Cours 6 - Pharmacogénomique (complet)

Question 1

Quels sont les deux facteurs desquels dépendent la variabilité de la réponse entre individus?

Answer 1

1) Génétiques (polymorphismes, etc.)

2) Environnement (médicaments - interactions entre eux, maladies, nutrition, mode de vie, sexe, etc.)

Question 2

Définir pharmacogénétique

Answer 2

Étude de :
- Lien entre la constitution génétique et la réponse thérapeutique

• Relation entre les variations héréditaires et la variabilité des réponses entre les individus
• Relation entre génotype et phénotype

Question 3

Quel est le but de la pharmacogénétique?

Answer 3

Maximiser l’efficacité du traitement et minimiser les effets secondaires en variant les médicaments et les doses pour ajuster aux caractéristiques génétiques des individus

Question 4

Nommer et décrire les trois principaux types de polymorphismes?

Answer 4

1) Polymorphisme de nucléotide unique (SNP pour single nucleotide polymorphism) : changement d’un nucléotide, on aura des allèles de simple nucléotides
2) Courts indels : insertion ou délétion de plusieurs nucléotides
3) de répétition : lorsqu’une séquence se répète un nombre variable de fois, on aura des allèles 2R (2 répétition), 3R (3 répétition), etc.

Question 5

Comment classifier une séquence répétée comme micro ou minisatellite?

Answer 5

Microsatellite : répétition de séquence de base de 2 à 4 pb

Minisatellite : répétition de séquence de base d’au moins 10 pb

Question 6

Quel critère doit respecter une variation de l’ADN pour être dite fonctionnelle? Donner au moins un exemple

Answer 6

Le variant doit pouvoir être associé à une fonction altérée du gène impliqué.

Ex. un variant (comme un SNP) dans une portion codante pour une protéine change la conformation de la protéine, ce qui change sa fonction.

Ex.2. un variant dans une position importante pour l’épissage de l’ARN peut augmenter ou diminuer l’expression génique

Question 7

Définir génotype, et expliquer comment cela s’applique au polymorphismes SNP et de répétition

Answer 7

Combinaison des allèles d’un ou plusieurs gènes, constitution génétique d’un individu

SNP : on a deux allèles, un majeur (dominant) et un mineur (récessif), par exemple C et G, d’ou C est le majeur et G le mineur. On peut être homozygote mineur (ici GG), majeur (ici CC), ou hétérozygote (ici CG).

de répétition : on a aussi deux allèles étant un nombre de répétitions, soit 2R, 3R, etc. On peut être homozygote pour chaque allèle (2R/2R, ou 3R/3R) ou hétérozygote (2R/3R).
Aucune idée si l’idée de majeur et mineur existe ici

Question 8

Vrai/Faux : dans le cadre du cours, un polymorphisme SNP a tjrs deux allèles et trois génotype possible

Answer 8

Vrai

Question 9

Décrire les deux approches de pharmacogénétique

Answer 9

1) des “gènes candidats” : nécessite connaissances préalables sur le gène d’intérêt
2) Dépistage génomique : utilisé pour trouver région du génome ayant un gène d’intérêt sans connaître celui-ci

Question 10

Quels peuvent être les “gènes candidats” dans l’approche du même nom?

Answer 10

Gènes qui codent des déterminants pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la réponse,

Comme :

• Gènes codants les enzymes métabolisant les drogues
• Gènes codants les transporteurs d’influx ou d’efflux
• Gènes codants les récepteurs de médicaments
• Autres

Tous ces gènes peuvent avoir un impact sur l’absorption, la distribution, l’excrétion, le métabolisme et les cibles des médicaments, donc sont des candidats à étude

Question 11

Qu’est-ce qu’une étude d’association?

Answer 11

Comparaison de la fréquence génotypique/allélique d’un SNP chez les sujets répondants vs non et avec toxicité vs sans entre autres.

Question 12

Interpréter les résultats de l’étude d’association suivante

Géno. - Non-répondeurs - Répondeurs - Rapport de cote
2R/2R - 4 (13%) - 44 (25%) - 1:0
2R/3R - 12 (38%) - 95 (55%) - 1:4
3R/3R - 16 (50%) - 34 (20%) - 5:2

Answer 12

2R/2R est le rapport de cote de référence pare qu’il est à 1.

On voit que les hétérozygotes ont autant de chance que les 2R/2R d’être non-répondeur, mais 4 fois plus de chance d’être répondat

On voit aussi que les 3R/3R ont 5 fois plus de chance d’être non-répondant que les 2R/2R, mais 2 fois plus de chance d’être répondant.

Cela dit, on peut repérer que les 3R/3R ont une fréquence plus élevée que le reste des génotypes dans les non-répondants, ce qui suggère une possible corrélation entre le phénotype de non-réponse et ce génotype.

