Cours 2: Paracétamol et AINS Flashcards
L’acétaminophène est un antalgique dérivés de quelles molécules?
C’est un antalgiques dérivés de l’aniline.
Décrit la PK de l’acétaminophène.
- très bien absorbé par voie orale (et rectale chez l’enfant)
- formes intraveineuses disponibles
- effet d’épargne opioïde quand associé
- problème: toxicité hépatique
- T max 30 à 60 minutes pour la forme orale.
- 10% lié aux protéines plasmatiques
- il traverse la barrière hémato-méningée
Quel est le mécanisme d’action de l’acétaminophène ?
- faible inhibition des COX3 ou COX1b: effet antipyrétique et hypothermique. au niveau de l’aire préoptique de l’hypothalamus antérieur. Inhibition de COX-2 et de la production de PGE2 dans le cerveau.
- action centrale
- implication de NO
- effet par les récepteurs sérotoninergiques (la voie descendantes anitnociceptives sérotoninergiques): l’administration d’acétaminophène va augmenter les taux CENTRAUX de sérotonine.
- cannabinoïdes endogènes (FAAH) et récepteurs TRPV1: le métabolite de l’acétaminophène, le AM404, peut augmenter les taux d’endocannabinoïdes CENTRAUX en inhibant leur recpature et leur dégradation. donc le métabolite de l’acétaminophène (AM404) va activer les récepteurs CB1 pour augmenter les effets antinociceptifs de la voie des endocannabinoïdes. Les récepteurs TRPV1 périphériques sont PROnociceptif, mais les CENTRAUX sont antalgiques (réduit la douleur). Le métabolite AM404 lie les récepteurs TRPV1 centraux = diminution de la douleur.
***Si lésion au niveau des voies descendantes de la douleur sérotoninergiques et blocage de la voie des endocannabinoïdes, pas d’action antinociceptive de l’acétaminophène.
- L’acétaminophène est métabolisé par le foie en p-aminophénol qui passe la barrière hémato-encéphalique.
- Dans le cerveau, le p-aminophénol est métabolisé en AM404 par la FAAH.
- AM404 active les récepteurs CB1 aux endocannabinoïdes et diminue leur recapture et leur dégradation. AM404 va aussi lier les récepteurs TRPV1 centraux (supraspinaux) qui renforcent aussi l’activité des voies descendantes bulbo-spinale
- L’activation de la voie des endocannabinoïdes stimulent la voie descendante sérotoninergique (voie rostral-ventromedial medulla (bulbe rachidien)) qui va aller inhiber la transmission des stimuli douloureux. Il va aussi avoir des récepteurs CB1 sur les terminaisons synaptiques des neurones de la voie RVM encore, mais qui arrive de plus haut, soit de la substance grise préiaqueducale. Normalement, les neurones projettant de la substances périaqueducales jusque dans le bulbe (noyau raphé magnus) libère du GABA qui inhibe l’activité des voie sérotoninergique antinociceptive (donc voie GABA qui module l’activité de la voie descendante sérotoninergique (RVM) antinociceptive). L’activation des récepteurs CB1 des terminaisons nerveuses des projections descendantes de la substance grise périaqueducale jusque dans le noyau raphé magnus dans le bulbe diminue la libération de GABA et donc enlève l’inhibition qu’il y avait sur les voies descendantes antinociceptive sérotoninergique.
Quel métabolite de l’acétaminophène est responsable de la toxicité hépatique? Quel est son mécanisme.
Le NAPQI qui est un autre métabolite de l’Acétaminophène qui résulte du métabolisme par des CYP450 (surtout 2E1).
Le NAPQI est conjugaison avec le glutathion pour permettre son élimination.
S’il y a un manque de glutathion, alors le NAPQI n’est pas conjugué et cause du stress oxydatif au niveau de la membrane des mitochondries hépatiques = diminution de l’ATP et nécrose hépatocytaire et des tubules rénaux.
Si CYP2E1 est surrexprimé à cause de mutation ou de prise chronique d’alcool, alors il y a surcharge de NAQPI et nécrose hépatique.
Si il y a prise d’alcool spontannée (et non chronique), alors l’alcool compétitionne pour les CYP2E1 se qui diminue la quantité de NAPQI.
Décrit le métabolisme de l’acétaminophène.
L’acétaminophène peut:
1. être excrété dans la bile et l’urine sous forme inchangée - acétaminophène => 2 à 6%
2. métabolisé en p-aminophénol dans le foie puis p-aminophénol désacétylé par la FAAH dans le cerveau pour former le métabolite actif AM404
3. métabolisé dans le foie par CYP2E1 en métabolite toxique NAQPI qui doit être conjugué au glutathion pour être éliminé dans l’urine. => 5%
4. conjugué par des sulfo-transférase en dérivé sulfo-conjugué => 20 à 46%
5. UDP glucotyl-transférase en dérivé glucuronon-conjugué => 40 à 67%
Quels sont les facteurs de risque de développer une hépatotoxicité lors de la prise d’acétaminophène?
