Cours 6 Flashcards
- Signalisation par les récepteurs métabotropes.
- Les monoamines et leurs récepteurs
- Le système des monoamines comme cible des
agents psychotropes.
A la fin de ce cours vous devriez comprendre:
*Le mode de signalisation des récepteurs métabotropes.
*Les classes de monoamines et leurs récepteurs.
*L’important rôle physiopathologique des monoamines.
*Le mode de signalisation des récepteurs métabotropes.
✓Rôle des protéines G hétérotrimériques
✓Diversité des voies de signalisation
✓Amplification du signal
✓Impact physiologique
*Les principales monoamines et leurs récepteurs.
✓Dopamine
✓Sérotonine
*L’important rôle physiopathologique des monoamines.
✓Mode d’action de plusieurs agents pharmacologiques.
Signalisation via trois types de molécules
informatives dans le système nerveux
- molécule qui ne pénètre pas dans la cell (vésicule + recept)
- molécule qui diffuse à travers la membrane (recept intracell translocé au noyau pour expression gène)
- molécule sur la celle associé à cellule 2 (pas de vésisule+ signalisation intracell)
Quatre catégories de récepteurs
- canal ionique
- RCPG
- enzymatique
- intracellulaire (régule la transcription) molécule lipophilique
Signalisation via le couplage aux protéines G
a) prot G hétérotrimérique
b) prot Gmonomérique (juste GTP)
a)
1. molecule se lie au recept
2. confo change
3. activation prot G : alpha-beta-gamma-GDP
4. alpha activé lie le GTP
5. alpha s’en va et active l’effecteur via hydrolyse GTP
6. action
7. dissociation alpha-GDP via GAP (enlève phosphate)
b) Exemple avec Ras
1. molec se lie au recept
2. change confo
3. activation Ras-GDP qui lie le GTP
4. effecteur via hydrolyse GTP
5. dissociation via GAP
Structure des récepteurs couplés aux protéines G
hétérotrimériques
7 passages tm
site de liaison du NT sur 6 et 7 ou longue queue Nter extracell
liaison prot G sur queue Cter inracell
Voies de signalisation activées par les RCPG
a) noradrénaline
b) glutamate
c) dopamine
a) Gs
b)Gq
c)Gi
*voir note pour la cascade au complet
Voies de signalisation activées par les protéines
G: amplification du signal
- un recept- un ligand
- active plein de prot G
- 1 prot G active se lie à une enzyme (ex: adénylycyclase)
- chaque enzyme produit un grand nb de ampc
- un ampc active une prot kinase
- une prot kinase phosphoryle plein de substrat
structure de la prot G
3 s-u: alpha, beta, gamma
2 protéines effectrices
AC: adenylyl cyclase
- produit ampc qui peut activé canal ionique activé par nucléotide cyclique OU PKA
GC: guanyly cyclase
-produit gmpc qui peut activé canal ionique activé par nucléotide cyclique OU PKG
ampc et gmpc remit en AMP ou GMP par Ampc-gmpc-phosphodiestérase
Voies de signalisation impliquants le calcium
intracellulaire
a) qui augmente le ca intracell
b) qui diminue le ca intracell
a)
-canal Ca activé par ligand (ex: NMDA)
-canal Ca voltage dep
-recept IP3
-recept de la ryanodine
b)
-échangeur NaCa
-Pompe à Ca su MP et RE
- entre dans mitochondrie
- protéine tampon
effet du ca intracell
lie les prot effectrice our les activé
Mécanisme d’activation des protéines kinases
a) PKA
b)CaMK2
c)PKC
a)
1. 2 s-u régulatrice lié au 2 s-u catalytique
2. liaison de AMPc à la sous-unité régulatrice et produit un changement de conformation
menant à la libération de la sous-unité catalytique
3. catalytique phosphoryle substrat
b)
1. domaine catalytique et régulateur collé esemble
2. liaison du Ca
3. dépliment de CaMK2= domaine catalytique est accessible
c)
1. domaine catalytique et régulateur collé esemble
2. liaison du Ca+ DAG + PS
3. dépliment de PKC= domaine catalytique est accessible
Cycle phosphorylation / déphosphorylation
prot kinase via ATP= phosphoryle (99%phosphoprot=active)
protéine phosphatase= déphosphotyle
Ex de Impact de la phosphorylation sur l’activité
enzymatique
tyrosine hydroxylase phosphorylé par protéine kinase activée par l’entrée de Ca2+ =
augmentation de la synthese des cathécolamines
ACh est elle capable de faire sortir du K de la cellule via RCPG
Oui
1. activation des canaux métabotropique de l’ACH (muscarinique)
2. s-u beta et gamma se déplace et agit sur les canaux GIRK
3. K sort= hyperpol
*pas immédiat car pas aussi rapide que les canaux: il y a une cascade !
