’exposer à la lumière le matin → en lien avec sécrétion de la mélatonine!
Quelles sont les recommandations pour le traitement de l’anxiété?
RECOMMANDATIONS DU GUIDE DE PRATIQUE CLINIQUE CANADIEN POUR LE TRAITEMENT DE L’ANXIÉTÉ ET STRESS POST-TRAUMATIQUE
- Psychothérapie
Efficacité reconnue de la thérapie cognitive-comportementale (TCC) et de la thérapie cognitive basée sur la pleine conscience
- Pharmacothérapie (efficacité équivalente à la psychothérapie) Efficacité équivalente à la psychothérapie:
Antidépresseurs:
→ ISRS: escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine,
paroxétine, sertraline
→ TCA: Clomipramine
→ IRSN: venlafaxine, duloxétine Azapirones
Benzodiazépines
- Combinaison psychothérapie et pharmacothérapie
•Preuves non concluantes: pas recommandé comme traitement initial, d’où 3e ligne
Qu’est-il suggérer en 1ère ligne pour le traitement de l’insomnie?
La psychothérapie, psychoéducation et hygiène de sommeil
Vrai ou faux
Lors du traitement de l’anxiété, la combinaison de psychothérapie et de pharmacothérapie présente la meilleure efficacité qu’un traitement non combiné
Faux. Les preuves sont non concluantes
Lors du traitement de … la combinaison de psychothérapie et de pharmacothérapie s’est révélé …. Cela … le traitement. En fait, on remarque un effet … de la médication et des effet … de la TCC
Lors du traitement de l’insomnie la combinaison de psychothérapie et de pharmacothérapie s’est révélé efficace. Cela optimise le traitement. En fait, on remarque un effet plus rapide de la médication et des effet plus durable de la TCC
Qu’est-il suggérer en 2e ligne pour le traitement de l’insomnie
La pharmacothérapie
1ere ligne : Agent Z
2e ligne : BDZ
3e ligne : Antihistaminique, mélatonine, antidépresseurs (amitriptiline, trazodone, trimipramine)
PS: histaminergique on les prends normalement pour les allergies
TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE DE L’INSOMNIE?
On appelle les rx qui induisent le sommeil les hypnotiques :
Modulateurs allostériques du récepteurs GABAA
- Benzodiazépines (BZD) (Il faut toujours penser à des tx alternatifs avant d’envisager prescription d’hypnotiques comme BZD)
- Barbituriques
- Les « agents Z »
Mélatonine ou agonistes des récepteurs mélatoninergiques
Agents sérotoninergiques (antidépresseurs ISRS et TCA)→ trazodone
Antagonistes des récepteurs histaminergiques H1
VRAI OU FAUX plusieurs antidépresseurs sont intéressants pour les troubles anxieux?
VRAI
Que sont les récepteurs GABAa?
Chaque type de récepteur possède plusieurs sous-types
Le GABAa est un complexe post-synpatique macromoléculaire dépendant d’un canal ionique : le canal chlore
→ Donc le récepteur GABAa = récepteur canal dépendant ou canal ionique ligand-dépendant
Les récepteurs GABAa → les différents sous-types sont les cibles des BZD, hypnotiques, barbituriques et/ou l’alcool et sont impliqués dans la neurotransmission inhibitrice
Où sont principalement situé les récepteur GABAa?
Ce type de récepteurs est abondant dans les régions suivantes :
• Limbiques (hippocampe, amygdale)
- Cervelet
- Striatum
- Néocortex
Que se passe-t-il lorsque Lorsque le GABAa est activé par le GABA
- Augmente l’influx de chlore dans le neurone avec pour conséquence
- Diminution de l’excitabilité du neurone post-synaptique qui (Diminue le risque d’avoir un PA)
- Exercice ainsi un effet inhibiteur sur le neurone post-synaptique
SOUS-TYPES RÉCEPTEURS GABAa
- Il y a plusieurs sous-types de récepteurs GABAa dépendamment des sous- unités (isoformes) présentes dans le récepteur donné.
