COURS 7 : PHARMACOLOGIE DES ANTIBACTÉRIENS Flashcards
ATB
cibles, classes pharmacologiques, effet, sélectivité
Cibles : bactéries, virus, fungi, parasites
Classes : antibactériens, antiviraux, antifongiques, antiparasitaires
Effet : les ATB interfèrent avec le cycle de vie du microrganisme
-inhibition de la réplication du microorganisme
-mort des microorganismes
Sélectivité : la thérapie ATB a pour cibe une protéine ou autre molécule microbienne distincte des molécules dont dépendent les mécanismes biologiques de l’hôte - c’est le principe de sélectivité
Quels sont les mécanismes d’actions des antibiotiques?
- inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne (b-lactamines, glycopeptides)
- inhibition de la synthèse de la membrane cytoplasmique (polymyxines)
- inhibition de la synthèse des acides nucléiques (quinolones, rifampicine)
- inhibition de la synthèse protéique (tétracyclines, aminosides)
Différenciez la paroi de la membrane
La paroi est une couche de peptidoglycane (sucres + protéines) +/- épaisse qui protège la membrane d’une rupture osmotique à cause de l’hyperosmolarité de la cellule par rapport à l’environnement de l’hôte (si fragilise cette membrane, la bactérie va mourir)
La membrane (en dessous de la paroi) c’est une membrane lipidique. Les gram négatifs ont aussi une membrane à l’extérieur de la paroi (avec porines donnant accès à des ATB hydrophiles)
Quels ATB agissent sur la synthèse de la paroi bactérienne?
Bêta-lactames (ont en commun un noyau et c’est la chaîne latérale qui varie) :
-pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes
Glycopeptides
-vancomycin
Décrire le mécanisme d’action des bêta-lactames
La transpeptidase bactérienne (PBP ou PLP) est une enzyme bactérienne extracellulaire ancrée dans la membrane plasmique. Elle crée des liens entre les pentapeptides qui sont eux-mêmes liés au N-acétyl muramique
Les beta-lactames se fixent à la transpeptidase et l’inhibe
Inhibe la synthèse de peptidoglycans - paroi cellulaire fragilisée, destabilise osmotiquement la membrane cellulaire
- activation enzymes lytiques (autolysine) BACTÉRICIDE
- Inhibe réplication bactérienne BACTÉRIOSTATIQUE
Décrire le spectre des pénicillines (pen V et G) et aminopénicillines (amoxicilline et ampicilline)
-couvre très bien les cocci Gram+
-ne couvre pas le SARM
Couvre tous les strep A et B
Ne couvre pas le S. aureus
Décrire le spectre de amoxi-clavulanate
Idem à l’amoxicilline mais rajout d’acide clavulanique, donc groupe A et B et strep pneumoniae, mais gagne la couverture du S.aureus (SASO)
Décrire le spectre des pénicillines antistaphylococciques
-cloxacilline
-oxacilline
-méthicilline
Couvre strepto A et B + S. aureus (SASO)
Décrire le spectre des céphalosporines
Génération 1 couvrent très bien les cocci gram + et mesure qu’on avance dans la 2ième et la 3ième génération, on perd la couverture des cocci gram +
Génération 1 ne couvrent pas très bien les bâtonnets gram négatif et à mesure qu’on avance = couvre bien
Génération 4 couvrent cocci gram + et bâtonnets gram -
NE COUVRENT PAS
-entérocoque
-les anaérobes (sauf cefoxitin)
-staphylocoque résistant à la méthicilline (SARM) (sauf cetobiprole et ceftaroline)
Rappel : fait partie des bêta-lactames
VRAI OU FAUX : Aucune céphalosporine couvre SARM
faux
cetobiprole et ceftaroline
Décrire le mécanisme d’action de la vancomycine
La vancomycine au lieu de se lier à la PBP (comme bêta-lactames), elle inhibe la transpeptidase en se liant aux deux acides aminés terminaux du pentapeptide (D-ala-D-ala)
Inhibe liaison entre les couches de peptidoglycans - paroi cellulaire fragilisée, déstabilise osmotiquement la mb cellulaire
- activation enzymes lytiques (autolysines), effet bactéricide lent effet diminue si inoculum augmente
- inhibe réplication bactérienne BACTÉRIOSTATIQUE
Décrire le spectre de la vancomycine
-spectre antibactérien anti-gram + incluant SARM
-clostridium difficile
Ne couvrent pas
-gram négatifs (cocci et bâtonnets)
-certains entérocoques pour la vancomycine (VRE)
VRAI OU FAUX : La vancomycine sanguine est l’option de tx pour la c.difficile
Vancomycine orale NON absorbée dans circulation systémique, donc utilisée seulement pour infections à c.diff
Nommez la classe d’ATB agissant sur la membrane cellulaire bactérienne
lipopetide - daptomycine
Décrire le mécanisme d’action de la daptomycine
-la daptomycine se lie à la membrane lipidique de la bactérie
-elle change de conformation et forme des oligomères
-elle s’insert dans la membrane, crée des pores dans la membrane. Le K+ de la bactérie s’échappe, la membrane se dépolarise = mort bactérie
Décrire le spectre de la daptomycine
Spectre antibactérien anti-gram + incluant SARM et entérococques
Ne couvrent pas
-les gram négatifs (cocci et bâtonnets)
Nommez une particularité de la daptomycine
La daptomycine est inactivée par le surfactant DONC pas pour infections pulmonaires
Quels ATB aggissent sur la synthèse des acides nucléiques?
