Cours 5 Flashcards
- Localisation des neurotransmetteurs dans le cerveau
- Critères qui définissent les neurotransmetteurs
- Récepteurs ionotropes
- Le glutamate et le récepteur NMDA.
- Le GABA et le récepteur GABAA
A la fin de ce cours vous devriez comprendre:
•Ce qui définit un neurotransmetteur.
•Le mode de fonctionnement général des récepteurs
ionotropes.
•Deux exemples de récepteurs ionotropes et leur
pharmacologie.
•Ce qui définit un neurotransmetteur.
✓Messager produit dans le neurone et libéré lors de l’activité électrique.
•Structure générale et fonction des récepteurs ionotropes.
•Deux exemples de récepteurs ionotropes.
✓Récepteur NMDA (récepteur excitateur; propriétés
particulières)
✓Récepteur GABAA (récepteur inhibiteur; pharmacologie)
2 type de NT
- NT à petite molécule
-Ach
-A.A: glutamate, aspartate, GABA, glycine
-Purine: ATP
-monoamine: cathécholamine (dopamine, noradrénaline, adrénaline), indolamine (sérotonine), imidazolamine (histamine) - NT peptidique (3-30a.a)
différent modes d’action des NT
- synaptique
- endocrine
- paracrine (terminaison asynaptique)
critère qui définit un NT
être présente et stockée au niveau des terminaisons présynaptiques
être synthétisée dans l’élément présynaptique (nécessité de précurseurs et d’enzymes)
être emmagasiné
avoir des récepteurs
avoir un moyen de dégradation ou de recapture pour être inactivée
cas particulier de NT: gaz
le NO: gaz produit à partir d’un a.a (l’arginine)
arginine–NO synthase–> citruline +NO
action de NO
- synthétisé dans le neurone postsyn
- NO diffuse à travers la membrane
3a. action sur autre cellule
3b. activation de la guanylyl cyclase dans présyn - production de GMPc
- aide à la libration de Glu ou active PKC
cas particulier de NT: lipide
endocannabinoïde: amandamide
tétrahydrocannabinol: substance exogène qui possède un recept: CB1 (recept métabotrope qui active prot G)
Les récepteurs métabotropes sont des protéines membranaires qui en réponse à la fixation d’un ligand changent leur conformation et activent une cascade d’événements intracellulaires. Les récepteurs de neurotransmetteurs peuvent être distingués en deux catégories: ionotropes et métabotropes. Tous deux mettent en jeu l’ouverture de canaux ioniques sous l’action d’un neurotransmetteur, c’est-à-dire la conversion d’un signal chimique pré-synaptique (neurotransmetteur) en signal électrique post-synaptique (grâce à un flux d’ions). Contrairement aux récepteurs ionotropes, les récepteurs métabotropes ne contiennent pas de canaux ioniques, mais entraînent l’ouverture de ces canaux situés à la membrane de la cellule par une cascade transductionnelle.
Pourquoi le THC a un effet sur nous (autoradiopgraphie)
Parce qu’on a des recept
CB1 dans l’hippocampe = mémoire à court terme, appétit (avec hypothalamus)
CB1 dans striatum= dépendance
CB1 dans cervelet= coordination
CB1 dans néocortex=perception
quelle substance lie normalement le CB1+synthèse +
anandamine qui provient des AG instauré des lipide memb
– Administration exogène d’anandamide = effets
similaires au 9-THC
phosphatidyléthanolamine + acide arachidonique
—N.acétyltransférase
N.arachidonyle phosphatidyléthanolamine
—phospholipase D
Amandamine
comment fonctionne les recept CB1
- activation du neurone post syn via dépol et augmentation Ca2+
- AG lipidique de la membrane du neurone est libéré==> anandamine
- diffusion passive
- liaison CB1 présyn
- inhibe entrée de Ca
- GABA ne va pas sortir
Comme GABA est un neurone inhibiteur, on diminue l’activité inhibitrice de GABA== activation Glutamate qui est excitateur
Donc, endocannobinoide servent de signaux rétrograde régulant la libération de GABA par les terminaisons inhibitrices(dépol=inhibe les réponses inhib)
Localisation des neurotransmetteurs dans le cerveau: dopamine (où on trouve les corps cell)
- susbtance noire: impact sur le striatum (striatum ventral et dorsal, dans le dorsal on a noyau caudé et cutamène)= motricité
- aire tegmentale ventral (mésolimbique): vers striatum ventral= récomptence
- aire tegmental ventral (mésocortical): vers cortex= mémoire et travail
Localisation des neurotransmetteurs dans le cerveau: noradrénaline
locus coerulus: thalamus, hippocampe, hippothalmus, cervelet
impact aussi SNP car fibre va vers moelle épinière (SNA)
parkinston atteint quoi
substance noir du systeme dopaminergique
Comment a t’on pu déterminer la localisation des neurotransmetteurs dans le cerveau
1.technique d’immunocytochimie
production d’ac-anti__
on injecte ces Ac-anti___ dans un cerveau
observation dans le cerveau de la localisation grace à fluorescence ou substrat
* Ac contre une enzyme de synthèse du NT dans le cas où les NT sont trop petit
2.technique d’hybridation in situ
séquence d’ARN complémentaire et maqué à ARNm d’une protéine impliqueé dans la synthèse du NT
quel Ac on utilise pour localiser la dopamine en immuno
Marquage immunocytochimique pour la tyrosine
hydroxylase
Deux familles de récepteurs postsynaptiques
Ionique activé par un ligand
RCPG
différence entre réecepteur canaux Ionique activé par un ligand et RCPG
Ionique activé par un ligand: ions passe direct quand change confo
RCPG: change de confo=> active prot G=> modulation de canaux ionique par prot G ou autres second messagers intracell=> ions passent
a) Type de canal ionique
b) Type de transporteur actif
a) passif, voltage-dep, ligand-dep
b) pompe, échangeur
Type de recepteur important dans le cerveau
- RCPG
- Recepteur canaux
Classification des recept canaux
Recepteur à boucle cys (4tm, 5su)
-: nACH
+: GABAa, GlyR
Recepteur ionotropique du glutamate (3tm,4su)
AMPA
NMDA
Kainate
Canaux activé par ATP (2tm,3su)
P2X
Les récepteurs des neurotransmetteurs sont
des cibles pharmacologiques privilégiées:
a) origine naturelle
b) origine synthétique
a)
•Nicotine (tabac) : récepteur nicotinique de
l’acétylcholine
•Kainate et domoate (algues): récepteur au glutamate.
