Cours 3 - Pharmacocinétique 3 - Biotransformation (complet)

Question 1

Un médicament X (qui est un substrat de la P-glycoprotéine ou MDR1 intestinale, transporteur d’efflux intestinal du coté apical) est administré par voie orale à un patient qui reçoit aussi un inhibiteur des P-glycoprotéines. Comment la cinétique du médicament X sera modifiée? Un seul énoncé est vrai

A. La vitesse d’absorption du médicament X sera augmentée.
B. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et le temps nécessaire pour atteindre Cmax (tmax) augmentent.
C. La Cmax et la surface sous la courbe des concentrations (SSC) augmentent et le tmax ne change pas
D. La Cmax et la SSC diminuent et le tmax ne change pas
E. La demi-vie du médicament X sera augmentée

Answer 1

C, pcq on bloque l’efflux du côté apical, donc on bloque l’élimination du médicament vers la lumière intestinale, ce qui augmente son absorption, mais ne change pas la vitesse.

Question 2

Lorsque le volume de distribution d’un médicament augmente parce que le patient gagne de la masse adipeuse, cela se fait aux dépens des tissus du compartiment V2, en conséquence, quel énoncé est vrai?

A. La concentration maximale (Cmax) du médicament est plus élevée
B. Le temps nécessaire pour atteindre Cmax (tmax) est plus lent
C. La pente de déclin des concentrations sanguines est inchangée
D. La surface sous la courbe (SSC) est grandement affectée à la hausse
E. L’effet maximal (Emax) et la toxicité sont nécessairement diminués

Answer 2

B

Question 3

Quel est le but de la métabolisation des médicaments?

Answer 3

Les rendre hydrosolubles pour qu’ils puissent être éliminés par les voies excrétrices du corps, qui opèrent dans des milieux aqueux.

Question 4

Schématiser les deux phases de la métabolisation des médicaments

Answer 4

Correction diapos 13 et 14 PDF cours 3

Question 5

Vrai/Faux : la substance active, qui donne l’effet, est toujours la substance mère, soit la substance qui a été administrée

Answer 5

Faux, parfois, un des métabolites de la substance mère peut être l’ingrédient actif. On dit de ces substances mères qu’elles sont des prodrogues

Question 6

Schématiser le fonctionnement du cytochrome P450 (CYP450)

Answer 6

Correction diapos 18 et 20 PDF cours 3

Question 7

De quelle réaction est responsable de CYP450?

Answer 7

Oxydation

Question 8

Nommer et décrire brièvement 2 réactions d’oxydation réalisée par le CYP450

Answer 8

1) N ou O-déalkylation : N pour azote, O pour oxygène ; déalkylation pour soustraction d’un groupement alkyle. Donc soustraction d’un alkyle sur un azote ou un oxygène
2) Désamination : soustraction d’un groupement amine

Question 9

De quelle phase de la métabolisation est responsable le CYP450?

Answer 9

Phase I, principalement dans le foie

Question 10

Nommer toutes les isoformes du CYP450 à connaître

Answer 10

• (CYP)1A1 et 1A2
• 2C9 et 2C19
• 2D6
• 2E1
• 3A4

Question 11

Vrai/Faux : chaque isoforme du CYP450 ne peut biotransformer qu’un substrat, c’est pour ça qu’il y a autant d’isoformes

Answer 11

Faux, chaque isoforme peut biotransformer plusieurs substrats différents à l’aide de diverses réactions

Question 12

Comment est régulé l’activité du CYP450?

Answer 12

Par induction/inhibition de l’expression de son gène ou inhibition de son activité

Question 13

Quels sont les trois facteurs pouvant modifier l’activité du CYP450?

Answer 13

1) Polymorphismes (plus important)
2) Inhibition
3) Induction

Question 14

Caractériser et comparer un inhibiteur réversible et irréversible

Answer 14

Réversible : l’inhibiteur et le médicament original compétitionnent pour le même CYP, donc la substance avec la plus grande affinité pour CYP se liera, et l’autre devra attendre l’étendue de sa demi-vie pour avoir son tour

Irréversible : l’inhibiteur fixe le CYP de manière covalente, c-à-d que le CYP ne peut plus être utilisé jusqu’à sa dégradation, il faut en synthétiser d’autres

Question 15

Quels sont les principaux facteurs d’inhibition du CYP450

Answer 15

• Interactions médicamenteuses
• Pathologies
• Produits naturels

TRUC : mêmes facteurs que pour transporteurs intestinaux

Question 16

Caractériser et expliquer le fonctionnement de l’induction des CYP450

Answer 16

Activation de récepteurs nucléaires causant l’augmentation de la transcription des gènes de CYP450 en ARNm et leur traduction subséquente.