Triméthoprim (TMP) + Sulfamidés (SMX)
Quinolones (ciproflaxin, levofloxacin, moxifloxacin)
Décrire le mécanisme d’action de TMP-SMX
-anti-folates inhibent la synthèse de purines (adénine et guanine)
-inhibe la synthèse d’ADN bactérien
-effet synergique est bactéricide
Principe de sélectivité violé pcq va aussi avoir un impact sur notre synthèse d’acide nucléique
Décrire le spectre du TMP-SMX
Bonne couverture anti-staphylococcique
S.aureus incluant SASO et SARM, et autres staph non aureus
Décrire le mécanisme d’action des quinolones
-inhibe 2 topoisomérases bactériennes (DNA gyrase et Topoisomérase IV), enzymes impliqués dans la modulation du supercoiling requis dans synthèse d’ADN bactérien
-se lie au complexe de clivage = complexe enzyme-ADN clivé
-inhibe synthèse ADN bactérien EFFET BACTÉRICIDE
Décrire le spectre des quinolones
Ciprofloxacin couvre mieux les bactéries Gram négatifs (très bonne couverture anti-pseudomonas)**
Les quinolones respiratoires (levofloxacin et moxifloxacin) ont une meilleure couverture Gram + et des germes respiratoires
Quels sont les ATB agissant sur la synthèse protéique bactérienne?
-aminoglycosides (gentamicine, tobramycine, amikacine)
-macrolides (clarithromycine, azitromycine, érythromicine)
-lincosamides (clindamycine)
-tétracyclines
Décrire le mécanisme d’action des aminoglycosides
L’aminoglycoside se lie à l’ARN 16S dans la sous-unit. 30S du ribosome bactérien
Ceci entraine une mauvaise lecture du codon, puis une terminaison prématurée de la synthèse protéique, puis une production de peptides aberrants
Décrire le spectre des aminoglycosides
Bonne couverture contre les bâtonnets Gram négatifs aérobes (ex: E.coli)
Décrire le mécanisme d’action des macrolides
Le macrolide se lie irréversiblement à la sous-unité 50S du ribosome bactérien
Empêche la transpeptidation et translocation
EFFET BACTÉRIOSTATIQUE
Décrire le spectre des macrolides
Bonne activité contre les bactéries sans paroi cellulaire (mycoplasma pneumoniae, chlamydia trachomatis)
Bonne activité contre les mycobactéries (tuberculose)
Décrire le mécanisme d’action de clindamycine
Mécanisme très similaire aux macrolides
La clindamycine se lie à la sous-unité 50S du ribosome bactérien
Empêche la transpeptidation et translocation
EFFET BACTÉRIOSTATIQUE
Décrire le spectre de la clindamycine
Couverture des bactéries Gram positifs (dont le SARM) et les anaérobes au dessus du diaphragme
Décrire fascite nécrosante
Épidémiologie
Strepto A
Incidence annuelle <5a
Facteurs de risques : varicelle, immunosuppression
Pérsentation
-signes locaux d’inflammation
-douleur disproportionnée
-induration au-delà de la région apparemment touchée
-toxicité systémique
-peu de réponse au tx
Conduite à tenir
-inspection et débridement chir
-pénicilline-clindamycine (gros inoculume, donc pénicilline fonctionne moins bien)
Qu’est-ce que l’effet eagle ou inoculum?
