Cours 11 le traitement de la MP Flashcards
Quels sont les principales
altérations neuropathologiques liées à la MALADIE DE PARKINSON
Synucléinopathie: Les agrégats d’alpha-synucléine forment les corps de Lewy (CL) pour caractériser la propagation de la pathologie
Aussi:
Plaques séniles: formées par des dépôts extracellulaires d’Amyloïde Bêta
Enchevêtrements neurofibrillaires: formés
par l’hyperphosphorylation de la protéine Tau.
- Les anomalies présentes (corps de Lewy et autres) finissent par causer la destruction des neurones à l’intérieur desquels elles logent.
- Corps de Lewy (CL) au niveau du tronc cérébral au début de la MP
- Chez les patients qui développent une démence: CL dans le cortex cérébral
- Plus tard, chez les patients qui ont développé une démence (MP-D):
- Plaques séniles (PS) ou amyloïdes et
- Dégénérescences neurofibrillaires
NEUROPATHOLOGIE VS NEUROCHIMIE ?
Quand on parle de NEUROPATHOLOGIE: les structures moléculaires et cérébrales atteintes dans une maladie
Quand on parle de NEUROCHIMIE: les neurotransmetteurs (et l’équilibre entre les différents neurotransmetteurs) atteints dans une maladie
Quels sont les principales
altérations NEUROCHIMIQUES liées à la MALADIE DE PARKINSON
Dopamine: Diminution massive de 60 à 70% de la DA sous-corticale au moment du diagnostic
• Dégénérescence de la voie DA nigrostriatale, puis de la voie mésocorticolimbique
Diminution Acétylcholine (ACh): noyau basal de Meynert
Diminution Noradrénaline (NA): locus coeruleus
Diminution Sérotonine (5HT) : noyau de Raphé
AU DÉBUT: Dégénération: de la voie DA nigro-striatale. Explication:
Dépigmentation + perte cellulaire au niveau de la substance noire, où sont situés les neurones produisant la dopamine.
Entraîne: Baisse de la transmission DA au niveau des ganglions de la base, et plus particulièrement, au niveau du striatum (noyau caudé et putamen).
Cette perte dopaminergique au niveau striatal cause les symptômes extrapyramidaux (moteurs) de la maladie de Parkinson.
Lorsque les 1ers symptômes moteurs de la maladie apparaissent, il y a déjà une déplétion de 70-80% de la DA striatale.
Au début de la déplétion DA: mécanisme compensatoire d’augmentation des récepteurs DA.
Disparaît suivant les premières phases de la maladie.
PLUS TARD:
Dégénération des voies DA mésocorticale et mésolimbique
Entraîne une baisse de DA au niveau du système limbique et des aires préfrontales
C’est à ce moment que les troubles cognitifs et les symptômes psychologiques et comportementaux commencent à apparaître.
Diminution NA: (pertes cellulaires au niveau du locus coeruleus)
Diminution 5-HT (pertes cellulaires au niveau des noyaux du raphé)
Diminution ACh (parce que présence de corps de Lewy et pertes cellulaires dans noyau basal de Meynert). Déplétion présente au moment d’apparition troubles cognitifs (chez les cas qui développent des troubles cognitifs).
AUSSI: Dysfonctions glutamatergiques résultant de déplétion de DA et d’ACh.
MALADIE DE PARKINSON
PRÉSENTATION MOTRICE
CRITÈRES DIAGNOSTIQUES EN GÉNÉRAL
Tremblements: début unilatéral, souvent les
membres supérieurs, tremblements au repos
Rigidité: visage figé, posture courbée, difficulté à marcher, chutes fréquentes
Bradykinésie: lenteur dans les mouvements, les paroles
Utilisation des stades de Hoehn et Yahr pour caractériser les symptômes moteurs
MP d’abord décrite comme une maladie motrice:
- Tremblements au repos, rotatifs (mvt d’émiettement du pain – au niveau des mains)
- Rigidité « à roue dentelée » ou « cogwheeling rigidity »
- Visage figé (masque parkinsonien) « mask faciès »
- Bradykinésie (ralentissement moteur)
- Difficultés à la marche: marche à petits pas; pas traînant « shuffling » ou marche magnétique avec propulsion et rétropulsion.
