Cours 6 - Pharmacogénomique (complet) Flashcards
Quels sont les deux facteurs desquels dépendent la variabilité de la réponse entre individus?
1) Génétiques (polymorphismes, etc.)
2) Environnement (médicaments - interactions entre eux, maladies, nutrition, mode de vie, sexe, etc.)
Définir pharmacogénétique
Étude de :
- Lien entre la constitution génétique et la réponse thérapeutique
- Relation entre les variations héréditaires et la variabilité des réponses entre les individus
- Relation entre génotype et phénotype
Quel est le but de la pharmacogénétique?
Maximiser l’efficacité du traitement et minimiser les effets secondaires en variant les médicaments et les doses pour ajuster aux caractéristiques génétiques des individus
Nommer et décrire les trois principaux types de polymorphismes?
1) Polymorphisme de nucléotide unique (SNP pour single nucleotide polymorphism) : changement d’un nucléotide, on aura des allèles de simple nucléotides
2) Courts indels : insertion ou délétion de plusieurs nucléotides
3) de répétition : lorsqu’une séquence se répète un nombre variable de fois, on aura des allèles 2R (2 répétition), 3R (3 répétition), etc.
Comment classifier une séquence répétée comme micro ou minisatellite?
Microsatellite : répétition de séquence de base de 2 à 4 pb
Minisatellite : répétition de séquence de base d’au moins 10 pb
Quel critère doit respecter une variation de l’ADN pour être dite fonctionnelle? Donner au moins un exemple
Le variant doit pouvoir être associé à une fonction altérée du gène impliqué.
Ex. un variant (comme un SNP) dans une portion codante pour une protéine change la conformation de la protéine, ce qui change sa fonction.
Ex.2. un variant dans une position importante pour l’épissage de l’ARN peut augmenter ou diminuer l’expression génique
Définir génotype, et expliquer comment cela s’applique au polymorphismes SNP et de répétition
Combinaison des allèles d’un ou plusieurs gènes, constitution génétique d’un individu
SNP : on a deux allèles, un majeur (dominant) et un mineur (récessif), par exemple C et G, d’ou C est le majeur et G le mineur. On peut être homozygote mineur (ici GG), majeur (ici CC), ou hétérozygote (ici CG).
de répétition : on a aussi deux allèles étant un nombre de répétitions, soit 2R, 3R, etc. On peut être homozygote pour chaque allèle (2R/2R, ou 3R/3R) ou hétérozygote (2R/3R).
Aucune idée si l’idée de majeur et mineur existe ici
Vrai/Faux : dans le cadre du cours, un polymorphisme SNP a tjrs deux allèles et trois génotype possible
Vrai
Décrire les deux approches de pharmacogénétique
1) des “gènes candidats” : nécessite connaissances préalables sur le gène d’intérêt
2) Dépistage génomique : utilisé pour trouver région du génome ayant un gène d’intérêt sans connaître celui-ci
Quels peuvent être les “gènes candidats” dans l’approche du même nom?
Gènes qui codent des déterminants pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la réponse,
Comme :
- Gènes codants les enzymes métabolisant les drogues
- Gènes codants les transporteurs d’influx ou d’efflux
- Gènes codants les récepteurs de médicaments
- Autres
Tous ces gènes peuvent avoir un impact sur l’absorption, la distribution, l’excrétion, le métabolisme et les cibles des médicaments, donc sont des candidats à étude
Qu’est-ce qu’une étude d’association?
Comparaison de la fréquence génotypique/allélique d’un SNP chez les sujets répondants vs non et avec toxicité vs sans entre autres.
Interpréter les résultats de l’étude d’association suivante
Géno. - Non-répondeurs - Répondeurs - Rapport de cote
2R/2R - 4 (13%) - 44 (25%) - 1:0
2R/3R - 12 (38%) - 95 (55%) - 1:4
3R/3R - 16 (50%) - 34 (20%) - 5:2
2R/2R est le rapport de cote de référence pare qu’il est à 1.
On voit que les hétérozygotes ont autant de chance que les 2R/2R d’être non-répondeur, mais 4 fois plus de chance d’être répondat
On voit aussi que les 3R/3R ont 5 fois plus de chance d’être non-répondant que les 2R/2R, mais 2 fois plus de chance d’être répondant.
Cela dit, on peut repérer que les 3R/3R ont une fréquence plus élevée que le reste des génotypes dans les non-répondants, ce qui suggère une possible corrélation entre le phénotype de non-réponse et ce génotype.
