Cours 3 - Pharmacocinétique 3 - Biotransformation (complet) Flashcards
Un médicament X (qui est un substrat de la P-glycoprotéine ou MDR1 intestinale, transporteur d’efflux intestinal du coté apical) est administré par voie orale à un patient qui reçoit aussi un inhibiteur des P-glycoprotéines. Comment la cinétique du médicament X sera modifiée? Un seul énoncé est vrai
A. La vitesse d’absorption du médicament X sera augmentée.
B. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et le temps nécessaire pour atteindre Cmax (tmax) augmentent.
C. La Cmax et la surface sous la courbe des concentrations (SSC) augmentent et le tmax ne change pas
D. La Cmax et la SSC diminuent et le tmax ne change pas
E. La demi-vie du médicament X sera augmentée
C, pcq on bloque l’efflux du côté apical, donc on bloque l’élimination du médicament vers la lumière intestinale, ce qui augmente son absorption, mais ne change pas la vitesse.
Lorsque le volume de distribution d’un médicament augmente parce que le patient gagne de la masse adipeuse, cela se fait aux dépens des tissus du compartiment V2, en conséquence, quel énoncé est vrai?
A. La concentration maximale (Cmax) du médicament est plus élevée
B. Le temps nécessaire pour atteindre Cmax (tmax) est plus lent
C. La pente de déclin des concentrations sanguines est inchangée
D. La surface sous la courbe (SSC) est grandement affectée à la hausse
E. L’effet maximal (Emax) et la toxicité sont nécessairement diminués
B
Quel est le but de la métabolisation des médicaments?
Les rendre hydrosolubles pour qu’ils puissent être éliminés par les voies excrétrices du corps, qui opèrent dans des milieux aqueux.
Schématiser les deux phases de la métabolisation des médicaments
Correction diapos 13 et 14 PDF cours 3
Vrai/Faux : la substance active, qui donne l’effet, est toujours la substance mère, soit la substance qui a été administrée
Faux, parfois, un des métabolites de la substance mère peut être l’ingrédient actif. On dit de ces substances mères qu’elles sont des prodrogues
Schématiser le fonctionnement du cytochrome P450 (CYP450)
Correction diapos 18 et 20 PDF cours 3
De quelle réaction est responsable de CYP450?
Oxydation
Nommer et décrire brièvement 2 réactions d’oxydation réalisée par le CYP450
1) N ou O-déalkylation : N pour azote, O pour oxygène ; déalkylation pour soustraction d’un groupement alkyle. Donc soustraction d’un alkyle sur un azote ou un oxygène
2) Désamination : soustraction d’un groupement amine
De quelle phase de la métabolisation est responsable le CYP450?
Phase I, principalement dans le foie
Nommer toutes les isoformes du CYP450 à connaître
- (CYP)1A1 et 1A2
- 2C9 et 2C19
- 2D6
- 2E1
- 3A4
Vrai/Faux : chaque isoforme du CYP450 ne peut biotransformer qu’un substrat, c’est pour ça qu’il y a autant d’isoformes
Faux, chaque isoforme peut biotransformer plusieurs substrats différents à l’aide de diverses réactions
Comment est régulé l’activité du CYP450?
Par induction/inhibition de l’expression de son gène ou inhibition de son activité
Quels sont les trois facteurs pouvant modifier l’activité du CYP450?
1) Polymorphismes (plus important)
2) Inhibition
3) Induction
Caractériser et comparer un inhibiteur réversible et irréversible
Réversible : l’inhibiteur et le médicament original compétitionnent pour le même CYP, donc la substance avec la plus grande affinité pour CYP se liera, et l’autre devra attendre l’étendue de sa demi-vie pour avoir son tour
Irréversible : l’inhibiteur fixe le CYP de manière covalente, c-à-d que le CYP ne peut plus être utilisé jusqu’à sa dégradation, il faut en synthétiser d’autres
Quels sont les principaux facteurs d’inhibition du CYP450
- Interactions médicamenteuses
- Pathologies
- Produits naturels
TRUC : mêmes facteurs que pour transporteurs intestinaux
Caractériser et expliquer le fonctionnement de l’induction des CYP450
Activation de récepteurs nucléaires causant l’augmentation de la transcription des gènes de CYP450 en ARNm et leur traduction subséquente.
