COURS 6 : PHARMACOLOGIE - EXCRÉTION

Question 1

Nommez les réactions de conjugaison les plus importantes

Answer 1

-glucuronidation
-acétylation
-méthylation

Question 2

Décrire le fonctionnement de la conjugaison

Answer 2

Conjugaison d’un substrat endogène (cofacteur) dans le foie au médicament grâce à une enzyme, augmentant le côté hydrophile des médicaments, dans le but de les éliminer dans l’urine ou dans la bile

Par exemple : l’acétyl-coA (cofacteur) se lie au médicament grâce à l’enzyme N-acétyltransférase

Question 3

Les enzymes faisant parties des réactions de conjugaison peuvent être inhibées ou réduites par quoi?

Answer 3

-médicaments
-produits naturels
-polymorphismes
-pathologies

Question 4

Quels sont les rôles des enzymes de réactions de conjugaison?

Answer 4

-impliquées dans la détoxification des endobiotiques et des xénobiotiques

-impliquées dans l’apparition de métabolites toxiques

-impliquées dans l’apparition de pathologies

-impliquées dans l’apparition de cancer

Question 5

Décrire la glucuronidation

Answer 5

Isoforme dominant : UGT1A1 (bilirubine)

Multiples variants (polymorphismes sur codons, exons, etc)

Métabolisme : conjugaison de la bilirubine avec l’acide glucuronique

Maladies génétiques
défaut complet : crigler-najjar (incapacité de métaboliser la bilirubine à la naissance, kernictère)
défaut partiel : gilbert (bénin)

Localisation : microsatellite du promoteur : 7TA au lieu de 6 dans la TATA box

Question 6

Expliquez l’exemple de l’irinotecan

Answer 6

si patient a le cancer = chimiothérapie
-utilisation de l’irinotecan (CPT-11)
-médicament métabolisé par CYP450 en SN38 = principe actif, donc c’est une pro-drogue qui va attaquer la tumeur
-système enzymatique qui permet de métaboliser le SN38 (glucuronidation)
-donc si phénotype Gilbert, SN38 s’accumule = toxicité

Question 7

Qu’est-ce que l’acétylation? (exemple avec isoniazid)

Answer 7

Il existe un polymorphisme fréquent sur l’enzyme de conjugaison de l’acétylation = 2 modes dans un échantillon de patients auxquels on donne la même quantité d’isoniazid

Si la toxicité vient du métabolite, alors le métaboliseur (acétylateur) rapide est celui qui aura la plus grande toxicité, alors que si elle vient de la substance mère, ce sera le métaboliseur lent qui sera la plus grande toxicité

Question 8

Quel est l’organe le plus important pour la biotransformation?

Answer 8

De multiples organes peuvent métabolisés les médicaments
-foie, intestin, reins

Le foie demeure l’organe le plus important (bonne irrigation et présence de beaucoup d’enzymes)
-métabolisme de premier passage
-métabolisme systémique

Question 9

Définir la clairance

Answer 9

Est le volume de sang totalement épuré d’un médicament par unité de temps

Reflète la capacité de l’organisme ou d’un groupe à éliminer le médicament du sang

Clairance des médicaments sera : volume de sang épuré/unité de temps via enzymes de phase I ou II, donc constante

Question 10

La clairance est directement et indirectement associée à quoi?

Answer 10

La clairance est directement associée à la dE/dt et indirectement à la concentration plasmatique et comme dE/dt change proportionnellement à Cp (cinétique d’ordre premier), la Cl est une constante

Question 11

Définir le terme clairance intrinsèque

Answer 11

Définit la capacité d’un système enzymatique ou des transporteurs à épurer une substance en l’absence de facteurs limitant

Rappel :
clairence un seul organe = hépatique, pulmonaire, etc
clairance systémique ou clairance totale

Question 12

Quels sont les facteurs qui modulent l’élimination métabolique?

