Cours 6: Pharmacologie des opioïdes Flashcards
L’opium (la plante) contient de nombreux alcaloïdes reliés à la morphine, lesquels?
Codéine, Papaverine, Noscapine et Thébaïne
Récepterus aux opioïdes
4 types
mu (u) - OP3
=> modèle de douleur physiologique ou aiguës
=> modulation de la douleur mécanique, chimique et thermique (composante supraspinale)
delta (d) - OP1:
=> pas de contrôle de la douleur aiguë
=> hyperalgésie d’origine inflammatoire ou neuropathique
Kappa (k) - OP2:
=> modulation de la douleur thermique (composante spinale)
=> douleur viscérale
ORL1 - OP4
Si lié à protéine Gi ou o => inhibition en augmentant les canaux Ikr et en diminuant le Ca
Si lié à protéine Gq => excitation par PLC et augmente Ca.
Chaque récepteur aux opioïdes peut former un complexe hétérodimère avec un autre récepterus aux opioïdes ce qui peut modifier la pharmacologie des récepteurs et leurs voies de signalisation.
Quels opioïdes agissent avec quel récepteurs?
Tout les opioïdes vont lier le récepteur mu (u).
La morphine et ces dérivés (codéine oxymorpone, dextropropoxyphène), la méthadone, la Mépéridine et le fentanyl sont des AGONISTES des récepteurs mu.
La buprénorphine est un agoniste de mu et un ANTAGONISTE DE KAPPA.
Pentazocine, nalbuphine et nalorphine sont des AGONISTE de kappa (et antagoniste de mu). Q
Quels sont les effets des différents récepteurs aux opioïdes?
mu (u) - OP3: analgésie supraspinale, spinale, périphérique et dépression respiratoire
delta (d) - OP1: analgésie spinale
Kappa (k) - OP2: analgésie périphérique
Les peptides opioïdes endogènes se lient à quel récepteur opioïde?
Bêta-endorphine: mu
Leu-enképhaline et met-enképhaline: delta
Dynorphine: kappa
Orphanine FQ/nociceptine: ORL1
Quels sont les mécanismes d’action des circuits modulateurs opioïdergiques de la douleur? En bref.
La région RVM (rostroventral medulla du bulbe rachidien) à un contrôle bidirectionnelle de la douleur par ces cellules On et Off qui projettent vers la moelle épinière.
Les opioïdes provenant de la substance grise périaqueducale (PAG) (enképhaline) vont inhiber les cellules On (RVM), ce qui active les cellules Off (c’est une ou l’autre, si une est activé l’autre est inhibé).
La voie des opioïdes permet oui d’inhiber les cellules On (envoit un message de transmission des messages dans la corne dorsale), mais aussi d’enlever l’inhibition constitutive des cellules Off par les projections gabanergiques provenant de la substance grise périaqueducale.
Quel est le mécanisme d’action CENTRAL des opioïdes?
Les opioïdes lient le récepteurs mu des interneurones gabanergiques qui vont cesser leur inhibition des neurones inhibiteur de la douleur (off) => on va avoir de l’inhibition de la douleur.
Quel est le mécanisme d’action spinal des opioïdes?
- majoritairement des récepteurs mu (70-90%)
- ils font l’inhibition de la transmission des impulsions nociceptives à travers la moelle épinière par l’action de leur récepteur couplé au protéine G i/o (inhibe l’Adénylate cyclase = diminue l’AMPc = ouverture des canaux potassiques (fermeture des canaux Na) = inhibent l’ouverture des canaux calciques = inhibe la libération de neurotransmetteurs
- Inhibe la libération de la substance P par les neurones de la corne dorsale de la moelle (inhibition pré-synaptique).
Donc:
1. inhibe la libération de neurotransmetteur par la diminution de calcium (adénylate cyclase) en PRÉ-synaptique
2. diminue l’excitabilité/transmission du message nociceptif en augmentant le K+ (hyperpolarisation) et en diminuant le Na EN POST-synaptique
Quel est le mécanisme d’action périphérique des opioïdes?
Ils inhibent les décharges électriques des terminaisons des nocicepteurs en périphérie:
- surtout pendant l’inflammation
- l’expression des récepteurs opioïdes au niveau des neurones sensitifs est alors augmentée.
Morphine intra-articulaire peut donner une certaine analgésie dans la chirurgie du genou.
Comment se fait le métabolisme de la morphine?
Glucuronidation ++++ UGT-2B7
=> dérivé M3G: quantité importante, mais peu d’activité pharmacologique
=> dérivé M6G: PUISSANT agoniste de mu. traverse la barrière hématoencéphalique. demi-vie longue (10h)
Autre métabolites: Normorphine
Décrit le métabolisme de la codéine.
La codéine est un alcaloïde de l’opium (la plante).
Il y a une faible affinité pour les récepteurs opioïdes, d’où sa classification de weak-opioid.
10% de la codéine est métabolisé par le CYP2D6 en morphine, puis suit la biotransformation de la morphine en M3G (inactif), M6G (très puissant mu) et normorphisme.
Le reste de la codéine est métabolisé en norcodéine par le CYP3A4 ou en codéine6G par UGT-2B7
Le CYP2D6 est impliqué dans le métabolisme de 100 médicaments dont les b-bloquants, les anti-arythmiques, les antidépresseurs, les neuroleptiques, opioïdes, etc.
polymorphismes pour le CYP2D6: 5-10% lents pour les caucasiens.
10-15% intermédiaire pour les caucasiens.
effets secondaires des opioïdes.
- Nausée/vomissement (20-60%)
- prurit
- constipation
- hypogonadisme
- dépression du système respiratoire
- rétention urinaire
- hyperalgésie induire
- Muoclonies: secousses musculaires à spasmes
- sédation/somnolence
- action cardiovasculaire: stimulation du nerf vague = bradycardie sinusale
- opioïdes à long terme peuvent causer une immunosuppresion.
Action des opioïdes sur le système nerveux central.
Action inhibitrice:
- Analgésie
- dépression respiratoire
- somnolence
Action stimulatrice:
- myosis
- nausées et vomissement
- activation du système limbique = anxiété, crainte ou émotions (amygdales et hippocampe)
Comparaison Tramadol et Tapentadol
Tramadol:
- inhibe la recapture de 5-HT et Na
- Métabolisme par CYP2D6
- Métabolite actif
- Activité opioïde faible
- Moins de constipation et de dépression respiratoire et potentiel d’abus/morphine
Tapentadol:
- inhibiteur de la recapture de Na
- Métabolisme par glucuronidation
- pas de métabolite actif
- Activité opioïde similaire à oxycodone (quand même pas autant efficace)
- Effets indésirables gastro-intestinaux moindres
Mécanisme de l’hyperalgésie induite par les opioïdes.
- Lors de l’utilisation d’opioïde à forte dose, il y a abaissement du seuil de la douleur.
En clinique:
- tolérance évidente aux opioïdes
- augmentation de la douleur malgré l’augmentation des doses
- apparition de symptômes anormaux (allodynie)
- Modulation de la douleur résulte d’une balance entre l’Activité antinociceptive et pronociceptive.
Les opioïdes peuvent activer les systèmes inhibiteurs de la douleur, mais aussi les systèmes facilitateurs comme les récepteurs aux glutamates (NMDA-R) excitateurs qui penche la balance vers l’hyperalgésie.
en chirurgie, on ajoute de la kétamine Antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA pour éviter une hyperalgésie induite par les opioïdes. **La microglie peut être activé et jouer sur le phénomène d’hyperalgésie qui peut entrainer une hypersensibilisation centrale.