- Posture courbée (« stoop posture »)
- Présentation initiale des symptômes: asymétrique
- Commence le plus souvent au niveau de l’un des membres supérieurs.
- Trouble d’équilibre et chutes à partir du Stade III
→Rigidité et tremblements au repos au niveau de la tête
→Tronc: Posture courbée vers l’avant
→ Rigidité et tremblements au repos au niveau des membres supérieurs et inférieurs. Commence le plus souvent au niveau de l’un des bras. Toujours un côté atteint plus sévèrement que l’autre en raison du début unilatéral, asymétrique, des symptômes.
→ Réduction du balancement des bras lors de la marche
→ Marche magnétique: Les pieds ne se soulèvent pas au-dessus du sol, à petits pas
MALADIE DE PARKINSON IDIOPATHIQUE:
ÉVOLUTION (MOTRICE) ?
Décrivez ce qu’il se passe dans le cerveau au début de la MP
- Au début de la MP, il y a une dégénération neuronale dans la voie nigro-striée. Dépigmentation + perte cellulaire au niveau de la Substance Noire –> où sont situés les neurones produisant la dopamine
- Donc cela entraine une baisse de la transmission DA au niveau des ganglions de la base –> surtout dans le striatum (noyau caudé et putamen)
- Cette perte de DA dans le striatum cause les EPS (symptômes extrapyramidaux (moteurs)) de la maladie de Parkinson.
- Lorsque les 1er Sx moteurs de la MP apparaissent, il y a déjà une déplétions de 70% à 80% de la DA striatale
Qu’est-ce qui cause la mort neuronal dans la MP?
Le CL (corps de Lewy)= déchets de neurones forme des agréas qui va causer la dégénérescence des neurones
Au début de la déplétion DA, il y a un mécanisme compensatoire qui apparaît. Décrivez le.
Voyant ses niveaux de DA diminuer, le cerveau cherche à retourner à un état d’équilibre. Il va alors augmenter le nombre de récepteur DA. Avec le temps, il y a une dégradation importante des récepteurs DA non utilisés. Donc moins de DA et moins de récepteur DA
l’augmentation de récepteur DA a une relation inverse avec les symptômes parkinson
Décriver ce qu’il se passe dans la MP avec l’avancement de la maladie.
Avec l’avancement de la maladie, il y a une dégénération des voies DA mésocorticale et mésolimbique.
Ça entraîne une baisse de DA dans le système limbique et les aires préfrontales
C’est à ce moment que les troubles cognitifs et les symptômes psychologiques et comportementaux commencent à apparaître.
Quels sont les autres altérations des NT dans la MP?
- Perte de NA (pertes cellulaires au niveau du
locus coeruleus) - Perte de 5HT (pertes cellulaires au niveau du
noyau du raphé) - Perte d’ACh (parce que présence de corps de Lewy et pertes cellulaires dans noyau basal de Meynert). Déplétion présente au moment d’apparition troubles cognitifs (chez les cas qui développent des troubles cognitifs).
AUSSI: Dysfonctions glutamatergiques résultant de déplétion de DA et d’ACh.
- Débalancement de DA < ACh
MALADIE DE PARKINSON
PRÉSENTATION NON-MOTRICE
SYMPTÔMES PSYCHOLOGIQUES ET COMPORTEMENTAUX
- Dépression: En moyenne= 40% (7-90% des patients) avec dépression ou symptômes de dépression.
2. Apathie: 17%-70% symptômes ou syndrome d’apathie.
3. Anxiété: 5.3%-40% symptômes anxieux. Trouble panique le + fréquent.
4. Troubles du sommeil: 60%-98% . Insomnie, fragmentation du sommeil, syndrome des jambes sans repos, somnolence diurne excessive, fatigue, crises narcoleptiques, perturbations du REM*.
