Cours 10 traitement de la MA Flashcards
VRAI OU FAUX, chaque MA est un exemple de TROUBLE NEUROCOGNITIF, mais tous les TROUBLE NEUROCOGNITIF ne sont pas des MA ?
VRAI
Selon le DSM-5, le TNC majeur ? différence entre TNC majeur et mineur?
A. Évidence d’un déclin cognitif significatif par rapport au niveau de performance antérieur dans un domaine cognitif ou plus (attention complexe, fonctions exécutives, apprentissage et mémoire, langage, perception-motricité ou cognition sociale) sur la base :
→ d’une préoccupation de l’individu, d’un informateur bien informé, ou du clinicien quant à un déclin significatif de la fonction cognitive ; et
→ d’un déficit de la performance cognitive, de préférence documenté par des tests neuropsychologiques standardisés ou, en leur absence, une autre évaluation clinique quantifiée.
B. Les déficits cognitifs interfèrent avec l’indépendance dans les activités quotidiennes (c.-à-d., au minimum, besoin d’aide pour les activités instrumentales complexes de la vie quotidienne telles que le paiement des factures ou la gestion des médicaments).
C. Les déficits cognitifs ne se produisent pas exclusivement dans le cadre d’un délirium.
D. Les déficits cognitifs ne sont pas mieux expliqués par un autre trouble mental (par exemple, le trouble dépressif majeur, la schizophrénie).
PS: Le TNC mineur et majeur se distinguent par l’impact ou non sur l’indépendance (le fonctionnement)
RENDU DIAPO 28
Quels sont les principaux changements pathologiques associés à la MA
•Étiologie inconnue MAIS certains facteurs de risque identifiés
Changements et anomalies neuropathologiques: ne sont pas pathognomoniques*, mais sont des biomarqueurs de la MA:
- *1. Plaques amyloïdes**
- *2. Dégénérescences neurofibrillaires (DNF) et protéine tau**
* Pathognomoniques = symptôme ou signe spécifique d’une maladie
MARQUEURS BIOLOGIQUES DE LA MA
•La capacité de pouvoir détecter la présence de certains marqueurs biologiques de la MA permet maintenant:
D’augmenter la certitude du diagnostic clinique de MA probable.
Diagnostic / détection de la phase prodromique et éventuellement pré-clinique de
- *la MA:**
- *Le trouble cognitif léger dû à la MA (phase prodromique de la MA).**
Plainte cognitive subjective (phase pré-clinique)
Ces biomarqueurs ne sont pas encore obligatoires pour le dx de la MA, car difficiles à obtenir en clinique. Ils sont très utilisés en recherche.
HYPOTHÈSE DE LA CASCADE AMYLOÏDE
Les théories prédominantes sur les bases biologiques de la MA se focalisent sur la formation de plaques amyloïdes toxiques à partir de peptides due à la transformation anormale de protéine précurseur de l’amyloïde APP en des formes toxiques de peptides A-bêta (Ab)
La Ab est un composant normal de l’organisme.
Fonction encore mal comprise, mais les Ab non-toxiques ont des propriétés anti-oxydantes, régulent le transport du cholestérol et pourraient être impliquées dans la réparation des vaisseaux sanguins.
Dans la MA, Ab toxiques sont formés et produisent des dépôts qui forment des plaques à l’extérieur du neurone et qui aboutissent à la destruction diffuse des neurones à travers le cerveau.
Formation excessive versus élimination insuffisante? Pas encore si claire, mais des anomalies génétiques pourraient produire une APP altérée, mais possible aussi anomalies génétiques de la voie de transformation.