- Les différents sous-types de récepteurs GABAa sont donc composés de différentes sous-unités a (alpha), b (bêta), g (gamma), d (delta), e (Epsilon), p (pi), q (fi), r(ro).
- L’agencement différent des sous-unités entraînent des fonctions différentes pour le récepteur GABAa.
Chaque sous-unité possède 4 domaines transmembranaires et quand 5 unités se regroupent = forment un récepteur GABAa complet avec un canal chlore au centre
Expliquer la fonction des sous-type de récepteurs GABAa
1.RécepteursGABAasensibles aux benzodiazépines sont appelés lesrécepteurs benzodiazépines ou BZD.
- Il sont composés de 5 sous-unités de type alpha (du type 1, 2 ou 3), beta (du type 1, 2 ou 3), gamma (du type 2 ou 3).
- En leur centre, se trouve le canal chlore.
- Ils sont localisés en post-synaptique et régulent l’inhibition de type phasique.
- Ils ne sont pas tous identiques par exemple les sous-type a1 sont très importants pour la régulation du sommeil alors que les a2 et a3 sont particulièrement importants pour la régulation de l’anxiété.
2.** **Récepteurs** **GABAa** **non sensibles aux benzodiazépines
- Ces récepteurs sont localisés en dehors de la synapse et capturent le GABA mais vont aussi se lier à des *neurostéroïdes naturels (p.ex. progestérone, oestrogène), l’alcool, et certains anesthésiques généraux.
- Il possèdent des sous-unités alpha, gamma, ou delta..
Quels sont les deux types d’inhibition régulés par le GABA-A
Nommez 6 BZD (BLOCANT)
- Bromaxépam
- Lorazepam
- Oxazépam
- Clonazépam
- Alprazolam
- Nitrazépam
- Témazépam
classés les BENZODIAZÉPINES selon DEMI-VIE (temps pour que la concentration plasmatique diminue de moitié)
Capacité de nommer 1 BZD à action rapide, 3 à action intermédiaire et 3 à action lente
COURTE ACTION : Un des problèmes avec BZD : certains ont une demi-vie trop courte = effets disparaissent avant le lever ce qui peut provoquer tr maintien sommeil, éveils nocturnes, agitation/sommeil perturbé.
- Midazolam
- Triazolam
INTERMÉDIAIRE :
- Alprazolam
- Bromaxépam
- Clonazépam
- Estazolam
- Halazepam
- Lorazépam
- Nitrazépam
- Oxazépam
- Témazépam
LONGUE ACTION : Un des problèmes avec BZD : certains ont une demi-vie trop longue = accumulation du produits associés aux effets secondaires (p.ex. chutes) et aux effets résiduels (p.ex. sédation, tr mnésiques).
- Chlordiazépoxide
- Clorazépate
- Diazépam
- Flurazépam
Vrai ou faux
Les BDZ ne fonctionnent qu’en présence du GABA
Vrai puisque les benzodiazépine sont des modulateurs allostériques positifs (MAP) du GABA
et les modulateurs allostériques ne fonctionnent qu’en présence d’un neurotransmetteur ici, c’est le GABA
Quel est le mécanisme d’action des benzodiazépines?
- La plupart des anxiolytiques et des sédatifs augmentent directement l’activité du complexe post-synaptique GABAa.
- Ces récepteurs servent d’intermédiaire pour augmenter la perméabilité des canaux chlore
- Les BZD sont considérés des modulateurs allostériques positifs (MAP).
- Il existe des molécules qui ne sont PAS des neurotransmetteurs, mais qui peuvent influencer la neurotransmission.