Question 13

Qu’est-ce que le génotypage, et quelle technique est utilisée?

Answer 13

La détermination du génotype d’un individu. Ledit génotype est déterminé par PCR du gène cible.

Question 14

La warfarine est utilisée dans quel(s) cas, et comment fonctionne-t-elle?

Answer 14

Prévention de la thrombose (formation d’un caillot sanguin par coagulation)

La warfarine inhibe la réductase (VKORC1) qui réduit la vitamine K en sa forme réduite, qui est un cofacteur favorisant la coagulation. Donc la warfarine diminue la coagulation du sang.

Question 15

À quoi correspond le rapport international normalisé (RIN)?

Answer 15

Mesure l’efficacité de l’anticoagulothérapie en faisant le rapport entre le temps de coagulation du sang après traitement et le temps de coagulation standardisé.

Ex. un RIN de 2 signifie que le temps de coagulation du patient traité est 2 fois plus lent que le temps standard.

Question 16

Quel est le CYP responsable de la métabolisation de la warfarine, et ses allèles variants?

Answer 16

CYP2C9, il a deux sites alléliques ayant chacun un allèle mineur et majeur. Pour le site 1, on a C/T (mineur/majeur), et pour le site 2, on a A/C

Le wild type est dit *1 : C - A (majeur/majeur)

Nous voyons deux SNP pour CYP2C9 :

• *2 ; T - A, réduction de 5% de l’activité du CYP
• *3 ; C - C, réduction de 12% de l’activité du CYP

Question 17

Quelle est la conséquences des variants (ou polymorphismes) de CYP2C9 sur l’administration et l’action de la warfarine?

Answer 17

Vu qu’on a une réduction de l’activité du CYP métabolisant la warfarine, celle-ci peut s’accumuler plus facilement dans le corps et causer des effets secondaires et/ou de la toxicité (saignements, etc.).

Donc, on doit réduire les doses pour les porteurs des allèles *2 et *3

Question 18

Vrai/Faux : pour la warfarine, le génotype le plus à risque de complications est le 2/2

Answer 18

Faux, c’est le 3/3, parce que l’allèle *3 engendre une réduction de l’activité du CYP2C9 plus importante, donc une accumulation de warfarine plus dangereuse.

Question 19

Qu’est-ce que VKORC1, et quels sont ses allèles (majeur/mineur) et leurs conséquences?

Answer 19

VKORC1 est la réductase de la vitamine K.

G/A, G est majeur et normal, alors que A diminue le nombre d’ARNm transcrit à partir du gène de VKORC1.

Question 20

Vrai/Faux : pour un génotype de VKORC1 A/A, on devra augmenter la dose, parce qu’on a plus de cibles à inhiber

Answer 20

Faux, un génotype A/A fait en sorte qu’on a moins de transcription d’ARNm pour VKORC1, donc que son expression génique et sa quantité dans le sang est diminuée. Donc il faut réduire la dose parce qu’on a déjà une inhibition de la réduction de vitamine K par la diminution de l’expression de VKORC1.

Question 21

Quels sont les allèles du CYP2D6, ses 4 génotypes possibles?

Answer 21

On a :
- AF1 ; allèle fonctionnel
- AFR ; allèle de fonctionnalité réduite
- ANF ; allèle non-fonctionnel
On peut avoir des répétitions de chaque allèle
Génotypes :
- AF1/AF1 (2R) : métaboliseur ultra-rapide (MU)
- AF1/AF1 ou AF1/AFR : métaboliseur extensif (ME)
- AF*1/ANF ou AFR/AFR ou AFR/ANR ; métaboliseur intermédiaire (MI)
- ANF/ANF ; métaboliseur lent, ou pauvre (MP)

Question 22

Qu’est-ce que le rapport métabolique d’un médicament, et comment l’interprète-t-on?

Answer 22

Compare la récupération urinaire d’une substance mère et de son métabolite pour savoir s’il y a métabolisation. Plus on a de métabolite dans l’urine, plus la métabolisation est rapide.

R = Curinaire substance mère / Curinaire métabolite

Plus le rapport est grand, plus on métabolise lentement, et inversement.

Question 23

Vrai/Faux : un métaboliseur ultra-rapide subira un effet médicamenteux plus important si on lui donne une substance mère active

Answer 23

Faux, parce que la substance mère active sera biotransformée en son(ses) métabolite(s) inactif(s) plus rapidement, donc on aura moins d’effet.

Question 24

Nommer tous les médicaments pertinents au cours métabolisés par le CYP2D6

Answer 24

• Métoprolol (bêta-bloquant)
• Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI)
• Codéine
• Tamoxifène

Question 25

Quel type de médicament est le métoprolol, et quel est son effet et son mécanisme général?

