COURS 6 : PHARMACOLOGIE - EXCRÉTION Flashcards
Nommez les réactions de conjugaison les plus importantes
-glucuronidation
-acétylation
-méthylation
Décrire le fonctionnement de la conjugaison
Conjugaison d’un substrat endogène (cofacteur) dans le foie au médicament grâce à une enzyme, augmentant le côté hydrophile des médicaments, dans le but de les éliminer dans l’urine ou dans la bile
Par exemple : l’acétyl-coA (cofacteur) se lie au médicament grâce à l’enzyme N-acétyltransférase
Les enzymes faisant parties des réactions de conjugaison peuvent être inhibées ou réduites par quoi?
-médicaments
-produits naturels
-polymorphismes
-pathologies
Quels sont les rôles des enzymes de réactions de conjugaison?
-impliquées dans la détoxification des endobiotiques et des xénobiotiques
-impliquées dans l’apparition de métabolites toxiques
-impliquées dans l’apparition de pathologies
-impliquées dans l’apparition de cancer
Décrire la glucuronidation
Isoforme dominant : UGT1A1 (bilirubine)
Multiples variants (polymorphismes sur codons, exons, etc)
Métabolisme : conjugaison de la bilirubine avec l’acide glucuronique
Maladies génétiques
défaut complet : crigler-najjar (incapacité de métaboliser la bilirubine à la naissance, kernictère)
défaut partiel : gilbert (bénin)
Localisation : microsatellite du promoteur : 7TA au lieu de 6 dans la TATA box
Expliquez l’exemple de l’irinotecan
si patient a le cancer = chimiothérapie
-utilisation de l’irinotecan (CPT-11)
-médicament métabolisé par CYP450 en SN38 = principe actif, donc c’est une pro-drogue qui va attaquer la tumeur
-système enzymatique qui permet de métaboliser le SN38 (glucuronidation)
-donc si phénotype Gilbert, SN38 s’accumule = toxicité
Qu’est-ce que l’acétylation? (exemple avec isoniazid)
Il existe un polymorphisme fréquent sur l’enzyme de conjugaison de l’acétylation = 2 modes dans un échantillon de patients auxquels on donne la même quantité d’isoniazid
Si la toxicité vient du métabolite, alors le métaboliseur (acétylateur) rapide est celui qui aura la plus grande toxicité, alors que si elle vient de la substance mère, ce sera le métaboliseur lent qui sera la plus grande toxicité
Quel est l’organe le plus important pour la biotransformation?
De multiples organes peuvent métabolisés les médicaments
-foie, intestin, reins
Le foie demeure l’organe le plus important (bonne irrigation et présence de beaucoup d’enzymes)
-métabolisme de premier passage
-métabolisme systémique
Définir la clairance
Est le volume de sang totalement épuré d’un médicament par unité de temps
Reflète la capacité de l’organisme ou d’un groupe à éliminer le médicament du sang
Clairance des médicaments sera : volume de sang épuré/unité de temps via enzymes de phase I ou II, donc constante
La clairance est directement et indirectement associée à quoi?
La clairance est directement associée à la dE/dt et indirectement à la concentration plasmatique et comme dE/dt change proportionnellement à Cp (cinétique d’ordre premier), la Cl est une constante
Définir le terme clairance intrinsèque
Définit la capacité d’un système enzymatique ou des transporteurs à épurer une substance en l’absence de facteurs limitant
Rappel :
clairence un seul organe = hépatique, pulmonaire, etc
clairance systémique ou clairance totale
Quels sont les facteurs qui modulent l’élimination métabolique?
