Cours 12 - Développement du médicament (complet)

Question 1

Schématiser le processus complet de développement du médicament, de la découverte de la drogue à la surveillance après mise en marché

Answer 1

Correction diapo 8 PDF cours 12

Question 2

Schématiser les étapes de découverte et les séparer des étapes de développement

Answer 2

Correction diapo 15 PDF cours 12

Question 3

Nommer les deux dimensions principales de l’étape de découverte

Answer 3

1) Substance médicamenteuse : l’ingrédient actif, soit sa fabrication, caractérisation, contrôle, stabilité, etc.
2) Produit pharmaceutique : la forme du médicament (formulation), soit sa description, développement, fabrication, etc.

Question 4

Décrire les trois processus de découverte de nouvelles substances actives

Answer 4

1) Caractérisation chimique (structure, isomères, impuretés et contaminants, propriétés physicochimiques), on crée une nouvelle molécule synthétique
2) Isolation naturelle : on isole un produit naturel pour l’utiliser comme médicament
3) Création biologique : on modifie un produit naturel pour l’utiliser comme médicament

Question 5

Quel est l’intérêt des test in vitro avant les tests pré-cliniques?

Answer 5

Éliminer majorité des produits pour retenir les plus prometteur de manière économique (en utilisant organes isolés, microorganismes, cellules, etc.)

Question 6

Qu’est-ce que le DMPK, et quels sont les paramètres étudiés?

Answer 6

Drug Metabolism and PharmacoKinetics (DMPK) est l’étude du métabolisme et de la pharmacocinétique d’un médicament.

Tous les paramètres pharmacocinétiques classiques sont évalués, notamment l’absorption, la distribution, la clairance et le potentiel d’interactions médicamenteuses

Question 7

Qu’est-ce que la formulation d’un médicament? Donner des exemples

Answer 7

Forme que prennent les doses

Ex. capsules, comprimés, poudre, liquide, injectable

Question 8

Nommer le plus de problèmes possibles pouvant être solutionnés par un changement de formulation

Answer 8

• Faible solubilité
• Faible perméabilité
• Faible biodisponibilité
• Faible demi-vie et durée d’action
• Stabilité inadéquate
• Voie d’administration
• Dose trop forte vs la formulation ?

Question 9

Schématiser les propriétés des 4 classes biopharmaceutiques dans un tableau

Answer 9

Correction diapo 28 et 29 PDF cours 12

Question 10

Vrai/Faux : il existe des normes très strictes pour la synthèse de la substance active, mais moins pour la synthèse de la formulation

Answer 10

Faux, la formulation doit suivre des règles de synthèse, être testée selon des normes et avoir une date d’expiration ou de re-test

Question 11

Nommer les trois dimensions principales de l’étape des études pré-cliniques

Answer 11

1) Pharmacologie (primaire, secondaire, interactions)
2) Pharmacocinétique (ADME, interactions)
3) Toxicologie (dose unique/multiples, géno/carcinotoxicité, etc.)

Question 12

Nommer les objectifs principaux des études pré-cliniques

Answer 12

1) Valider cible thérapeutique
2) Valider l’hypothèse du mécanisme d’action
3) Obtenir preuve de concept pré-clinique
4) Identifier paramètres d’efficacité
5) Estimer efficacité clinique
6) Établir doses efficaces et marge de sécurité

Question 13

Quels sont les deux types d’études pré-cliniques?

Answer 13

1) Pharmacologiques (toxicocinétique, sécurité, mécanisme, etc.)
2) Toxicologiques (court/long terme, carcino/térato/génotoxicité, etc.)

Question 14

Quels peuvent être les sujets d’étude des études pré-cliniques pharmacologiques?

Answer 14

• Activité souhaitée chez l’humain
• Pharmacocinétique de base
• Pharmacodynamique de base
• Comparer à un médicament fonctionnel connu et placebo
• Comprendre mécanisme
• Estimer design clinique futur

Question 15

En termes de pharmacocinétique, qu’est-ce qu’on cherche à trouver dans les études pré-cliniques?

Answer 15

• Paramètres pharmacocinétiques (linéarité de la cinétique, demi-vie, absorption, etc.)
• Impact des doses répétées
• Biodisponibilité
• Métabolites actifs
• Immunogénicité

Question 16

Quels peuvent être les sujets d’étude des études pré-cliniques pharmacologiques? Décrire

Answer 16

1) Doses uniques :
- 2 à 14 jours d’observation selon administration
- Au moins 2 espèces animales (rongeur et non rongeur)
- Requis avant phase I

2) Doses répétées :
- Au moins 2 semaines d’observation
- Au moins 2 espèces animales (rongeur et non rongeur)

3) Long terme : durée variable selon toxicité étudiée

4) Pharmacologie :
- OBLIGATOIRE : Impacts sur systèmes nerveux central, cardiovasculaire et respiratoire
- Génotoxicité
- Requis avant phase I

Question 17

Vrai/Faux : les tests toxicologiques peuvent être moins long que la durée des tests cliniques prévus chez l’humain à cause de la plus petite échelle des systèmes des animaux de laboratoire

