COURS 4 : PHARMACOLOGIE 2 Flashcards
Quelle est l’équation pour le volume de distribution?
Vd = D/Cp
La distribution d’un médicament est mesurée en supposant que les médicament se distribue dans les tissus de l’organisme de façon homogène comme s’il s’agissait d’un récipient d’eau
On va calculer le volume de distribution en se disant qu’il est égal la dose divisée par la concentration plasmatique
On va prendre pour acquis que le médicament se distribue dans un volume unique (homogène)
Définir ce qu’est la distribution d’un médicament
La distribution est le processus par lequel un médicament quitte la circulation sanguine pour diffuser dans l’espace extravasculaire et les tissus dont le tissu cible.
Selon les caractéristiques physico-chimiques du médicament et la présence de transporteurs membranaires, la distribution sera plus ou moins grande.
Le médicament peut se trouver :
1) en grandes concentrations dans le sang,
2) dans le sang et dans certains organes, les concentrations sanguines sont alors plus petites ou,
3) dans le sang, dans de multiples organes, dans les muscles et dans le tissu adipeux, très peu de médicament reste alors
dans le sang et les concentrations sanguines sont petites
La façon de calculer le volume de distribution nous donne un volume dit..
Apparent
Cette façon de calculer la distribution donne lieu à des valeurs difficilement conciliables
avec l’anatomie humaine.
Chez l’homme, le Vd des médicaments varie de 0.05 l/kg
jusqu`à 200 l/kg.
En fait, il s’agit d’un volume apparent de distribution qui n’a rien à voir avec un volume anatomique. C’est une constante de proportionnalité entre une quantité administrée et une concentration sanguine retrouvée. C’est le volume d’eau dans lequel le médicament se dissout + le volume de tissu auquel il se fixe.
Quatre paramètres contribuent à définir la distribution des médicaments, lesquels?
leurs caractéristiques physicochimiques, leur liaison aux protéines plasmatiques, leur liaison aux protéines tissulaires et la perfusion tissulaire
Quelles sont les caractéristiques physicochimiques?
-poids moléculaire
-liposolubilité
-rapport ionisé sur non ionisé à pH 7.4
Quelles sont les protéines circulantes?
Albumine
-lie les médicaments acides
Alpha1-glycoprotéines
-lie les médicaments basiques
Globulines
Lipoprotéines
Quelles sont les caractéristiques de la liaison aux protéines plasmatiques?
-l’albumine présente plusieurs sites de liaison
-aux doses thérapeutiques, les sites de liaison ne sont pas saturés (cependant, certains médicaments peuvent saturer)
-les sites de liaison peuvent lier différents médicaments (intéractions possibles)
Qu’arrive-t-il si le Vd est grand versus petit pour les médicaments et la liaison l’albumine?
Si le Vd est grand, le médicament déplacé de l’albumine se distribue en périphérie et le changement de la concentration plasmatique du médicament libre n’est pas significatif.
Par ailleurs, si Vd est petit, le médicament déplacé de l’albumine ne se déplace pas vraiment vers les tissus et l’augmentation de la fraction libre du médicament déplacé dans le plasma sera beaucoup plus significative. Si l’index thérapeutique de ce médicament est faible, cette interaction peut avoir des conséquences cliniques importantes
La liaison aux protéines plasmatiques avec une affinité (KAP) élevée peut être un facteur __________ la distribution d’un médicament dans l’organisme
Le haut poids moléculaire des protéines restreint leur passage au travers les capillaires et leur faible liposolubilité prévient leur passage intracellulaire. Les médicaments qui leur sont liés sont également limités. La liaison aux protéines plasmatiques avec une affinité (KAP) élevée peut être un facteur limitant la distribution d’un médicament dans
l’organisme
Le médicament libre dans le sang (M) diffuse vers l’espace interstitiel et il est exposé à des protéines tissulaires (PT) auxquelles il peut se fixer (MT-PT) en fonction d’une constante d’affinité KAT
Nommez les 3 types d’équilibre
Un dans le sang entre M et M-PP modulé par l’affinité KAP
Un deuxième entre le médicament libre dans le sang M et le médicament libre dans les tissus MT modulé par le gradient de concentration
Un troisième entre MT et MT-PT modulé par l’affinité KAT.
Kap > Kat
Si la constante d’affinité KAP est plus grande que la constante d’affinité KAT alors une grande partie de la dose du médicament reste dans le sang et le volume de distribution est petit. Un changement de la concentration libre dans le sang M entraîne de grandes répercussions sur la cinétique et la dynamique de ces médicaments
Parmi les médicaments fortement fixés aux protéines plasmatiques (>70%)
et avec un Vd petit, on retrouve
les anticonvulsivants, les antidiabétiques oraux, les
anticoagulants, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les diurétiques et certains antibiotiques.