S’effectue sur plusieurs jours, et dure plusieurs autres apès
Nommer et expliquer les trois principales réactions de conjugaison ayant lieu en phase II, leurs enzymes responsables, et leur substrat
1) Glucoronidation : UDP acide glucuronique, par l’UDP glucuronosyltransférase
2) Acétylation : Acétyl-CoA, par les N-acétyltransférases
3) Méthylation : S-Adenosylméthionine, par les transméthylases
Vrai/Faux : il existe aussi plusieurs isoformes de chaque enzyme de phase II
Vrai
Quels facteurs peuvent inhiber ou induire les enzymes de phase II?
- Interactions médicamenteuses
- Pathologies
- Produits naturels
- Polymorphismes
TRUC : mêmes facteurs que pour transporteurs intestinaux et CYP450
Expliquer ce qu’un défaut de l’isoforme UGT1A1 de l’UDP glucuronosyltransférase peut entraîner selon sa fonction
UGT1A1 sert à conjuguer l’acide glucuronique avec la bilirubine (produit de dégradation de groupements hèmes).
Si on a un défaut partiel, on a accumulation de bilirubine menant à la maladie de Gilbert. Dans le cas de défaut complet, l’accumulation est plus rapide, et on a la maladie de Crigler-Najjar.
En quoi un métabolisme lent peut-il entraîner un risque de toxicité accru?
On a un défaut d’élimination de médicaments, donc ceux-ci peuvent s’accumuler dans le corps, ce qui entraîne de la toxicité
Quel organe est le plus important dans la métabolisation?
Le foie
Définir temps de demi-vie
Temps nécessaire pour que les concentrations plasmatiques ou corporelles de médicaments soient réduites de moitié du Cmax.
Définir clairance
Volume de sang totalement épuré d’un médicament par unité de temps. Reflète la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer une substance. Est directement proportionnelle à vel, mais inversement proportionnelle à la concentration plasmatique, donc est constante en ordre 1.
Définir clairance intrinsèque
Capacité d’un système enzymatique ou de transporteurs à épurer une substance du sang en l’absence de facteurs limitants (à l’état basal)
Nommer et expliquer les trois facteurs qui modulent l’élimination métabolique
1) Débit à l’organe (Q) : plus de sang à l’organe signifie plus de médicament pouvant être métabolisé
2) Liaison du médicament aux protéines plasmatiques : seule la fraction libre du médicament peut être transportée vers l’intérieur de l’organe pour être métabolisé
3) Activité des enzymes (ou clairance intrinsèque) : capacité du système enzymatique de l’organe à éliminer le médicament
Comparer les médicaments débit-dépendants et indépendants à l’aide entre autre de la formule de la clairance hépatique
Clairance hépatique :
Clh = QClifp/Q+Cli*fp, où Clh = clairance hépatique
Cli = clairance intrinsèque
fp = fraction liée
Médicament débit-indépendant : Clh = Cli*fp
Lorsque Q est bcp plus grand que Cli, on peut négliger le débit, ce qui signifie que la clairance ne dépend que de la clairance intrinsèque.
- Biodisponibilité élevée (95%)
- SSC orale environ égale à SSC intraveineux (1er passage petit, pcq petite Cli)
Médicament débit-dépendant : Clh = Q
Lorsque Cli est bcp plus grand que Q, on peut négliger la clairance intrinsèque, ce qui signifie que la clairance ne dépend que du débit
- Biodisponibilité faible (sous 50%)
- SSC orale plus petite que SSC intraveineux (1er passage important, pcq grand Cli)
Dire si oui, ou non, chacun des facteurs suivant a un effet sur la clairance hépatique des médicaments débit-indépendants et dépendants :
A. Induction et inhibition d’enzymes
B. Changement de l’affinité médicament-protéines plasmatiques
C. Changement de débit
D. Polymorphismes génétiques
Débit-indépendant : A. Oui B. Oui C. Non D. Oui
Débit-dépendant : A. Non B. Non C. Oui D. Possible si grande mutation
Quels sont les facteurs qui influencent les enzymes du métabolisme et les transporteurs hépatiques
- Produits naturels
- Interactions médicamenteuses
- Polymorphismes
- Pathologies
TRUC : même chose que pour les transporteurs intestinaux, le CYP450, et les enzymes de phase II