- Ces molécules peuvent se fixer sur le complexe ionique-récepteurs des sites autres que ceux des neurotransmetteurs
- Ce sont des sites dits allostériques (qui signifie « autres sites »)
- Les ligands qui se fixent à ce niveau s’appellent des modulateurs allostériques
- Caractéristiques des modulateurs allostériques :
- Ne fonctionnent qu’en présence d’un neurotransmetteur ici, c’est le GABA
- Il existe 2 types de modulateurs allostériques :
a) Modulateurs allostériques positifs ou MAP = ↑ l’effet du neurotransmetteur et
b) Modulateurs allostériques négatifs ou MAN = ↓ / bloquent l’effet du neurotransmetteurs
- La plupart des BZD se fixent sur le récepteur BZD localisé entre les sous-unités gamma et alpha du complexe-récepteur GABAa.
- La stimulation du récepteur BDZ augmente l’activité du complexe-récepteur GABAa.
→ En l’absence de GABA, les BDZ n’ont donc aucun effet !
Les BZD se fixent sur des récepteurs spécifiques (BZD) appartenant au complexe- récepteur GABAA et ont une action double :
- Permettre et faciliter l’activité du GABA sur son propre récepteur. Ils sont donc desMAP du GABA car ils amplifient l’effet du GABA.
- Modifier la perméabilité membranaire des canaux chlore lié au complexe- récepteur GABAa/BZD.
Ils ↑ la fréquence d’ouverture du canal chlore via la MAP
- Les récepteurs GABAa sensibles aux BZD sont constitués de de 5 sous-unités avec un canal chlore au centre. Ils possèdent des sites de fixation non seulement pour le GABA mais aussi pour les MAP, p.ex. les benzodiazépines.
- Quand le GABA se fixe à ses sites récepteurs sur le GABAa il augmente la fréquence d’ouverture du canal chlore et augmente ainsi le passage du chlore.
- Quand un MAP comme un BZD se fixe aussi au GABAa en l’absence de GABA il n’y a pas d’effet sur le canal chlore. Les BZD n’ont donc pas d’activité propre.
- Quand un MAP comme un BZD se fixe au GABAa en présence du GABA il provoque une ouverture du canal chlore encore plus fréquente que lorsque le GABA est seul
- *Effets recherchés :**
1. Myorelaxantes
2. Anticonvulsivantes
3. Sédative (faible dose)
4. Anxiolitiques (dose modérée)
5. Hypnotiques (forte dose) - Se sont des modulateurs allostériques positifs (MAP) du GABA car ils amplifient l’effet du GABA*
- BDZ va se lié sur récepteurs GABAa sur son site BDZ*
- La stimulation du récepteur BDZ augmente l’activité du récepteur GABAa*
- Le GABA se couple à son récepteur GABAa ce qui laisse entrer le chlore*
- Puisque BDZ, le GABA va être encore plus efficace*
- Plus grande entré d’ion Cl-*
- BDZ imite pas GABA, mais augmente ses effets*
BZD : RÔLE ANXIOLYTIQUE ?
Modulent les efférences excessives de l’amygdale lors de la réponse de peur dans les troubles anxieux.
Activité augmentée de l’amygdale est ↓ par l’augmentation de l’action inhibitrice phasique des BZD MAP au niveau du GABAa post-synaptiques
Les BZD moduleraient aussi les efférences excessives provenant des boucles de l’inquiétude en augmentant l’action des interneurones inhibiteurs des circuits CSTC.
Quels sont les effets secondaires de BDZ? (5)
VOIR TABLEAU DANS LES NOTES DE COURS
- sédation pendant la journée
- Phénomène d’hyperexcitabilité (se sentir fatigué, mais avoir besoin de bouger)
- Problèmes de mémoires
- Altération du cycle du sommeil
- Phénomène de sevrage (insomnie et anxiété)
Sommeil moins riche en ondes lentes (microstructure du sommeil)
↓ Fragmentation du sommeil
↓Durée du REM (↑ à l’arrêt BDZ)
↑Cauchemars →arrêt BDZ
Sédation journée(faible dose)
Hyperexcitabilité paradoxale
Problèmes cognitifs incluant mémoire épisodique, attention, fonctions exécutives, vitesse psychomotrice et capacités visuospatiales
Sevrage (insomnie & anxiété)= Arrêt des BZD : graduellement, ↓ pas plus de 10% du dosage chaque jour. Arrêt brusque = risque de psychose
Dysarthrie, ataxie, incoordination, faiblesse musculaire, nystagmus
Personnes âgées: confusion, désorientation, chutes et fractures
Quels sont les effet secondaires cognitifs induits par les BDZ?