Kat > Kap
Lorsque la constante d’affinité KAT d’un médicament est plus élevée que la constante d’affinité KAP, le médicament se fixe grandement aux protéines tissulaires, les concentrations dans le sang M sont petites et le Vd sera grand. Lorsqu’un médicament esthautement fixé aux protéines plasmatiques en raison d’une affinité KAP élevée mais que l’affinité des protéines tissulaires est encore plus grande, le médicament se fixe de préférence aux protéines tissulaires. Ceci explique pourquoi un médicament qui est grandement fixé aux protéines plasmatiques peut également avoir un grand Vd, si KAT»_space; KAP.
C’est le cas de la plupart des médicaments basiques (antidépresseurs tricycliques,
antipsychotiques, antiarythmiques, β-bloqueurs, bloqueurs des canaux calciques et
morphine).
Nommez les 2 types de territoire pour la perfusion tissulaire
Territoire à équilibre rapide
-représente 10% du poids corporel
-reçoit 70% du débit cardiaque
-reins, foie, coeur, poumons, rate, intestin et cerveau
Territoire à équilibre lent
-représente 90% du poids corporel
-reçoit 30% du débit cardiaque
-muscles, peau, tissus adipeux et os
Expliquez la redistribution du médicament
Le médicament est administré par voie intraveineuse afin de
simplifier la discussion. Suite à sa pénétration dans le sang, le médicament se distribue très rapidement dans les organes du compartiment V1 et ceci déclenche deux processus a)son élimination et b) sa distribution vers le compartiment V2. Ces deux processus contribuent à la diminution rapide de la concentration dans le sang.
La concentration de médicament libre dans V2 augmente progressivement pendant que celle dans V1 diminue et après un certain temps (1-5 heures), la concentration C2 finit par égaliser la concentration C1. En absence de gradient de concentration, le passage de médicament du compartiment V1 vers V2 cesse. Étant donné que l’élimination du médicament à partir de V1 continue, la concentration C1 devient plus petite que C2 et ainsi il se crée un gradient de concentration qui favorise le passage du médicament du compartiment V2 vers V1.
C’est-à-dire qu’après l’atteinte d’un équilibre entre V1 et V2, le médicament qui était fixé aux tissus revient vers le sang. C’est ce qui s’appelle la redistribution du médicament.
Dans cette deuxième phase, les concentrations plasmatiques diminuent en fonction de la vitesse d’élimination du médicament (contribution au déclin) et du retour du médicament de V2 qui augmente les concentrations.
Lorsque le volume de distribution change, cela se fait aux dépens de quoi?
Du compartiment V2
Qu’arrive-t-il si V2 augmente?
Si V2 augmente, par exemple parce qu’un patient gagne du poids, cela implique qu’une fraction plus grande de la dose du médicament se fixera aux tissus du compartiment V2
En conséquence, moins de médicament restera dans le compartiment V1 et ainsi, la concentration C1 sera plus petite.
La diminution de C1 entraîne une réduction de la vitesse d’élimination dE/dt qui est égal au produit de Kel par C1. Ces changements qui sont une vitesse d’élimination plus lente ainsi qu’une plus grande quantité de médicament devant revenir de V2, se traduisent par une pente de déclin des concentrations plasmatiques moins prononcée que celle observée en présence d’un volume de distribution normal.
DONC les répercussions de l’augmentation du volume de distribution sont
A) une diminution des concentrations du médicament dans le sang dans la phase initiale de la cinétique
B) l’élévation des concentrations du médicament dans le sang dans la phase terminale de la cinétique
C) une prolongation de l’élimination du médicament
Si on augmente V2 qu’arrive-t-il aux paramètres?
Cmax : diminue
Tmax : augmente
Pente : diminue
SSC : pareil
Si on diminue V2, qu’arrive-t-il aux paramètres?
Cmax : augmente
Tmax : diminue
Pente de déclin : augmente
Nommez les facteurs modifiant le volume de distribution
-modifications de la liaison aux protéines plasmatiques
-modification de la liaisons aux protéines tissulaires (des intéractions médicamenteuses affectant l’activité des transporteurs membranaires qui permettent leur entrée dans les tissus)
-modifications de V2 (territoire à équilibre lent) : la perte de muscle et de panicule adipeux diminue la quantité de médicament dans les tissus