Les plaques amyloïdes provoquent plusieurs évènements biochimiques nuisibles :
- Réponse inflammatoire
- Activation de la microglie
- Libération de produits toxiques comme les cytokines et les radicaux libres
→ pourraient aussi déclencher les neurodégénérescences fibrillaires (DNF) dans le neurone
PROTÉINE TAU ET LES DNF
Les dégénérescences (ou enchevêtrements) neurofibrillaires (DNF) = à l’intérieur des neurones
- L’hyperphosphorylation des protéines Tau créent des amas fibrillaires
- La Tau s’agglutine en fibres de petit diamètre et forme des structures anormales constituées de filament appariés en hélice
- Les neurones s’affaissent et meurent
NEUROPATHOLOGIE DE LA MA
Formation de plaques amyloïdes à l’extérieur des neurones et de DNF dans les neurones
=
Mort neuronale diffuse et à expansion régionale dans le cortex qui est à l’origine d’une progression des symptômes (amnésie, aphasie, agnosie, apraxie et tr exécutifs)
Les anomalies neuropathologiques entraînent ?
- Pertes neuronales massives dans : le noyau basale de Meynert (ACh), cortex entorhinal et hippocampe (système limbique), lobes temporal, pariétal et frontal (Cible de tx : les plaques amyloïdes et DNF qui entraînent dégénérescence)
- Atteinte des aires d’association corticales et relative préservation des aires primaires dans les stades léger à modéré.
- Pertes de plusieurs neurotransmetteurs : NA, 5-HT, DA, etc…
- MAIS SURTOUT : perte massive d’acétylcholine dès le début de la maladie et aussi lors de la phase prodromique (TCL-A) (Cible de tx : de l’ACh)
Quels sont les changements neuropathologiques survennant avant le stade de TNC majeur dans la MA ?
Stade de la MA pré-clinique
Présence d’amyloïde, mais asymptomatique
Déposition lente de Ab : 1⁄4 des sujets âgés en ont
Peut être détecté dans le LCR par taux faibles de Ab (se déposent dans le cerveau au lieu d’être éliminés) et à la TEP
Stade prodromique ou TNC léger de la MA
Déclin cognitif sans impact fonctionnel
Altération de la mémoire épisodique = sx le + fréqent Atrophie hippocampique
Élargissement ventricules
Amincissement cortical progressif
Diminution de l’hypométabolisme temporo- pariétal (FDG-PET)
Stade du TNC majeur de la MA
Atteintes cognitives et/ou comportementales qui interfèrent avec le fonctionnement
Quels sont les 2 types de récepteurs cholinergiques et leur localisation dans le système nerveux ?
Une fois libéré, l’ACh se fixe sur 2 types de récepteurs qui ont une structure et des propriétés pharmacologiques distinctes :
- Les récepteurs muscariniques : présents au niveau du cortex et de l’hippocampe
5 sous-unités M1 à M5
2. Les récepteurs nicotiniques (2 ou 3 types de récepteurs différents) : présents dans le SNC, système nerveux autonome, muscules squelettiques (SNP)
les 2 enzymes de dégradation de l’ACh?
L’ACh présente dans la fente synaptique est dégradée par réaction enzymatique (enzymes= les cholinestérases). Il existe 2 types de cholinestérases:
1.Les Acétyl-Cholinestérases (AChE):
- L’AChE= Glycoprotéine synthétisée dans le corps cellulaire et apportée jusqu’aux terminaisons par transport axonal rapide.
- Elle hydrolyse l’ACh en choline et acide acétique;
*Chez le sujet sain, les AChE sont les plus représentées au niveau cérébral, mais sont présentes également, dans une moindre mesure dans le SNP.
2. Les Butyryl-Cholinestérases (BuChE):
Chez les personnes saines, les BuChE sont plus représentées dans les cellules gliales et au niveau du système nerveux périphérique.
*Dans le cerveau des patients avec MA, il y a une augmentation des BuChE cérébrales.
SYSTÈME ACH INNERVE LES AIRES ASSOCIÉES À LA MÉMOIRE ET TOUT LE CORTEX (DISTRIBUTION)
VRAI OU FAUX
Il y a un tx approuvé par Santé Canada pour stopper ou freiner la progression de la MA actuellement
FAUX
Il n’y a aucun tx approuvé par Santé Canada pour stopper ou freiner la progression de la MA actuellement.
LES INHIBITEURS DE L’ACÉTYLCHOLINÉRASE (IACHE) ?