action des __ sur les RCPG
a) agoniste
b) anagonsite
c) agoniste inverse
a) favorise le couplage= augmente la réponse
b) neuralise (autant couplé que non)
c) favorise l’état libre= diminue la réponse
Désensibilisation et internalisation des RCPG
- phosphorylation du recept
- beta arrestine se lie
- endosome précoce
4a: lysosome=dégradation
4b: déphospho= recyclage
Signalisation vers le noyau
- RCPG……PKA
- Ca voltagedep….Ca-calmoduline kinase 4
- Recept à tyrosine kinase…ras…mapk
Voie de synthèse des catécholamines
- Tyrosine
tyrosine hydroxylasse - dopa
DOPA décarboxylase - dopamine
Dopamine beta hydrolyase - NA
phényléthanol amine n-méthyl transférase - adrénaline
fonction du syst dopaminergique
récompence, mémoire
-impliqué dans la dépendance au drogue
3 voies majeures du syst dopaminergique
- substance noir (nigro-strié)
- projection vers striatum dorsal
*Parkinston - air tegmental ventral (mésolimbique)
-vers le noyau accumbens
*récompense donc drogue - air tegmental ventral (mésocortical)
- vers le cortex
*impliqué dans la mémoire
La synapse dopaminergique
- synthèse dopamine
- VMAT (vesicular monoamine transporter) fait entrer dopamine dans vésicule (inhibé par reserpine)
- PA
- Dopamine sort
- lie recept
- dégradation par MAO (inhibé par pargyline)
effet de la pargyline
inhibe dégradation de la dopamine= augmente niveau dopamine
récepteur de la dopamine
Récepteurs de type D1: D1 et D5
Couplés positivement à l’adényl cyclase
Récepteurs de type D2: D2, D3 et D4
Couplés positivement aux canaux GIRK
Couplés négativement à l’adényl cyclase= diminue ampc
*RCPG
drogue qui agit sur la dopamine et comment ça agit
- Cocaine (voie mésolimbique)
-empêche la dopamine d’être recyclé via DA transporter par le neurone présyn= reste plus longtemps - amphétamine
- diffusion passive à travers la membrane présyn et la vésicule=PH diminue= fuite dopamine cytoplasme= active DA transporter en mode inverse= augmente libération dopamineDA transporter
OU
-augmente libération dopamine via les vésicule ou via
fonction des recepteur D2 présyn
- surexcitation du syst dopaminergique
- dopamine se lie
- diminue la capacité des vésicules à venir se lier au niveau de la membrane présyn
- diminue libération dopamine
*antipsychotique
Les antipsychotiques sont des ____ du
récepteur D2 de la dopamine
antagonistes
Système sérotoninergique central
noyau du raphé (tronc cérébral)
- cervelet, cortex, hyppocampe, thalamus, corps calleux, striatum…
Voie de synthèse de la sérotonine
- Trp (a.a essentiel)
trp 5-hydroxylase - 5-hydroxytrp
décarboxylasedes a.a aromatique - sérotonine (5-HT)
La synapse sérotoninergique
VMAT inhibé par reserpine
dégradation par MAO (inhibé par pargyline)
conséquence de la reserpine
vide stock sérotonine car peut pas entrer dans ves= tristesse, dépression
*comme dopamine
Récepteurs de la sérotonine
Récepteurs métabotropes: 5-HT-1-2-4-5-6-7
Récepteur ionotrope: 5-HT3 (Cationique non-sélectif)
cible pharmacologique de la sérotonine
Fluoxetine (IRSS)
- reste plus longtemps dans fente
Fenfluramine
-augmente sortie de la sérotonine
effet 5HT 1D et 1B pre syn
diminue l’activité syst sérotonine
drogue qui agit sur sérotonine
MDMA: une structure qui
s’apparente à celle de l’amphétamine, dopamine et sérotonine
Mécanisme d’action de l’ecstasy
*Abolition du pH intra-vésiculaire: fuite de 5-HT vers le cytoplasme
*Blocage de la recapture de 5-HT par le transporteur membranaire et transport
inverse
*Blocage de la dégradation de 5-HT par la MAO
=Augmentation générale des niveaux de 5-HT dans le cerveau
quel enzyme arrête l’action de ip3
phosphatase qui va former de l’inositol