-le débit à l’organe
-la liaison aux protéines plasmatiques
-l’activité enzymatique (clairance intrinsèque)
Explication du lien entre le débit sanguin et le médicament
Plus le débit est élevé, plus la fraction libre sera transportée dans le foie (métabolisation du médicament grâce aux enzymes)
Médicament débit indépendant
-biodisponibilité
-induction et inhibition enzymatique
-liaison aux protéines plasmatiques
-débit
-polymorphismes génétiques
ACIDES
Ne dépendent pas du débit, n’ont pas beaucoup d’enzyme, plus petite clairance
Biodisponibilité
-étant donné la clairance intrinsèque petite, le petit nombre d’enzymes et la forte affinité aux PP, cela diminue la qté de médicament se rendant au foie, augmentant la biodisponibilité (PO=IV)
Induction et inhibition enzymatiques
-étant donné la dépendance aux enzymes et à la clairance intrinsèque, une modification enzymatique a beaucoup d’effets
Liaison aux protéines plasmatique
-étant donné une forte affinité aux protéines plasmatiques, un changement dans la liaison aux protéines plasmatiques aura beaucoup d’effets
Polymorphisme
-étant donné la dépendance à la clairance intrinsèque et sachant que les polymorphisme la modifient = bcp d’effets
Médicament débit dépendant
-valeur de la clairance hépatique
-biodisponibilité
-induction et inhibition enzymatique
-liaison aux protéines plasmatiques
-débit
-polymorphismes génétiques
BASES
-ne dépendent pas de la clairance intrinsèque et de la fraction libre
Biodisponibilité
-clairance intrinsèque élevée donc quand arrive au niveau du foie, gros débit, donc médicament est libre pcq indépendant des PP. Quand arrive dans le foie, il y a une tonne d’enzymes. Les concentrations vont être petites. Les médicament débit-dépendants ont une qté de médicament qui se retrouve dans le sang suite à l’administration par la bouche petite vs IV, donc SSC PO < IV
Induction et inhibition enzymatique
-si clairance intrinsèque est élevée (beaucoup d’enzymes), si inhibe ou induit = ne change rien au métabolisme puisque j’en ai déjà tellement
Liaison aux protéines plasmatiques
-étant donné la faible affinité aux protéines plasmatiques, un changement dans la liaison aux protéines plasmatiques n’aura aucune effet
Débit
-étant donné sa dépendance au débit, sa modification aura beaucoup d’effets
Polymorphisme
-étant donné l’indépendance à la clairance intrinsèque = aucun effet sauf si mutation homozygote très importante
Quels sont les facteurs qui influencent la clairance métabolique
Facteurs qui vont influencer les enzymes du métabolisme et les transporteurs hépatiques
-produits naturels
-intéractions médicamenteuses
-génétiques
-pathologies (hépatiques, rénales et infectieuses, hypoxie)
Décrire les répercussions sur la cinétique de l’augmentation ou la diminution de la clairance
Diminution clairance
-augmentation Cmax
-augmentation tmax
-diminutionSCC
-augmentation pente de déclin
-diminution de Emax/toxicité
Diminution clairance
-diminution cmax
-diminution tmax (le kel est affecté par la diminution de la clairance)
-augmentation SSC
-augmentation Emax/toxicité
Quels sont les 3 grands processus d’excrétion dans les reins?
-filtration glomérulaire
-sécrétion tubulaire
-réabsorption tubulaire
Décrire le processus de filtration glomérulaire
-passif
-type de médicament passant la filtration : médicament ou métabolite hydrosoluble en fraction libre
Dépendances
-poids moléculaires : les grosses molécules ne passent pas au travers des fenestrations des capillaires
-charge moléculaire : les anions sont repoussés par la charge négative de la capsule
liaisons aux protéines (l’albumine n’est pas filtrée, donc la filtration diminue avec la liaison aux protéines plasmatiques)
Décrire le processus de sécrétion tubulaire
-actif
Dépendances
1. Transporteurs
-rôle : permettent aux médicaments autrefois liés aux protéines plasmatiques d’être sécrétés du capillaire péritubulaire à la lumière tubulaire
-activité : proportionnalité à la constante d’affinité du transporteur envers le médicament
- Liaison médicament protéine
-explication : si l’affinité est plus grande entre les protéines plasmatiques et le médicament que le médicament avec le transporteur, alors la sécrétion ne sera pas possible. En revanche, si l’affinité aux transporteurs est grande, alors il y aura dissociation rapide des protéines plasmatiques pour maintenir un équilibre - Débit sanguin de l’artériole efférente
-si l’affinité avec le transporteur est faible, alors le débit sanguin joue un rôle mineur. En revanche, si l’affinité est grande, la quantité sécrétée dépendra du débit de l’artériole (grand débit = augmentation du contact entre le médicament et le transporteur = augmentation de la sécrétion)
Décrire le processus de réabsorption tubulaire
-passif (transporteurs probablement impliqués via un phénomène actif)
Dépendances
-gradient de concentration
-propriétés physico-chimiques du médicament (liposolubilité, degré d’ionisation)
-pH de l’urine
-si le médicament est neutre/non-ionisé et liposoluble ou hydrosoluble et ionisé
Quelle est l’équation de la clairance rénale totale?