En lien avec l’action sur le système limbique : atteinte de la mémoire et autres fonctions cognitives
- Amnésie antérograde (fortes doses) : diminution de la capacité d’apprentissage et de rappel
- Diminution de la vitesse psychomotrice, des fonctions exécutives et des capacités perceptivo-motrices
- Usage chronique : baisse de concentration, altération de la mémoire épisodique et des fonctions exécutives
• Chez les personnes âgées : confusion et désorientation
Quels sont les effet secondaires moteurs induits par les BDZ?
En lien avec l’action sur le cervelet :
- Dysarthrie
- Faiblesse musculaire
- Incoordination
- Ataxie
- Nystagmus
Chez les personnes âgées (surtout) et personnes vulnérables : ces sx peuvent entraîner des chutes et des fractures.
→ Conséquences : hospitalisations, chirurgies, anesthésie
Que produit l’arrêt des BDZ sur le sommeil?
Augmente le REM et les cauchemars
Les BDZ peuvent entrainer une dépendance physique et psychologique. Expliquez pouruqoi
- USAGE RÉPÉTÉ DOSES THÉRAPEUTIQUES + FORTES DOSES JOURNALIÈRES BDZ → dépendance PHYSIQUE + PSYCHOLOGIQUE en lien avec augmentation de la TOLÉRANCE
- DÉSENSIBILISATION DU SITE MAP → diminution récepteurs BDZ + GABAA → Diminution EFFETS BDZ → Augmentation doses
- SEVRAGE BDZ → souvent HOSPITALISATION
- SYNDROME SEVRAGE → équivalent à celui associé à l’arrêt de la consommation abusive ALCOOL
- MAIS → plus LONG + DÉPLAISANT que celui suivant l’arrêt de l’abus de NARCOTIQUES
À quoi ressemble le Sx de sevrage des BDZ?
Il est équivalent à celui associée à l’arrêt de la consommation abusive d’alcool
Mais, il est plus logn et déplaisant que celui suivant l’arrêt de l’abus de narcotiques
Vrai ou faux
Le sevrage de BDZ entraine souvent une hospitalisation
Vrai
FACTEURS DE RISQUE DE DÉPENDANCE
1. Durée d’utilisation prolongée:
Chez les patients traités, le risque est estimé à environ 10 % pour une prescription comprise entre 3 mois et 1 an;
*25-50 % pour une prescription supérieure à 1 an. 2. Personnalité dépendante
3. Personnalité addictive (histoire de toxicomanie)
4. Risque accru de récurrence de BDZ chez usagers chroniques & âgés, après 2 ans: 42% reprise BDZ; 69.2% reprise chez ceux traités avec Thérapie CC (Morin et al., 2005)
Nommez 4 SX DE SEVRAGE ET EFFET DE « REBOND » des BDZ
Surviennent entre 1 et 3 jours suivant l’arrêt du rx :
Anxiété
Tremblements, faiblesse, instabilité
Maux de tête
Étourdissement
Insomnie
Perte d’appétit
Dans les cas les plus sévères : fièvre, crises d’épilepsie et psychose
- * Les sx de sevrage peuvent être confondus avec les sx d’anxiété à l’origine de la prescritpion*
- Insomnie et anxiété : les symptômes pour lesquels on donnait les médicaments , donc difficile à distinguer si cela est donné en raison du sevrage ou à cause que la personne est en train de revivre ces symptômes*
Lors de l’arrêt de BDZ, les … peuvent être confondue avec les … à l’origine de la prescription
Lors de l’arrêt de BDZ, les Sx de sevrage peuvent être confondue avec les Sx d’anxiété à l’origine de la prescription
Quelles sont les INDICATIONS GÉNÉRALES ET MÉDICALES POUR LES BZD ?