* Troubles du REM (Rapid Eyes Movements): Peuvent prédire syndrome parkinsonien.
5. Hallucinations visuelles & délires: 20%-40% des patients. Stades plus avancés de la MP (pas avant stade Hoehn & Yahr 3). Facteur précipitant l’institutionnalisation.
Souvent en lien avec un problème de dosage - médication pro-DA 20% des patients
Aussi possible association avec problèmes de déplétion cholinergique corticale ou débalancement cholinergique au niveau striatal.
Associées aussi: cognition, fluctuations ON-OFF, délirium
6. Problèmes de contrôle des impulsions (tel que jeu pathologique):
• Jeu pathologique: Serait de 1% plus prévalent chez les patients MP par comparaison à la population générale
- Serait en lien avec prise d’agonistes dopaminergiques
- Affinité avec récepteurs D3- dans système limbique : 7.2% des patients traités avec cette médication
- Pramipexole, Ropinirole, Pergolide, Bromocriptine: En lien avec dosage + élevé? Controverse
MALADIE DE PARKINSON
PRÉSENTATION NON-MOTRICE
ÉVOLUTION DU PROFIL COGNITIF
Absence de troubles cognitifs: environ 20%-30% des cas.
Développement de * TCL sans démence
19%-36% patients **de novo
40%-50% des patients traités à n’importe
quel stade de la maladie
Développement d’une démence dans les stades plus avancés de la maladie: 15%-30% des cas.
75% des patients qui survivent plus de 10 ans peuvent développer une démence.
* TCL = trouble cognitif léger
** De novo = nouvellement diagnostiqué, pas encore médicamenté
TROUBLE COGNITIF LÉGER -MP VS DÉMENCE PARKINSONIENNE?
Décrivez le processus de synthèse de la DA.
- Tyrosine (précurseur)
- Va être modifiée par une enzyme –> tyrozine hydroxylase (TH)
- Lorsque la tyrosine est modifié, cela forme de la DOPA
- DOPA modifiée par enzyme DOPA décarboxylsade
- DOPA modifie forme DA
- DA est un précurseur de la NA et de l’adrénaline
- DA emmagasinée dans les vésicules synaptiques
Quelles sont les 2 enzymes qui dégradent la DA dans le neurone pré et l’espace synaptique
2 enzymes dégradent la DOPAMINE dans le neurone présynaptique et l’espace synaptique:
1) la MAO (après la recapture) et
2) la COMT (espace synaptique)
- MAO = la MonoAmine Oxidase (de types A et B)
- COMT = la Catéchol-O-Méthyltransférase
FORMATION DE LA DOPAMINE, DE LA NORADRÉNALINE ET DE L’ADRÉNALINE
TRAITEMENTS DE LA MALADIE DE PARKINSON?
Quel est le traitement le plus efficace dans la MP?
L-DOPA ou Levodopa
Qu’est-ce que le L DOPA?
C’est un précurseur de la DA
On ne peut pas administrer directement de la dopamine, car celle-ci ne franchirait pas la barrière hémato-encéphalique.
La levodopa (L-DOPA) est un précurseur de la dopamine qui peut franchir la barrière hémato-encéphalique.
L-DOPA (seule ou en combinaison): très efficace pour une durée moyenne d’environ 5 ans (plus dans certains cas), à partir du moment du diagnostic de la MP. Puis l’efficacité persiste, mais est moins importante et moins constante.
Administrée en concomitance avec : Agonistes de la dopamine Anticholinergiques (plus rare)
Que permet la LDOPA?
Permet d’augmenter DA
Pourquoi on ne peut pas administrer directement de la DA?
Car la DA ne peut pas franchir la barrière hémato-encéphalique, mais la DOPA (précurseur de la DA) oui.
Combien d’année est efficace la LDOPA dans le maintien de la MP?
5 ans. Après ça, elle persiste, mais elle est moins importante et moins constante
Pourquoi est-il rare qu’on utilise LDOPA seul?
