Cours 4: Pharmacogénétique Flashcards
1
Q
qu’est ce que la variabilité de réponse thérapeutique implique
A
implique que la réponse des patients sur un M n’est pas la mm, mm si ils ont le mm diagnostic / réponse varie selon les patients
2
Q
V/F: la majorité des patients ont des effets secondaires après la prise d’un M
A
F: juste 6,7% des patients ont réaction sévère
3
Q
quel est l’impact d’efficacité sur la prise de M
A
certains patients sont résistants et répondent mal/pas au traitement
4
Q
pourquoi est-il nécessaire d’identifier les facteurs qui sont associées à la réponse variable des M
A
- doit identifier les facteurs associéa à la sensibilité différentielle de réponse au M pour améliorer les thérapies selon les individus
5
Q
de quoi dépend le risque d’une réaciton indésirable à un M
A
- facteurs génétiques
- facteurs envrionnementaux
6
Q
quels sont les 3 facteurs environnementaux qui influencent le risque de réaction indésirable à M
A
- médicaments administrés
- maladie
- autres facteurs (nutrition/mode de vie/âge/sexe/interaction M)
7
Q
V/F: “la mm posologie pour tous” est efficace pour tt les patients et leurs traitements
A
F: tous les patients ne répondent pas de la mm façon; à la place: on doit ajuster le traitement en fonction de la génétique du patient
8
Q
qu’est ce que la pharmacogénétique (3 relations/liens différents)
A
- lien entre constitution génétique individuelle / réponse thérapeutique
- relation entre variables héréditaires et variables interindividuelles dans la rep au M
- relation entre génotype et phénotype(rep clinique)
9
Q
comment la pharmacogénétique a été reconnu
A
en observant la différence dans la réponse au M contre l’hypertension (débrisoquine)
10
Q
comment s’est fait l’expérience avec la débrisoquine pour commencer la pharamcogénétique
A
- observer si patients ont réponse différente à la débrisoquine
- Dr Smith est le seul à avoir vertige intense/baisse/tension prolongée donc inactivation incorrecte car normalement transformé vite en métabolites inactifs / éliminés dans urine
- Dr Smith a métabolite inactif absent dans urine (anormal) donc montre incapacité à former métabolite
- donc montre présence de 2 phénotypes (métaboliseur pauvre ou rapide)
- manque de CYP2D6 responsable de effets secondaires
11
Q
quels sont les 2 rôles de la pharmacogénétique
A
-aider à maximiser efficacité du traitement en ciblant certains M à patients qui vont répondre
- identifier individus à plus haut risque d’avoir des effets secondaires
12
Q
qu’est ce que la pharmacogénétique permet de changer sur les individus avec plus hauts risques d’effets secondaires
A
possible de changer les modalités de traitement en utilisant M différent / dose différente
13
Q
comment serait-il possible d’identifier les individus qui répondent bien ou non au traitement
A
en se basant sur les différences au niveau des gênes dont les produits agissent comme médiateurs des effets des M (approche individualisé)
14
Q
quelle est la différence (dose et réponse) entre une approche traditionnelle et la médecine de précision (approche individualisée)
A
- approche traditionnelle:
- dose: standard
- réponse favorable presque = à non favorable - médecine de précision:
- dose: diminuée / standard / élevée OU M alternatif
- réponse favorable»_space;> non favorable
15
Q
V/F: la médecine de précision augmente le % de réponse favorable
A
V
16
Q
V/F: il y a bcp de différences génétiques interindividuelles
A
F:
- 99,8% pareil entre 2 personnes donc 0,2% de différence
- 1 pb différente à chaque 1000 pb entre 2 personnes
17
Q
quelles sont les 3 natures/causes des différences génétiques/p olymorphisme
A
- SNP (single nucleotide polymorphisms): changement nucléotidique de 1 nucléotide à chaque 100 nucléotides environ
- short indels (insertion): changement de nucléotides à chaque kb
- polymorphisme de répétition: séquences d’ADN se répètent un nb X de fois (de différentes longueurs)
18
Q
qu’est ce que le polymorphisme
A
variations de séquences d’ADN
19
Q
sur quoi est ce que le polymorphisme peut avoir un impact majeur
A
peut avoir impact majeur sur la réponse aux:
- M
- maladies
- agressions environnementales (produits chimiques / agents pathogènes / toxines)
20
Q
quels peuvent être les impacts d’un polymorphisme fonctionnel (SNP) sur les prot (2 scénarios)
A
- changement de 3e position du codon: ne change pas l’a.a. donc mm protéine
- changement de 2e position du codon: change a.a. donc pas mm protéine
21
Q
qu’Est ce que les SNP fonctionnels peuvent venir modifier
A
peuvent modifier quantité/qualité de produits du gène donc affecte directement réponse au traitement
22
Q
qu’est ce que le génotype et quelles sont les possibilités
A
- génotype: combinaison d’allèles pour 1/plusieurs gênes
- homozygote pour allèle majeure/dominante (AA)
- hétérozygote (Aa)
- homozygote pour allèle mineure (aa)
23
Q
comment se font les polymorphismes d’ADN
A
variation génétique exisant sous forme de 2 / multiples allèles dans la population (2R / 3R / 4Répétitions)
24
Q
à quoi sert le CPIC
A
objectif de transposer résultats de recherches pharmacologiques en recommandations spécifiques pour M donnés; publie recommandations pour plusieurs gênes-M (indique cmt utiliser M selon résultats génétiques)