- Traitement de l’anxiété (et agitation). Adjuvant lors d’interventions psychothérapeutiques (anxiété/insomnie), sur courte période (inférieure à 6 mois).
- Traitement du trouble panique.
- Traitement temporaire de l’insomnie (voir section sur effets sur le sommeil).
- Médication pré-opératoire
- Traitement du trouble épileptique (BDZ agissent sur le seuil convulsif et modifient la configuration des ondes cérébrales).
- Traitement de la spasticité musculosquelettique (spasmes et dystonie) →myorelaxant.
- Traitement du sevrage alcoolique
MARCHE À SUIVRE EN CAS DE PRESCRIPTION DE BZD
- Éviter les BDZ à action rapide et haute concentration telles que lorazépam.
- Agents alternatifs: antihistaminiques, zopiclone et zolpidem.
- Éviter les dosages élevés.
- Usage à court terme seulement (idéalement, pas plus de 2 semaines), et ré- évaluer les besoins à intervalles réguliers.
- Éviter arrêt abrupt de Rx.
- Éviter chez individus avec une insuffisance respiratoire ou avec une toxicomanie.
- Réduire les dosages chez les personnes âgées (parce que chutes).
MARCHE À SUIVRE EN CAS DE PRESCRIPTION DE BZD
- Éviter les BDZ à action rapide et haute concentration telles que lorazépam.
- Agents alternatifs: antihistaminiques, zopiclone et zolpidem.
- Éviter les dosages élevés.
- Usage à court terme seulement (idéalement, pas plus de 2 semaines), et ré- évaluer les besoins à intervalles réguliers.
- Éviter arrêt abrupt de Rx.
- Éviter chez individus avec une insuffisance respiratoire ou avec une toxicomanie.
- Réduire les dosages chez les personnes âgées (parce que chutes).
5 EFFETS DÉSIRÉS DES BZD
EN LIEN DIRECT AVEC LES INDICATIONS
Action des BZD sur le complexe GABAergique est directement responsable des propriétés positifs des BZD :
- Myorelaxantes
- Anticonvulsivantes
- Sédatives : ↓ anxiété et excitabilité pendant la journée, s’accompagne d’un effet calmant
- Anxiolytiques : à doses modérées, ↓ significative de l’anxiété
- Hypnotiques : facilite l’initiation et le maintien du sommeil
Ces 3 effets (3,4,5) dépendent du dosage : du moins élevé (sédatif) au plus élevé (hypnotique).
Fortes doses = hypnotiques
Doses modérées = anxiolytiques
Faibles doses = sédatifs
5 EFFETS DES BZD SUR LE SOMMEIL
EFFETS RECHERCHÉS ET EFFETS SECONDAIRES
Augmentation du temps total de sommeil (améliore aussi le sommeil profond)
Sommeil moins riche en ondes lentes : nuit & stade 2 : ↓ ondes delta et thêta (Bastien et al.,2003)
Moins d’éveils nocturnes
Durée raccourcie du sommeil REM
Arrêt des BZD : ↑ REM et cauchemars
POSOLOGIE BZD et arrêt de médication BZD
- L’administration de BDZ commence à faibles doses.
- Augmentation graduelle jusqu’à la diminution des symptômes.
- La posologie varie grandement dépendamment des symptômes et de la manière dont chaque individu réagit au médicament.
Arrêt brusque de BDZ: peut entraîner épisode psychotique. L’arrêt du Rx doit se faire graduellement:
Une diminution de pas plus de 10% du dosage doit être effectuée chaque jour,
Spécialement dans le cas d’une dépendance aux BDZ.