Car c’est une Rx difficile à doser et qu’un problème de dosage augmente les effets indésirables. On va souvent la prendre en bithérapie avec le Carbidopa (TRAITEMENT COMBINÉ L-DOPA + CARBIDOPA
COMBINAISON DES DEUX: SINEMET)
Quel est le MA du Carbidopa?
Carbidopa: inhibe la DOPA décarboxylase. Il est administré en concomitance avec la L-DOPA de manière à retarder (ralentir) la conversion de la L-DOPA en DOPAMINE.
- Une plus grande quantité de L-DOPA peut ainsi traverser la barrière-hémato-encéphalique et être convertie en DA.
- Cette action de la carbidopa sur la L-DOPA diminue les effets secondaires * accompagnant la thérapie à la L-dopa.
* Principaux effets secondaires de la L-DOPA :
- *1)** Hypotension artérielle et
- *2)** Nausée
• Carbidopa réduit la quantité de L-DOPA requise +/- 75%.
Quels sont les effets secondaire de la Levodopa/carbidopa: ATAMET, SINEMET, SINEMET CR ?
Connaître les effets secondaires (5);
- Anti ACh : Vision embrouillée, bouche sèche
- GI : Nausée (légère), vomissement, baisse d’appétit, constipation
- SNC - Effets sur système extrapyramidal : Tremblement de la main, Contractions musculaires
4- SNC - Symptômes psychologiques & comportementaux : Confusion, Anxiété, Agitation
- Sommeil: Étourdissement et somnolence, insomnie, cauchemars
6- Autres:
Assombrissement de l’urine, de la sueur ou de la salive
Fatigue
Nommez effets secondaires sévère lors de la prise de Levodopa/carbidopa: ATAMET, SINEMET, SINEMET CR
- Nausée sévère, vomissement, diarrhée (GI)
- Hypotension orthostatique (CV)
- Arythmie cardiaque (CV)
- Dyskinésie: Mouvements incontrôlés de n’importe quelle partie du corps (SNC - EPS)
- Hallucinations (SNC - PSY)
- Convulsions (SNC)
- Changements inhabituels de l’humeur ou du comportement (SNC - PSY)
- Dépression ou idéation suicidaire (SNC - PSY)
- Réaction allergique (AUTRE)
Quelles sont les indications de la levodopa/cabidopa: ATAMET, SINEMET, SINEMET CR ?
1. Traitement des symptômes moteurs de la MP: rigidité, tremblements, spasmes et pauvre contrôle moteur associés avec la maladie de Parkinson.
2. Traitement de ces mêmes symptômes parkinsoniens lorsque causés par une intoxication au monoxyde de carbone ou au manganèse.
Quel est le MA des agonistes de la DA?
Les agonistes DA se lient directement sur: Les récepteurs des neurones dopaminergiques
Les agonistes exercent sur ces récepteurs une stimulation tonique sans dépendre des neurones DA en dégénérescence.
Surtout ceux de la famille des récepteurs D2 (récepteurs D2, D3, D4)
Mais aussi ceux de la famille des récepteurs D1 (récepteurs D1 et D5)
Ils sont à prendre avec la LDopa, car ils sont des adjuvants
Quel est le MA des IMAO-B?
IMAO-B = Inhibiteur sélectifs et irréversibles de la monoamine oxidase de type B
* La monoamine oxydase B dégrade surtout la DA et dans une bien moindre mesure, la 5-HT et la NA.
Note explicative: Les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B n’ont pas d’effets antidépresseurs. Pourquoi? Parce que la MAO-B métabolise la 5-HT et la NA seulement à hautes concentrations.
Étant donné que le rôle de la MAO-B dans la dégradation de la 5-HT et de la NA est relativement mineur, son inhibition ne devrait pas affecter significativement les concentrations de 5-HT et de NA. L’inhibition sélective de la MAO-B a un effet limité sur les concentrations de DA, parce que la MAO-A continue de dégrader la DA.