Pénicilline aurait un effet réduit pour le tx des infections à streptococcus groupe A médiée par toxines avec un gros inoculum (haute concentration de bactéries)
Infections avec un inoculum élevé sont caractérisées par des bactéries en phase stationnaire (pas de réplication) donc b-lactames et glycopeptides peu efficaces
Clindamiycine va perturber la synthèse protéine bactériennes (toxines) et pourrait résulter en un retour en phase de réplication
Décrire le mécanisme d’action des tétracyclines
-les tétracyclines se lie de façon irréversibles à l’ARN 16S bactérien
-inhibe la liaison de l’ARNt-acide aminé au ribosome bactérien
-effet bactériostatique
Nommez les mécanismes de résistance aux ATB
- Diminution de l’entrée d’ATB dans la cellule bactérienne (modification des porines dans la membrane cellulaire)
- Efflux actif de l’ATB (une fois entrée dans la bactérie, l’ATB est transporté à l’extérieur de la cellule bactérienne avant qu’il ne puisse atteindre sa cible)
- Modification ou protection de la cible (la modification de la structure des enzymes-cibles entraîne une diminution de l’affinité de l’ATB pour sa cible
- Inactivation de l’ATB (la bactérie produit une protéase qui inactive l’ATB)
Exemples de diminution de l’accès de l’ATB à sa cible et efflux
Diminution de l’expression des porines qui entraîne une diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries (gram négatifs aux quinolones)
Surexpression de pompes à efflux : les streptococcus pneumoniae acquiert le gène mef(E) qui les rend résistants aux macrolides
Exemples de modification ou protection de la cible
diminution de l’affinité des bêta-lactamines pour les transpeptidases
-SARM produit une PBP2 qui est différente de la PBP
-S.pneumoniae intermédiaire à la pénicilline produit une PBP modifiée
-Entérococcus sp résistant à pénicilline/ampicilline produit une PBP différente
-Entérococcus sp résistant à vancomycine change la terminaison du peptide empêchant liaison et action de la vancomycine
diminution affinité des quinolones pour l’ADN gyrase ou la topoisomérase
-P.aeruginosa résistant aux quinolones (ex : ciprofloxacin)
Exemple inactivation de l’antibiotique
Bêta-lactamase
Hydrolyse des bêta-lactamines par les bêta-lactamses (protéases)
1. présent surtout chez les bactéries gram négatif
2. le staphylocoque aureus a une pénicillinase
L’ajout d’un inhibiteur de bêta-lactamses (acide clavulanique et tazobactam) aux bêta-lactamines permettent parfois de contourner ce mécanisme de défense
Discutez des bâtonnets gram négatifs multi résistants
Peuvent combiner les 2 ou plus types de mécanismes de résistance
Classe Ambler
A
-beta-lactamases à spectre étendu (BLSE)
Résistance
-hydrolyse les pénicillines, céphalosporines
Options de tx
-carbapenemes ou autres classes que les beta-lactames
JUSTE LUI À RETENIR
Dites SASM et SASO et SARM et SARO sont sensibles à quels ATB
Tous les staph sont résistants à la classe péni/amo/ampi à cause de la pénicillinase
Le SARM est résistant à tous les bêta-lactames à cause de sa modification de PBP, mais devient sensible aux autres classes
Nommez les multiples mécanismes de résistance qui peuvent être présents en combinaison chez les pseudomonas aeruginosa + options de tx
- diminution de l’accès de l’ATB à sa cible et efflux
- Inactivation de l’ATB
-beta-lactamase AmpC inhibe les pénicillines, les céphalo non inhibée par tous les inhibiteurs de beta-lactamse - modification ou protection de la cible
-modification de la gyrase (cible des quinolones)
Options de tx : quinolones (ciprofloxacine) et les aminoglycosides
Enterococcus sp, multiples résistances aux ATB
- diminution de l’entrée de l’ATB dans la cellule bactérienne
- modification de la cible
-PBP intrinsèquement avec faible affinité aux pénicillines
-modification de la terminaison des peptides dans paroi cellulaire - production d’une protéase qui inactive l’ATB (beta-lactamase)
pénicillines (sauf E. faecium), vancomycine (sauf entérocoque résistant à la vanco), daptomycine