S’effectue sur plusieurs jours, et dure plusieurs autres apès

Question 17

Nommer et expliquer les trois principales réactions de conjugaison ayant lieu en phase II, leurs enzymes responsables, et leur substrat

Answer 17

1) Glucoronidation : UDP acide glucuronique, par l’UDP glucuronosyltransférase
2) Acétylation : Acétyl-CoA, par les N-acétyltransférases
3) Méthylation : S-Adenosylméthionine, par les transméthylases

Question 18

Vrai/Faux : il existe aussi plusieurs isoformes de chaque enzyme de phase II

Answer 18

Vrai

Question 19

Quels facteurs peuvent inhiber ou induire les enzymes de phase II?

Answer 19

• Interactions médicamenteuses
• Pathologies
• Produits naturels
• Polymorphismes

TRUC : mêmes facteurs que pour transporteurs intestinaux et CYP450

Question 20

Expliquer ce qu’un défaut de l’isoforme UGT1A1 de l’UDP glucuronosyltransférase peut entraîner selon sa fonction

Answer 20

UGT1A1 sert à conjuguer l’acide glucuronique avec la bilirubine (produit de dégradation de groupements hèmes).

Si on a un défaut partiel, on a accumulation de bilirubine menant à la maladie de Gilbert. Dans le cas de défaut complet, l’accumulation est plus rapide, et on a la maladie de Crigler-Najjar.

Question 21

En quoi un métabolisme lent peut-il entraîner un risque de toxicité accru?

Answer 21

On a un défaut d’élimination de médicaments, donc ceux-ci peuvent s’accumuler dans le corps, ce qui entraîne de la toxicité

Question 22

Quel organe est le plus important dans la métabolisation?

Answer 22

Le foie

Question 23

Définir temps de demi-vie

Answer 23

Temps nécessaire pour que les concentrations plasmatiques ou corporelles de médicaments soient réduites de moitié du Cmax.

Question 24

Définir clairance

Answer 24

Volume de sang totalement épuré d’un médicament par unité de temps. Reflète la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer une substance. Est directement proportionnelle à vel, mais inversement proportionnelle à la concentration plasmatique, donc est constante en ordre 1.

Question 25

Définir clairance intrinsèque

Answer 25

Capacité d’un système enzymatique ou de transporteurs à épurer une substance du sang en l’absence de facteurs limitants (à l’état basal)

Question 26

Nommer et expliquer les trois facteurs qui modulent l’élimination métabolique

Answer 26

1) Débit à l’organe (Q) : plus de sang à l’organe signifie plus de médicament pouvant être métabolisé
2) Liaison du médicament aux protéines plasmatiques : seule la fraction libre du médicament peut être transportée vers l’intérieur de l’organe pour être métabolisé
3) Activité des enzymes (ou clairance intrinsèque) : capacité du système enzymatique de l’organe à éliminer le médicament

Question 27

Comparer les médicaments débit-dépendants et indépendants à l’aide entre autre de la formule de la clairance hépatique

Answer 27

Clairance hépatique :
Clh = QClifp/Q+Cli*fp, où Clh = clairance hépatique
Cli = clairance intrinsèque
fp = fraction liée

Médicament débit-indépendant : Clh = Cli*fp
Lorsque Q est bcp plus grand que Cli, on peut négliger le débit, ce qui signifie que la clairance ne dépend que de la clairance intrinsèque.
- Biodisponibilité élevée (95%)
- SSC orale environ égale à SSC intraveineux (1er passage petit, pcq petite Cli)

Médicament débit-dépendant : Clh = Q
Lorsque Cli est bcp plus grand que Q, on peut négliger la clairance intrinsèque, ce qui signifie que la clairance ne dépend que du débit
- Biodisponibilité faible (sous 50%)
- SSC orale plus petite que SSC intraveineux (1er passage important, pcq grand Cli)

Question 28

Dire si oui, ou non, chacun des facteurs suivant a un effet sur la clairance hépatique des médicaments débit-indépendants et dépendants :

A. Induction et inhibition d’enzymes
B. Changement de l’affinité médicament-protéines plasmatiques
C. Changement de débit
D. Polymorphismes génétiques

Answer 28

Débit-indépendant :
A. Oui
B. Oui
C. Non
D. Oui

Débit-dépendant :
A. Non
B. Non
C. Oui
D. Possible si grande mutation

Question 29

Quels sont les facteurs qui influencent les enzymes du métabolisme et les transporteurs hépatiques

Answer 29

• Produits naturels
• Interactions médicamenteuses
• Polymorphismes
• Pathologies

TRUC : même chose que pour les transporteurs intestinaux, le CYP450, et les enzymes de phase II