25
quelles sont les 2 approches en pharmacogénétique
1. approche de gênes candidats:
- besoin de connaissances préalables sur gêne candidat
2. dépistage génomique:
- pour trouver région du génome avec gênes suseptible sans avoir connaissances sur gênes
26
qu'est ce que sont les gênes candidats
gênes qui codent pour déterminants pharmacocinétique / pharmacodynamiques des effets des M
27
quels sont les gênes analysés dans études pharmacogénétiques
gênes qui contrôlent les enzymes qui métabolisent des M et leurs produits
28
V/F: le transport des M est important en pharmacogénétique
V: très important dans effet des médicaments
29
comment est ce qu'on pourrait nommer les enzymes métabolisant et transporteurs
pourraient nommer comme les gênes qui influencent absorption / distribution / métabolisme / excrétion
30
comment est ce que les M modulent les fonctions de leurs cibles
M doivent se lier à leurs cibles (récepteurs/enzymes) pour moduler leurs fonctions
31
qu'est ce que les gênes et M influencent (4)
1. absorption
2. distribution
3. métabolisme
4. excrétion
32
sur qui est ce que l'absorption / distribution / métabolisme / excrétion ont un impact
- impactent la concentration
- concentration agit au niveau des cibles de M
33
sur quoi est ce que les cibles des M ont un impact
- réponse optimale
- échec de traitement
- effets secondaires
34
quels sont les 3 types de patients chez qui on doit comparer la fréquence génotypique/allélique d'un SNP
1. sujets répondants vs non répondants
2. patients avec toxicité vs sans toxicité
3. paramètres pharmacocinétiques / dose du M
35
comment est ce que les tests statistiques nous permettent de faire des études d'Association
montre les risques (de pas répondre à un traitement) d'un individu selon ses gênes comparé à d'autres personnes
36
que se produit-il lorsqu'il y a un polymorphisme dans les gênes qui codent pour des enzymes métabolisantes
- réduction de l'activation métabolique donc augmentation de concentration du M
37
qu'est ce que le génotypage
amplification de région d'ADN ou il y a du polymorphisme
38
quelles sont les 6 étapes du PCR (forme de génotypage)
cycle 1:
1. digestion enzymatique par endinucléases
2. dénaturation de ADN
3. préparation de 2 sondes nucléotidiques
4. ajout des sondes; hybridation
5. synthèse de brins à partir de sondes; extension
cycle n:
6. dénaturation
39
combien d'allèles à un SNP
2
40
combien de génotype d'un SNP se trouvent dans la population
3 (AA, Aa, aa)
41
Un SNP (l’allèle mineur) diminue l’activité de l’enzyme métabolisant. Cette enzyme est importante pour l’inactivation d’un médicament. Si un individu a 2 copies d’allèle mineur, quel changement dans la concentration du médicament on s’attend à voir ?
augmentation car bloque inactivation du M faite par E
42
On a comparé la fréquence génotypique d’un SNP dans le gène codant pour le transporteur d’un médicament entre patients qui ont bien répondu au médicament et non-répondeurs. Le résultat indique que la fréquence génotypique est similaire entre deux groupes. Est-ce ce SNP joue le rôle dans l’efficacité du traitement
non car fréquence n'est pas pareil pour polymorphisme
43
à quoi sert la warfarin et comment fonctionne-t-elle
- prescrite pour prévenir / contrôler tromboembolie
- warfarine inhibe réductase de époxyde de vitamine K (VKORC1) donc limite quantité de K dispo comme cofacteur de synthèse des prot essentielles de coagulation donc diminution de coagulation car E inhibée
44
à quoi sert le rapport international normalisé (RIN)
- permet de mesurer l'efficacité de anticoagulothérapie
- c'est le rapport entre le temps de coagulation du sang du patient et temps standardisé de coagulation
45
V/F: la dose de warfarine pour atteindre le RIN est toujours pareille
F: varie bcp selon les patients
46
quelle est l'impact de variants définit par la présence d'Allèle mineur de SNP
diminue activité enzymatique donc augmente concentration de M donc diminue l quantité de dose nécessaire
47
quel est l'impact de allèle *2 sur posologie requise de la warfarine comparé à l'allèle *1
l'allèle 2 requiert une plus petite dose de traitement pour atteindre RIN thérapeutique car concentration de M plus grande MAIS probabilité plus grande d'avoir complications majeurs si traité avec doses standards donc explique pk doit diminuer dose
48
quel est l'impact de VKORC1 (un SNP) sur ARNm
change les sites de liaisons pour un facteur de transcription donc cause réduction de ARNm/diminution de expression donc besoin d'une plus petite dose
49
quel est l'impact de diminution d'activité enzymatique de CYP2C9 sur la dose de warfarine avec allèle 2 et 3
diminution de CYP2C9 donc augmentation de concentration de warfarine donc diminution de dose
50
quel est l'impact d'une diminution d'expression de VKORC1 sur la dose de warfarine
diminution de dose
51
quelles sont les 2 apporches pharmacogénétiques
1. gênes candidats: doit avoir connaissances sur gêne candidat
2. dépistage génomique: pour trouver région du génome qui a genes de suseptibilité sans connaitre les genes impliqués
52
comparé à qqun sans allèles 2 et 3, concentration de warfarine chez qqun avec 2 copies d'allèles 2 et 3 de CYP2C9 est plus grande/petite/inchangée ?