•Biccuculine et picrotoxine (plantes): récepteur GABAA
b)
•Halopéridol (antipsychotique) : récepteur D2 de la
dopamine
•Benzodiazépines (anxiolytique): récepteur GABAA
étape synthèse et dégradation
a) Ach
b) glutamate
c) GABA
structure 3d recept nicotinique
5 s-u
4 passage tm ou 3 svec boucle pore / s-u
Nter extracell long
Cter extracell long (intracell si 3 domaines avec boucle)
Ach se lie sur 2 s-u alpha sur Nter extracell long
structure de
a) recept cysloop
b) ionotropique glutamate
a) 5 s-u 4tm
b) 4 s-u 3tm avec boucle pore
système glutamatergique
marquage de VGLUT (1+2+3) car glutamate trop petit
tout le cerveau car 99% du cerveau est glutamate (excitateur)
Récepteur principal de la jonction neuro musculaire
Ligand: ACh, nicotine
Ions: Na+, K+ (out), effet net positif est entrant
Récepteurs nicotinique de l’acétylcholine (nAChR): cysloop
Récepteur prototypique Cys-loop anionique
Récepteurs GABAA
Ligand: GABA, un neurotransmetteur inhibiteur
Ion: Chlore (in), hyperpolarisation des neurones
Les récepteur-canaux ionotropique du Glutamate: NMDA
Les reccepteurs NMDA sont bloqués par un ion magnésium (extracell) qui occupe l’entrée du pore, libérable en cas de dépolarisation (unique à ces récepteurs).
-La liaison du glutamate force un changement conformationnel du récepteur qui ouvre le pore, mais celui ne peut se libérer du magnésium qui le bloque que s’il y a une dépolarisation qui le
repousse.
•Perméabilité au Ca2+ (entre), Na+ (entre) et K (sort)
•Nécessité d’un co-agoniste (glycine) pour ouverture
Les récepteur-canaux ionotropique du Glutamate :AMPA
•Perméabilité au Na+ (entre) et K+
•Aucune nécessité d’un coagoniste.
•Pas de blocage avec Mg2+
quel expérience a t’on fait sur les recept NMDA et AMPA? Conclusion?
On a bloquer recept NMDA avec AP5: on voit que le courant est rapide et court
On a bloquer recept AMPA avec CNQX: on voit que le courant est lent et prolongé dans le temps et de moins forte amplitude à cause Mg2+
si on met un neurone a son potentiel de repos quel recept va etre activé NMDA ou AMPA ou les deux? lors d’une dépol?
AMPA seulement
les deux
Récepteurs ionotropes du glutamate: implication
dans « l’excitotoxicité »
trop glutamate= mort cellulaire par nécrose ou apoptose
qu’est ce que ca fait si je dépolarise neurone avec recept NMDA
rien il faut glycine!!
qu’est ce qui A pourrait diminuer la
mort cellulaire induite par un accident cérébral vasculaire
ACEA 201 qui est un antagoniste de glycine donc inactive NMDA donc pas entrée de calcium
comment fonctionne les antiépileptique
• Vigabatrin – bloque la GABA
transaminase (dégradation)
• Tiagabine – bloque le GABA
transporter-1 (GAT-1)
PLus de GABA= plus inhibition de glutamate
cb site de liaision au recepteur GABAa
2 gaba doit se lier
V ou F? GABAa peut laisser entrer ou sortir le Cl- et engendrer un PPSI
Vrai lorsque Einv< seuil que ca fasse hyperpol ou depol on considère que c’est un PPSI
- Einv>Seuil= excitation
modulateurs du récepteur GABAA
a)muscimol
b) antogoniste
c) modulateur allostérique
Muscimol (agarin, pantherine)
• Agoniste sélectif GABAA
• Effets hallucinogènes et dissociatifs
• Principal composant psycho-actif de l’Amanita muscaria et autres champignons
Antagonistes
• Bicuculline (compétitif)
• Picrotoxin (non-compétitif)
Modulateurs allostériques
• Alcool
• Barbituriques
• Benzodiazépines
Action des benzodiazépines sur le
récepteur ionotrope au GABA
modulateur allostérique qui augmente affinité pour GABA donc diminue effet du glutamate
augmente son action (ouvert plus lgtemps)
Principaux effets des benzodiazépines
- Baisse de l’anxiété.
- Augmentation de la volubilité et sociabilité.
- Sentiment de bien-être.
- Anticonvulsivant.
- Hypnotique.
biosynthèse des cathécolamines
Tyrosine
DOPA
dopamine
noradrénaline
adrénaline