CONTRE-INDICATIONS/MISES EN GARDE (GÉNÉRALES) des BZD
- Hypersensibilité connue aux BDZ (pour chacun de ces agents)
- Myasthénie grave ou glaucome aigu à angle fermé
- Hypersensibilité connue au *méthocarbamol, **acétaminophène ou à la caféine (clonazépam)
- Insuffisance respiratoire grave & apnée du sommeil
- Patients déprimés à haut risque suicidaire (BDZ utilisé pour tentatives de suicide)
- Attention : HTA
- Attention : MPOC, dysfunction rénale, xérostomie, hyperthyroïdie, psychose et syndrome dépressif
NOTE: Chaque BDZ peut comporter certains risques qui lui sont propres.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES BZD
Les BDZ sont métabolisés par le foie et éliminés par les reins.
Alcool et autres dépresseurs du SNC : effets dépressifs additifs (sédatifs)
Inducteurs d’enzymes hépatiques : ↓ niveaux et effets des BDZ
Inhibiteur d’enzymes hépatiques : ↑ effet des BDZ
Jus de pamplemousse : peut ↓ niveaux des BDZ par le cytochrome CYP3A4.
Nommez 2 drogues Z
- Zolpidem
- Zopiclone
Nommez 1 antihistaminiques
Doxylamine
Diphenhydramine ( c’est du Benadryl)
Nommez 2 barbituriques (Molécules plus vieilles qui existaient avant les BZD. Elles ne sont presque plus prescrites.)
- Amobarbital
- Phénobarbital
Quel est le MA (mode d’action) ET EFFETS SECONDAIRES AGENTS Z ?
Zolpidem et Zopiclone : modulateurs allostériques positifs (MAP) du GABAs, mais sur des sites légèrement différents que ceux sur lesquels se fixent les BZD. (même récepteur, pas au même endroit)
Les agents Z semblent avoir une affinité pour la sous-unité ⍺1 qui joue un rôle crucial dans la survenue de la sédation, mais aussi sédation diurne et semble induire une forme d’amnésie. Leur durée d’action a été optimisée de façon à être plus sécuritaire à long terme et entraînent moins de tolérance
Profil d’effets secondaires :
- Zolpidem : dépendance moins importante que BDZ, amnésie rétrograde plus rare que BDZ
- Zopiclone : similaire à celui des BDZ.
Quel est le MA des antihistaminiques?
Les antihistaminiques bloquent non sélectivement les récepteurs H1.
MAIS plusieurs sont aussi des puissants antagonistes des récepteurs anticholinergiques muscariniques (spécialement Benadryl) donc entraînent des effets secondaires anticholinergiques typiques (bouche sèche, constipation, etc…)
Effets recherchés : sédation
Effets secondaires : ↓ attention et mémoire
Quel est le MA des barbituriques?
Stimulent le récepteur Barbiturique du complexe GABAa, ce qui a pour effet de stimuler le canal chlore, par modulation allostérique positive.
Le canal chlore stimulé provoque une baisse d’excitabilité du neurone et une augmentation de l’activité GABAergique.
Quelles sont les indications des barbituriques et les effets secondaires?
INDICATIONS:
• Sédation nocturne, traitement à court de terme de l’insomnie
• Sédation pré-opératoire
EFFETS SECONDAIRES:
• Causent encore plus de dépendance que les BZD : leur récepteur se désensibilise plus
rapidement ce qui nécessite une ↑ des dosages.
• Sinon, le profil ressemble à celui des BDZ, mais encore plus intense.
- Provoquent des overdoses plus dangereuses, entraînent dépendance plus fréquente, sont plus souvent source d’abus et provoquent sx sevrage plus sévères.
- Conduit à une euphorie plus intense et sentiment de tranquillité plus prononcé