Answer 12

-le débit à l’organe
-la liaison aux protéines plasmatiques
-l’activité enzymatique (clairance intrinsèque)

Question 13

Explication du lien entre le débit sanguin et le médicament

Answer 13

Plus le débit est élevé, plus la fraction libre sera transportée dans le foie (métabolisation du médicament grâce aux enzymes)

Question 14

Médicament débit indépendant
-biodisponibilité
-induction et inhibition enzymatique
-liaison aux protéines plasmatiques
-débit
-polymorphismes génétiques

Answer 14

ACIDES
Ne dépendent pas du débit, n’ont pas beaucoup d’enzyme, plus petite clairance

Biodisponibilité
-étant donné la clairance intrinsèque petite, le petit nombre d’enzymes et la forte affinité aux PP, cela diminue la qté de médicament se rendant au foie, augmentant la biodisponibilité (PO=IV)

Induction et inhibition enzymatiques
-étant donné la dépendance aux enzymes et à la clairance intrinsèque, une modification enzymatique a beaucoup d’effets

Liaison aux protéines plasmatique
-étant donné une forte affinité aux protéines plasmatiques, un changement dans la liaison aux protéines plasmatiques aura beaucoup d’effets

Polymorphisme
-étant donné la dépendance à la clairance intrinsèque et sachant que les polymorphisme la modifient = bcp d’effets

Question 15

Médicament débit dépendant
-valeur de la clairance hépatique
-biodisponibilité
-induction et inhibition enzymatique
-liaison aux protéines plasmatiques
-débit
-polymorphismes génétiques

Answer 15

BASES
-ne dépendent pas de la clairance intrinsèque et de la fraction libre

Biodisponibilité
-clairance intrinsèque élevée donc quand arrive au niveau du foie, gros débit, donc médicament est libre pcq indépendant des PP. Quand arrive dans le foie, il y a une tonne d’enzymes. Les concentrations vont être petites. Les médicament débit-dépendants ont une qté de médicament qui se retrouve dans le sang suite à l’administration par la bouche petite vs IV, donc SSC PO < IV

Induction et inhibition enzymatique
-si clairance intrinsèque est élevée (beaucoup d’enzymes), si inhibe ou induit = ne change rien au métabolisme puisque j’en ai déjà tellement

Liaison aux protéines plasmatiques
-étant donné la faible affinité aux protéines plasmatiques, un changement dans la liaison aux protéines plasmatiques n’aura aucune effet

Débit
-étant donné sa dépendance au débit, sa modification aura beaucoup d’effets

Polymorphisme
-étant donné l’indépendance à la clairance intrinsèque = aucun effet sauf si mutation homozygote très importante

Question 16

Quels sont les facteurs qui influencent la clairance métabolique

Answer 16

Facteurs qui vont influencer les enzymes du métabolisme et les transporteurs hépatiques
-produits naturels
-intéractions médicamenteuses
-génétiques
-pathologies (hépatiques, rénales et infectieuses, hypoxie)

Question 17

Décrire les répercussions sur la cinétique de l’augmentation ou la diminution de la clairance

Answer 17

Diminution clairance
-augmentation Cmax
-augmentation tmax
-diminutionSCC
-augmentation pente de déclin
-diminution de Emax/toxicité

Diminution clairance
-diminution cmax
-diminution tmax (le kel est affecté par la diminution de la clairance)
-augmentation SSC
-augmentation Emax/toxicité

Question 18

Quels sont les 3 grands processus d’excrétion dans les reins?

Answer 18

-filtration glomérulaire
-sécrétion tubulaire
-réabsorption tubulaire

Question 19

Décrire le processus de filtration glomérulaire

Answer 19

-passif

-type de médicament passant la filtration : médicament ou métabolite hydrosoluble en fraction libre

Dépendances
-poids moléculaires : les grosses molécules ne passent pas au travers des fenestrations des capillaires
-charge moléculaire : les anions sont repoussés par la charge négative de la capsule
liaisons aux protéines (l’albumine n’est pas filtrée, donc la filtration diminue avec la liaison aux protéines plasmatiques)

Question 20

Décrire le processus de sécrétion tubulaire

Answer 20

-actif

Dépendances
1. Transporteurs
-rôle : permettent aux médicaments autrefois liés aux protéines plasmatiques d’être sécrétés du capillaire péritubulaire à la lumière tubulaire
-activité : proportionnalité à la constante d’affinité du transporteur envers le médicament

2. Liaison médicament protéine
   -explication : si l’affinité est plus grande entre les protéines plasmatiques et le médicament que le médicament avec le transporteur, alors la sécrétion ne sera pas possible. En revanche, si l’affinité aux transporteurs est grande, alors il y aura dissociation rapide des protéines plasmatiques pour maintenir un équilibre
3. Débit sanguin de l’artériole efférente
   -si l’affinité avec le transporteur est faible, alors le débit sanguin joue un rôle mineur. En revanche, si l’affinité est grande, la quantité sécrétée dépendra du débit de l’artériole (grand débit = augmentation du contact entre le médicament et le transporteur = augmentation de la sécrétion)

Question 21

Décrire le processus de réabsorption tubulaire

Answer 21

-passif (transporteurs probablement impliqués via un phénomène actif)

Dépendances
-gradient de concentration
-propriétés physico-chimiques du médicament (liposolubilité, degré d’ionisation)
-pH de l’urine
-si le médicament est neutre/non-ionisé et liposoluble ou hydrosoluble et ionisé

Question 22

Quelle est l’équation de la clairance rénale totale?