Qu’est-ce que le génotypage, et quelle technique est utilisée?
La détermination du génotype d’un individu. Ledit génotype est déterminé par PCR du gène cible.
La warfarine est utilisée dans quel(s) cas, et comment fonctionne-t-elle?
Prévention de la thrombose (formation d’un caillot sanguin par coagulation)
La warfarine inhibe la réductase (VKORC1) qui réduit la vitamine K en sa forme réduite, qui est un cofacteur favorisant la coagulation. Donc la warfarine diminue la coagulation du sang.
À quoi correspond le rapport international normalisé (RIN)?
Mesure l’efficacité de l’anticoagulothérapie en faisant le rapport entre le temps de coagulation du sang après traitement et le temps de coagulation standardisé.
Ex. un RIN de 2 signifie que le temps de coagulation du patient traité est 2 fois plus lent que le temps standard.
Quel est le CYP responsable de la métabolisation de la warfarine, et ses allèles variants?
CYP2C9, il a deux sites alléliques ayant chacun un allèle mineur et majeur. Pour le site 1, on a C/T (mineur/majeur), et pour le site 2, on a A/C
Le wild type est dit *1 : C - A (majeur/majeur)
Nous voyons deux SNP pour CYP2C9 :
- *2 ; T - A, réduction de 5% de l’activité du CYP
- *3 ; C - C, réduction de 12% de l’activité du CYP
Quelle est la conséquences des variants (ou polymorphismes) de CYP2C9 sur l’administration et l’action de la warfarine?
Vu qu’on a une réduction de l’activité du CYP métabolisant la warfarine, celle-ci peut s’accumuler plus facilement dans le corps et causer des effets secondaires et/ou de la toxicité (saignements, etc.).
Donc, on doit réduire les doses pour les porteurs des allèles *2 et *3
Vrai/Faux : pour la warfarine, le génotype le plus à risque de complications est le 2/2
Faux, c’est le 3/3, parce que l’allèle *3 engendre une réduction de l’activité du CYP2C9 plus importante, donc une accumulation de warfarine plus dangereuse.
Qu’est-ce que VKORC1, et quels sont ses allèles (majeur/mineur) et leurs conséquences?
VKORC1 est la réductase de la vitamine K.
G/A, G est majeur et normal, alors que A diminue le nombre d’ARNm transcrit à partir du gène de VKORC1.
Vrai/Faux : pour un génotype de VKORC1 A/A, on devra augmenter la dose, parce qu’on a plus de cibles à inhiber
Faux, un génotype A/A fait en sorte qu’on a moins de transcription d’ARNm pour VKORC1, donc que son expression génique et sa quantité dans le sang est diminuée. Donc il faut réduire la dose parce qu’on a déjà une inhibition de la réduction de vitamine K par la diminution de l’expression de VKORC1.
Quels sont les allèles du CYP2D6, ses 4 génotypes possibles?
On a :
- AF1 ; allèle fonctionnel
- AFR ; allèle de fonctionnalité réduite
- ANF ; allèle non-fonctionnel
On peut avoir des répétitions de chaque allèle
Génotypes :
- AF1/AF1 (2R) : métaboliseur ultra-rapide (MU)
- AF1/AF1 ou AF1/AFR : métaboliseur extensif (ME)
- AF*1/ANF ou AFR/AFR ou AFR/ANR ; métaboliseur intermédiaire (MI)
- ANF/ANF ; métaboliseur lent, ou pauvre (MP)
Qu’est-ce que le rapport métabolique d’un médicament, et comment l’interprète-t-on?
Compare la récupération urinaire d’une substance mère et de son métabolite pour savoir s’il y a métabolisation. Plus on a de métabolite dans l’urine, plus la métabolisation est rapide.
R = Curinaire substance mère / Curinaire métabolite
Plus le rapport est grand, plus on métabolise lentement, et inversement.
Vrai/Faux : un métaboliseur ultra-rapide subira un effet médicamenteux plus important si on lui donne une substance mère active
Faux, parce que la substance mère active sera biotransformée en son(ses) métabolite(s) inactif(s) plus rapidement, donc on aura moins d’effet.
Nommer tous les médicaments pertinents au cours métabolisés par le CYP2D6
- Métoprolol (bêta-bloquant)
- Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI)
- Codéine
- Tamoxifène