Vitesse de filtration gloméruaire + sécrétion tubulaire - réabsorption tubulaire
Quels sont les 3 mécanismes de la diminution de la clairance rénale?
-insuffisance rénale
-intéractions médicamenteuses
-polymorphisme
Décrire le mécanisme d’insuffisance rénale sur la clairance rénale
-maladie qui se caractérise par une diminution de la filtration glomérulaire
-en général, lorsque la filtration diminue, la sécrétion tubulaire diminue aussi
-ainsi, l’insuffisance rénale entraine une diminution de la clairance des médicaments normalement éliminés par le rein créant une accumulation = risque de toxicité
Décrire le mécanisme d’intéractions médicamenteuses
Exemple de la probénicide et de la pénicilline
La probénicide a une meilleure affinité avec les transporteurs que la pénicilline, faisant qu’il est celui se faisant excérter par les reins dans l’urine. Cela diminue cependant la clairance rénale de la pénicilline, augmentant sa concentration maxiamel et son temps maximal, mais aussi sa SSC. La pénicilline durait ainsi plus longtemps, permettant d’étirer les doses
Décrire le mécanisme de polymorphisme
Il existe une variabilité interindividuelle dans l’élimination des médicaments par les reins
exemple : 3.5% des asiatiques ont un polymorphisme de OAT3 affectant la clairance de la céfotaxime
Quelle est la formule de la clairance totale?
clairance hépatique + rénale + pulmonaire + biliaire + autres vois
Administration répétée - exemple théophylline
-ce médicament a une demi-vie de 6 heures, et à chaque demi-vie, nous donnons une nouvelle dose
-au départ, le premier comprimé est de 200 mg, puis après 6 heures, nous nous retrouvons avec 100 mg dans l’roganisme
-nous reprenons alors un deuxième comprimé augmentant notre dose plasmatique à 300 mg
-après 6 heures, nous tombons à 150 mg = +50mg
-équilibre atteint après 5-7 demi-vies (il y aura une concentration moyenne entre la quantité adminsitrée et la qté éliminée)
Décrire l’état d’équilibre - administration répétée
-lorsque la vitesse d’élimination est égale à la vitesse d’administration (généralement après 5 doses)
-certains médicaments atteignent l’équilibre plus rapidement que d’autres
-l’état d’équilibre est entre la concentration minimale effective et la concentration minimale toxique dans un intervalle thérapeutique
Décrire les influences sur l’état d’équilibre (médicaments)
Clairance totale
-diminution = augmentation de cmax, de tmax et de SSC
-augmentation = diminution de cmax, de tmax et de SSC
Volume de distribution
-augmentation = cmax plus bas et cmin plus haut vs moins grande métabolisation, mais le cmoyen est identique, car on n’a pas touché à la clairance et à la dose
Changement de la dose
-diminution de la dose = cmax et cmin plus bas, SSC diminuée, possiblement hors de l’intervalle thérapeutique
Quelles sont les indications pour le monitoring des médicaments?
-index thérapeutique étroit (la plupart des médicaments ont des dosages recommandés, donc nous avons une marge de manoeuvre pour augmenter ou diminuer les doses, évitant de surpasser la concentration minimale toxique)
-relation démontrée entre le taux du médicament et l’efficacité thérapeutique
-mesure de l’observance
Quelles sont les 2 façons pour la mesure de l’observance?
Monitoring de l’effet du médicament (pharmacodynamie)
-exemple : bêtabloquants, antihypertenseurs
-on mesure la pression artérielle et on vérifie sa diminution, et donc l’observance en fonction des valeurs obtenues pour les antihypertenseurs (par exemple)
Monitoring du taux sérique du médicament
-exemple : le tacrolimus est un immunosuppresseur utilisé en transplantation d’organe, on en fait le monitoring pour éviter les rejets
-autres exemples : lithium, digoxine, etc