Ceci dit, l’inhibition de la MAO-B augmente la DA dans une certaine mesure, ce qui permet un effet thérapeutique dans la MP.
Message (enzymes, précurseurs de synthèse) part du noyau (ADN), via un INFLUX ÉLECTRIQUE.
Énergie nécessaire fournie par les mitochondries.
Neurotransmetteur synthétisé et stocké dans petites vésicules.
Ouverture [dépolarisation] des portes à voltage dépendant i.e. canaux calcium
Exocytose et neurotransmetteur libéré dans fente synaptique.
Libération régulée par l’autorécepteur.
Couplage du neurotransmetteur avec récepteur post-synaptique:
Synapses rapides: ouverture de canaux et flux ionique + potentiel excitateur (PPSE) ou inhibiteur (PPSI)
Synapses lentes (second messager)
Recapture du neurotransmetteur par le transporteur du neurone pré-synaptique (pour usage ultérieur). ET
Dégradation du neurotransmetteur restant par enzymes de dégradation dans espace synaptique et / ou neurone pré-synaptique
Récupération / Recyclage des surplus de neurotransmetteurs peut se faire…
Dans l’espace synaptique (ou la fente) via une pompe de recapture et les enzymes de dégradation
Dans le neurone présynaptique via les vésicules et les enzymes de dégradation
SANS IMAO-B:
La MAO-B fait son travail et dégrade la DA (surtout dans le neurone présynaptique)
Quels sont les EFFETS SECONDAIRES ET ADVERSES des IMAO-B?
IMAO-BSNCTroubles du mvtGIAutresSelegilineEffet stimulant Étourdissement Maux de tête Confusion Exacerbation des effets adverses de la L-dopa Rêves «vivants»DyskinésieNausée Dyspepsie
Rasagiline
Maux de tête Arthralgie Dépression Exacerbation des effets adverses de la L-dopaDyskinésieDyspepsie ConstipationSymptômes de grippe
Quel est le MA des inhibiteurs de la COMT?
Inhibition sélective et réversible de l’enzyme COMT (Catéchol-O-Méthyltransférase), ce qui empêche la dégradation de la DA dans l’espace synaptique.
Rôle: Allonger et optimiser l’efficacité de levodopa /carbidopa
Sont prescrits lorsque la dose maximale de levodopa / carbidopa n’est plus efficace.
IMPORTANT: Ce type de médicament n’a aucun effet anti- parkinsonien si administré sans Sinemet.
Effet principal: Rendent la levodopa/carbidopa plus disponible.
Quel est le rôle des inhibiteurs de la COMT et dans quel contexte sont-ils prescrit?
Leur rôle est d’allonger et D’OPTIMISER L’EFFICACITÉ de la LDOPA –> rendent la LDOPA plus disponible
Ils sont prescrit lorsque la dose maximale de LDOPA n’est plus efficace
ANTICHOLINERGIQUES
→ Ils ont été les premiers agents disponibles pour le traitement de la maladie de Parkinson.
→ Ils sont moins utilisés aujourd’hui en monothérapie ou en combinaison avec d’autres agents.
→ POURQUOI?
• Ils ont un profil d’effets secondaires beaucoup moins favorable que les autres antiparkinsoniens.
EFFETS DES ANTIPARKINSONIENS SUR LA COGNITION
L-DOPA
Effets bénéfiques:
Amélioration de → Attention, vitesse de traitement information, mémoire de travail et épisodique, fonctions exécutives.
L-DOPA, PRAMIPEXOLE, SELEGILINE
Effets délétères:
Diminution de Capacité inhibition cognitive
Diminution de Contrôle des impulsions
TRAITEMENT DE MALADIE DE PARKINSON
DÉBUT DE MALADIE
TRAITEMENT DE MALADIE DE PARKINSON
ENVIRON 5 ANS APRÈS LE DX
TRAITEMENTS DE LA MALADIE DE PARKINSON
ENVIRON 10-15 APRÈS DX
IACHE DANS LA MALADIE DE PARKINSON
EFFETS SECONDAIRES