Facteurs génétiques:
- mutation qui augmente l’activité de CYP2E1
- UDP-GT
- pool en glutathion
Facteurs cliniques:
- âge
- dénutrition (source de glutathion)
- immunodépression
- hépatopathie
Facteurs exogènes:
- alcool chronique
- médicaments (interactions avec 2E1)
- tabac
Quel est le traitement lors d’hépatotoxicité à l’acétaminophène?
Lavage gastrique - charbon activé - acétylcystéine (i.v.) ou méthionine (per os).
Effets indésirables rares à l’acétaminophène à haute dose?
- Néphrotoxicité: viendrait de p-aminophénol après la déacétylation
- hémato-toxicité: agranulocytose et cas de thrombocytopénie (à cause de l’inhibition des cox?)
- Allergie
- Interactions médicamenteuses: warfarine.
Est-ce que les effets indésirables de l’acétaminophène sont en fonction de la dose?
OUIIII
ex: petite dose = GI complaints
haute dose = GI Bleeds and serious liver damage
petite dose = rx hypersensibilité
Décrit les indications de l’utilisation de l’Acétaminophène chez les adultes.
- Utile pour les douleurs aiguës comme la migraine (dans les 2 heures), douleur post accouchement, maux de têtes.
- N’est pas efficace dans le traitement de la douleur chronique comme les maux de dos.
- effet minimal dans le traitement de l’ostéoarthrite du genou ou de la hanche dans le short term ( < 12 semaines) et aucune indication à long terme.
Doit diminuer la dose si:
- patient bois beaucoup d’alcool
- poids corporel bas
- ont des maladies hépatiques.
Propriétés des AINS
Excellents pour:
- analgésiques (diminue la sensibilité à la douleur)
- anti-inflammatoire
- antipyrétiques
Utilisé dans le traitement des douleurs faibles à modérées OU en association pour des douleurs sévères.
- arthrose avec douleur inflammatoire
- arthrite, polyarthrite rhumatoïde
- dysménorrhées.
Décrit les deux isoformes de COX.
COX1: constitutive
- exprimé principalement dans les plaquettes, l’estomac et le rein
- homéostasie
- protection de la muqueuse
- agrégation plaquettaire
- flux sanguin rénal
COX2: inductible par cytokines et hormones
- impliqué dans la production de PGs dans l’inflammation surtout au niveau du rein et du SNC.
- douleur
- fièvre
- ischémie (SNC)
- Maladie d’Alzheimer
- Cancer
Mécanismes d’action des AINS vs COXIBs.
Les AINS (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen) inhibent COX 1 et 2, donc garde l’équilibre au niveau de l’agrégation plaquettaire.
Diminue les effets négatifs de COX2 (inflammation, douleur fièvre), mais inhibe aussi les COX1 qui protège la muqueuse.
Les COXIBs inhibent uniquement COX2.
Quels sont les effets secondaires (6) des AINS/contrindications?
Effets indésirables:
- cutanées: souvent durant le 1er mois de traitement. réactions cutanées graves, parfois fatales (syndorme de Stevens-Johnson. Allergie => asthme, choc anaphylactique
- gastro-intestinaux: PGI2 améliore le flot sanguin au niveau de la muqueuse gastrique. si inhibe, alors érosion, ulcère symptomatique, saignement ulcéreux. COXIB réduisent mais éliminent pas le risque GI des AINS. Utiliser des IPP si patient à haut risque, peu importe le AINS utilisé. Prise d’aspirine à faible dose avec un coxib réduit tout avantage sur le plan GI (donc élimine l’avantage quon avait des COXIB).
- rénaux: les prostaglandines sont d’importants régulateurs du flux sanguin au niveau rénal. si patient à risque d’ischémie rénale, alors ne PAS donner de AINS ou de COXIB parce que ça inhibe les prostanglines. Majoritairement COX1 dans les cellules rénales responsables de la synthèses des prostaglandines, mais aussi COX2.
- hémorragiques
- tissu osseux: L’usage à long terme de AINS peut être néfaste à la consolidation osseuse. L’usage d’un AINS ou COXIB à court terme NE SERAIT PAS problématique.
- cardiovasculaires (IC, HTA, AVC, IM): rofécoxib retirer du marché à cause d’évènement cardiovasculaire. COXIB en général contrindiquer si problème cardiovasculaire.
Nombreuses contrindications:
- insuffisance rénale, alors faire très attention parce que prise chronique de AINS et COXIB = met à risque d’ischémie rénale
- en périopératoire: augmente les risques d’hémrragie (surtout AINS). donc normalement on prescrit COXIBs, mais COXIBs = met à risque de thrombose, donc prescription si faible risque cardiovasculaire.
- Asthme
- antécédents d’ulcères gastriques
- prendre des médicament antihypertenseur et anticoagulant (comme l’aspirine).