Answer 22

Vitesse de filtration gloméruaire + sécrétion tubulaire - réabsorption tubulaire

Question 23

Quels sont les 3 mécanismes de la diminution de la clairance rénale?

Answer 23

-insuffisance rénale
-intéractions médicamenteuses
-polymorphisme

Question 24

Décrire le mécanisme d’insuffisance rénale sur la clairance rénale

Answer 24

-maladie qui se caractérise par une diminution de la filtration glomérulaire
-en général, lorsque la filtration diminue, la sécrétion tubulaire diminue aussi
-ainsi, l’insuffisance rénale entraine une diminution de la clairance des médicaments normalement éliminés par le rein créant une accumulation = risque de toxicité

Question 25

Décrire le mécanisme d’intéractions médicamenteuses

Answer 25

Exemple de la probénicide et de la pénicilline

La probénicide a une meilleure affinité avec les transporteurs que la pénicilline, faisant qu’il est celui se faisant excérter par les reins dans l’urine. Cela diminue cependant la clairance rénale de la pénicilline, augmentant sa concentration maxiamel et son temps maximal, mais aussi sa SSC. La pénicilline durait ainsi plus longtemps, permettant d’étirer les doses

Question 26

Décrire le mécanisme de polymorphisme

Answer 26

Il existe une variabilité interindividuelle dans l’élimination des médicaments par les reins

exemple : 3.5% des asiatiques ont un polymorphisme de OAT3 affectant la clairance de la céfotaxime

Question 27

Quelle est la formule de la clairance totale?

Answer 27

clairance hépatique + rénale + pulmonaire + biliaire + autres vois

Question 28

Administration répétée - exemple théophylline

Answer 28

-ce médicament a une demi-vie de 6 heures, et à chaque demi-vie, nous donnons une nouvelle dose

-au départ, le premier comprimé est de 200 mg, puis après 6 heures, nous nous retrouvons avec 100 mg dans l’roganisme

-nous reprenons alors un deuxième comprimé augmentant notre dose plasmatique à 300 mg

-après 6 heures, nous tombons à 150 mg = +50mg

-équilibre atteint après 5-7 demi-vies (il y aura une concentration moyenne entre la quantité adminsitrée et la qté éliminée)

Question 29

Décrire l’état d’équilibre - administration répétée

Answer 29

-lorsque la vitesse d’élimination est égale à la vitesse d’administration (généralement après 5 doses)
-certains médicaments atteignent l’équilibre plus rapidement que d’autres
-l’état d’équilibre est entre la concentration minimale effective et la concentration minimale toxique dans un intervalle thérapeutique

Question 30

Décrire les influences sur l’état d’équilibre (médicaments)

Answer 30

Clairance totale
-diminution = augmentation de cmax, de tmax et de SSC
-augmentation = diminution de cmax, de tmax et de SSC

Volume de distribution
-augmentation = cmax plus bas et cmin plus haut vs moins grande métabolisation, mais le cmoyen est identique, car on n’a pas touché à la clairance et à la dose

Changement de la dose
-diminution de la dose = cmax et cmin plus bas, SSC diminuée, possiblement hors de l’intervalle thérapeutique

Question 31

Quelles sont les indications pour le monitoring des médicaments?

Answer 31

-index thérapeutique étroit (la plupart des médicaments ont des dosages recommandés, donc nous avons une marge de manoeuvre pour augmenter ou diminuer les doses, évitant de surpasser la concentration minimale toxique)
-relation démontrée entre le taux du médicament et l’efficacité thérapeutique
-mesure de l’observance

Question 32

Quelles sont les 2 façons pour la mesure de l’observance?

Answer 32

Monitoring de l’effet du médicament (pharmacodynamie)
-exemple : bêtabloquants, antihypertenseurs
-on mesure la pression artérielle et on vérifie sa diminution, et donc l’observance en fonction des valeurs obtenues pour les antihypertenseurs (par exemple)

Monitoring du taux sérique du médicament
-exemple : le tacrolimus est un immunosuppresseur utilisé en transplantation d’organe, on en fait le monitoring pour éviter les rejets
-autres exemples : lithium, digoxine, etc