Answer 17

Faux, si on veut tester sur des humains pendant 6 semaines, les essais toxicologiques sur animaux doivent être d’au moins 6 semaines

Question 18

Vrai/Faux : 95% des drogues développées ne passent pas l’essai pré-clinique

Answer 18

Vrai

Question 19

Vrai/Faux : les tests précliniques concernent aussi des essais minimes sur les humains

Answer 19

Faux, il s’agit uniquement d’étude sur des animaux

Question 20

Vrai/Faux : toutes les phases dites “cliniques” impliquent des tests sur les humains

Answer 20

Vrai, mais on ne compte pas la phase pré-clinique

Question 21

Nommer les 4 dimensions principales de l’étape des études cliniques

Answer 21

1) Pharmacologie
2) Pharmacocinétique (dose unique/répétées, populations particulières)
3) Efficacité et innocuité (détermination dose, observation sur régime, étude pivot)
4) Études de pharmacovigilance

Question 22

Quels sont les trois paramètres pharmacocinétiques dans les études DMPK pré-cliniques à retenir chez l’humain?

Answer 22

Biodisponibilité, clairance et distribution

Question 23

Vrai/Faux : pour faire une étude clinique, une demande doit être faite à Santé-Canada, qui donnera une réponse

Answer 23

Partiellement vrai, il faut que Santé-Canada ET un conseil d’éthique approuvent l’étude

Question 24

Décrire les études ayant lieu dans la phase I d’études cliniques

Answer 24

1) Premières études chez l’humain
- SAD (doses uniques croissantes, dite phase Ia)
- MAD (doses multiples croissantes, dite phase Ib)

2) Études de sécurité
- Interactions médicamenteuses, insuffisance rénale et/ou hépatique, etc.

3) Études de biodisponibilités
- Nourriture, population, etc.

Question 25

Quels sont les objectifs de la première étude chez l’humain en phase I?

Answer 25

• SÉCURITÉ (principal)
• Déterminer dose et présence systématique
• Pharmacocinétique
• Dose maximale tolérée (MTD)

Question 26

Nommer les paramètres de sécurité qu’on cherche à approfondir dans la première étude chez l’humain

Answer 26

• Effets secondaires
• Anormalités biochimiques et/ou hématologiques
• Impacts sur la physiologie (pouls, pression, température, etc.) du volontaire
• Paramètres spécifiques (ex. neurotoxicité, etc.)

Question 27

À quoi servent les études de pharmacologie cliniques qui suivent les premières études chez l’humain?

Answer 27

Approfondir les connaissance sur le médicament pour compléter sa monographie en vue de la soumission aux autorités

Question 28

Caractériser généralement la phase II et le type d’études qui s’y conduisent

Answer 28

Première administration chez patient atteint

1) Efficacité
- Preuve de concept
- Dose-réponse chez l’humain

2) Sécurité

Question 29

Vrai/Faux : vu qu’on vise réellement la maladie pour la première fois, les études de phase II sont bcp plus spécifiques que celles de phase I

Answer 29

Vrai

Question 30

Comparer ce qu’on observe lors des phases IIa et IIb

Answer 30

IIa :

• Effet souhaité (ou non…)
• Intervalle de doses efficaces
• Tolérance et effets secondaires
• Variabilité de la réponse
• Informations pour études suivantes

IIb : même chose que phase IIa, mais approfondi

• Effet souhaité (confirmation)
• Intervalle de doses (mieux ciblé)
• Peut inclure comparaison avec contrôle actif (médicament déjà approuvé et fonctionnel contre pathologie)
• Design de la phase III

Question 31

Qu’est-ce qui différencie principalement la phase III de la II

Answer 31

La taille de l’échantillon de patient, la phase III implique un grand nombre de sujets pour approfondir les mesures d’efficacité, de sécurité, etc.

Question 32

Qu’est-ce que l’analyse du rapport bénéfices/risques (BR)

Answer 32

On décide si les effets bénéfiques du médicament surpassent ses effets néfastes

Question 33

En quoi consiste la phase IV, et quelle est sa fonction?

Answer 33

Débute après approbation du médicament et mise en marché, il s’agit d’un suivi pour dépister les effets secondaires rares ou sérieux ainsi que pratiquer la pharmacovigilance

Question 34

Définir un médicament générique par opposition à un innovateur

Answer 34

Un générique est une copie de la molécule innovatrice ayant fait l’objet d’un brevet, mais avec une formulation différente. Ne peut être développé que lorsque ce brevet expire (20 ans au Canada)

Question 35

Vrai/Faux : dans le cas d’un générique avec une nouvelle formulation, il faut refaire toutes les étapes de développement

Answer 35

Faux, il faut slm démontrer l’équivalence pharmaceutique du générique à l’innovateur

Question 36

Quels sont les deux points à démontrer pour établir l’équivalence pharmaceutique

Answer 36

1) On a le même ingrédient

2) Cet ingrédient est présent en même dose

Question 37

Qu’est-ce que la bioéquivalence?

Answer 37

Processus de comparaison des propriétés pharmacocinétiques d’un générique à un innovateur pour prouver l’équivalence pharmaceutique