Answer 25

Bêta-bloquant, c’est à dire qu’il inhibe les récepteurs bêta-1-adrénergiques, efficace contre les maladies cardio-vasculaires. Il est métabolisé par le CYP2D6

Question 26

Vrai/Faux : le métoprolol sera plus efficace et/ou toxique chez les métaboliseurs lents, expliquer

Answer 26

Vrai, parce qu’ils éliminent du médicament plus lentement, donc celui-ci a le temps de s’accumuler et d’avoir un effet plus important

Question 27

Quel est l’effet des SSRI et leur mécanisme général?

Answer 27

Inhibent les transporteurs de recapture de la sérotonine, donc ont un effet antidépressif.

Question 28

Vrai/Faux : les SSRI suivent le même modèle que le métoprolol quant à leurs relations avec les polymorphismes de CYP2D6

Answer 28

Vrai

Question 29

Quels sont les effets de la codéine et son mécanisme général?

Answer 29

La codéine est une prodrogue, c’est à dire que son métabolite, la morphine, est la substance active. Il s’agit d’un puissant antidouleur. Aussi métabolisé par CYP2D6

Question 30

Décrire la relation entre les polymorphismes de CYP2D6 et l’importance de la réponse à la codéine

Answer 30

La codéine doit être métabolisée pour avoir un effet. Donc les métaboliseurs ultra-rapides auront un effet et/ou une toxicité accrue, parce qu’ils métabolisent la codéine en morphine active très rapidement.
À l’inverse, les métaboliseurs lents auront peu ou pas de morphine produite, donc n’auront pas d’effet.

Question 31

Quel type de médicament est le tamoxifène, et quels sont ses effets et son mécanisme général?

Answer 31

Il s’agit d’une prodrogue anti-œstrogène, donc métabolite actif, l’endoxifène, inhibe la liaison d’œstrogène aux récepteurs correspondants et donc l’expression des gènes contrôlés par l’œstrogène. On l’utilise dans le traitement du cancer du sein. Il est aussi métabolisé par le CYP2D6

Question 32

Vrai/Faux : le tamoxifène suit le même modèle que la codéine quant à ses relations avec les polymorphismes du CYP2D6

Answer 32

Vrai

Question 33

Résumer par un schéma les relations entre les médicaments métabolisés par le CYP2D6 et ses polymorphismes

Answer 33

Correction diapos 98 et 99 PDF cours 6

Question 34

Quels sont les effets de la 6-mercatopurine (6-MP) et son mécanisme général?

Answer 34

Il s’agit d’une prodrogue dont le métabolite actif, le TGN, est utilisé pour traiter la leucémie lymphoblastique aigue chez l’enfant en inactiver la synthèse de nucléotides.

Question 35

Qu’est que la TPMT, son rôle et l’impact de ses polymorphismes sur le traitement de la leucémie lymphoblastique aigue chez l’enfant?

Answer 35

Il s’agit d’une enzyme de voie métabolique alternative qui transforme le 6-MP en métabolite inactif avant qu’il puisse se transformer en TGN actif.

Chaque allèle variant (*2, *3A et C) cause une diminution de l’activité du TPMT, donc une augmentation de la fraction de 6-MP transformée en TGN, et une augmentation conséquente de l’effet et/ou de la toxicité (myélosuppression, diminution de la synthèse dans la moelle osseuse) de celui-ci.

Question 36

Vrai/Faux : dans le cas des polymorphismes du TPMT, il faut réduire davantage la dose pour un wt/v que pour un v/v

Answer 36

Faux, quoiqu’il faille réduire la dose d’environ 20 à 50% pour un wt/v, il faut qu’elle soit réduite par un facteur de 10 (donc de 1000%) pour v/v

Question 37

Quels sont les effets du méthotrexate (MTX(Glu)n) et son mécanisme général?

Answer 37

Il s’agit d’un antagoniste du cycle du folate. Il inhibe la thymidylate synthase (TS), ce qui empêche la conversion du dUMP en dTMP. Conséquemment, il cause l’entrée d’uracile dans l’ADN par manque de thymine, ce qui entraîne une altération chromosomique et l’apoptose cellulaire. On l’utilise dans le traitement chimiothérapeutique du cancer.

Question 38

Quels sont les allèles possibles de la TS, et quel génotype cause problème, comment?

Answer 38

2R et 3R

Le génotype 3R/3R cause une transcription augmentée, ce qui décuple le nombre de TS en circulation pour ces individus.

Question 39

Vrai/Faux : le génotype 3R/3R de la TS signifie qu’on doit augmenter la dose de MTX(Glu)n pour avoir le même effet, expliquer

Answer 39

Vrai, parce qu’on augmente le nombre de TS en circulation, or pour avoir l’effet inhibiteur voulu et causer l’apoptose, il faut inhiber suffisamment de TS. Donc une augmentation du nombre de TS par le polymorphisme 3R/3R implique nécessairement un ajustement à la hausse de la dose pour compenser le nombre de cibles augmenté.