Les IAChE sont considérés comme des traitements symptomatiques de la MA en stade léger à modéré :
Traitement qui ne permet PAS la guérison ni de retour en arrière à un stade antérieur de la maladie
Cible no1 des premiers IAChE : les problèmes de mémoire (et la cognition en général) lors des essais cliniques des années 80 et 90.
Objectif : amélioration ou maintien des fonctions cognitives.
Cibles plus récentes : les problèmes affectifs, comportementaux et psychotiques (SCPD)
Quels sont les ACÉTYLCHOLINÉRASES APPROUVÉS AU CANADA
Donepezil
Rivastigmine
Galantamine
Quel est le MODE D’ACTIONdu Donepezil?
Inhibiteur l’AChE ⇢ augmente la quantité d’ACh disponible
- Action réversible, de longue durée
- Haute sélectivité pour l’AChE du SNC (pas d’action sur la BuCHe)
- Bloque l’AChE dans les neurones pré et post- synaptiques du SNC (AChE dégrade pas ACh alors il y a une augmentation des taux de ACh)
- Peu d’action périphérique
Quel est le MODE D’ACTION de la Galantamine?
Le galantamine a un double mécanisme d’action
Double mécanisme d’action :
Inhibiteur sélectif et réversible de l’AChE ⇢ plus d’ACh disponible
Augmente la libération de l’ACh à travers la modulation allostérique positive (MAP) exercée sur les récepteurs nicotiniques présynaptiques :
> La modulation allostériques positive (MAP) amplifie la libération d’ACh au niveau présynaptique et :
> Va amplifier la réponse au neurotransmetteur ACh au niveau post- synaptique
GALANTAMINE : MODE D’ACTION MAP ?
- Galantamine se fixe sur un site distinct du récepteur nicotinique (i.e. distinc du site de fixation de l’ACh sur ce même récepteur) aux niveaux pré et post-synaptiques
- La fixation à ce récepteur modifie la perméabilité ( fréquence d’ouverture) des canaux ioniques de la cellule
- Cela permet l’entrée des ions Ca++ dans le neurone,
- Ce qui rend le neurone cholinergique plus excitable et augmente la réponse du neurone à l’ACh.
- Cela crée un effet amplificateur, et de ce fait, une plus grande quantité d’ACh est libérée au niveau pré- synaptique.
- Meilleure réponse au niveau post-synaptique.
Quels sont les effets secondaires des IAChE?
- Global : Fatigue
- SNC: Étourdissement (Rivastigmine, Galantamine), insomnie (Donepezil)
- Appareil locomoteur : Crampes musculaire
- GI : Nausée, diarrhée, vomussement, Anorexie
EFFETS DANS LA MA DES IACHE
Pour ceux qui répondent à la médication :
1. Maintien des fonctions cognitives pendant 6 mois à 2 ans à partir du fonctionnement cognitif enregistré/mesuré au moment du début du tx.
→ Pas de retour à la normale.
- Puis le déclin se poursuit, mais plus lentement que pour les patients jamais traités.
- Améliorations modestes des fonctions cognitives chez 30-40% des patients ayant participé aux essais cliniques (tel que mesuré sur ADAS-COG)
IACHE : INTERACTION MÉDICAMENTEUSE
EXCITOTOXICITÉ GLUTAMATERGIQUE
A- À l’état de repos, le glutamate est silencieux et les récepteurs NMDA sont bloqués par le magnésium.
B- Lors d’une neurotransmission excitatrice normale, le glutamate se fixe aux NMDA et les canaux s’ouvrent pour permettre influx ions SI le récepteur post- synaptique est dépolarisé et SI la glycine (co- transmetteur) est simultanément fixée aux NMDA.
C- Les plaques amyloïdes et les DNF présentes dans la MA entraînent une fuite constate du glutamate qui aboutit à un afflux excessif de calcium dans les neurones post-synaptiques amenant à court terme à des troubles de mémoire et à long terme à une accumulation de radicaux libres et donc, destruction des neurones.
Quelle est l’indication de la mémantine?
Traitement Sx de la MA modérée à sévère