plus grande donc dose diminue
53
quels sont les 5 exemples de l'approche des genes candidats
1. CYP2D6 et beta bloquants (polymorphismes)
2. CYP2D6 et inhibiteurs sélectifs de recapture de sérotonine
3. CYP2D6 et codéine
4. CYP2D6 et tamoxifène
5. pharmacogénétique de leucémie chez enfant
54
V/F: gêne CYP2D6 est polymorphe
V: plus de 70 allèles différents
55
qu'est ce qu'un métaboliseur pauvre (MP)
- allèles non fonctionnelles ou nuls (les 2 allèles sont non fonctionnelles)
56
qu'est ce qui peut causer les allèles non fonctionnels des métabol pauvre
1. site d'épistage modifié
2. mutation de cadre de lecture
3. délétion du gène
4. codon d'arrêt prématuré
57
quelle est la différence entre métaboliseur extensif , intermédiaire, ultrarapides
1. ME: personnes avec l'allèle 1 qui est fonctionnelle (2 fonctionnels)
2. MI: réduction d'Activité enzymatique à cause de la substitution de séquence d'a.a. (1 non foncitonnel et 1 qui fonctionne)
3. MU: duplication génique (3 qui fonctionnent car duplication)
58
quel est l'impact d'un métabolisme lent/pauvre et ultrarapide sur le rapport entre la récupération urinaire du composé d'origine et du métabolite
1. MP: + de composé d'origine que métabolite
2. MU: bcp plus de métabolit que M
59
quel est l'impact d'un métabolisme MU, MI, ME et MP sur la concentration en fonciton du temps
1. MU: concentration diminue vite car métabolisme rapide donc concentration est plus basse que concentration thérapeutique
2. ME: concentration moyenne dans la concentraition thérapeutique
3. MI: concentration élevée plus que thérapeutique car inactivation par métabolisme est moins forte
4. MP: concentration trop élevée donc toxicité / effets secondaires
60
pour quoi sont utilisés les beta bloquants
maladies cardio, diminue morbidité / mortalité après hypertension / coronaropathie / insuffisance cardiaque
61
qu'est ce que le métoprolol
beta bloquant efficace contre récepteurs beta 1 adrénergique; métabolisé via CYP2D6 hépatique
62
chez qui est ce que la métroprolol est plus efficace
chez les MP à cause de concentrations plasmatiques plus grandes mais sera aussi plus toxique / effets secondaires
63
V/F: plus le nb d'allèles non fonctionnelles est grand, plus la concentration de métroprolol est grande
V: donc MP a une plus grande concentration
64
dans quoi est ce que les inhibiteurs sélectifs de recapture de sérotonine (ISRS) (genes candidats) sont efficaces
dépression car neurotransmetteurs sérotonine impliqué dans modulation de humeur/émotions et transporteur de sérotonine joue role dans terminaison de la neurotransmission, une cibles pour ISRS
65
quelle est l'action des ISRS
métabolisent le M et l'inactivent
66
à quoi sert CPIC
transposer résultats de recherches pharmacogénomiques e recommandations spécifiques pour M (recommandations gênes-M)
67
V/F: un MP inactive un M
F: MU inactive par le métabolsime
68
pourquoi recommander un médicament alternatif pour un MU
métabolisme élevée DONC
concentration de M diminue car inactivé DONC
augmente risques de échec DONC
M alternatif
69
quel est l'impact d'un MU / MP / MEsur la codéine
1. ME: proportion de morphine produite est 10% de dose de codéine
2. MP: morphine absente donc pas de transformation
3. MU: prod de morphine augmente
70
pourquoi recommander un M alternatif pour un MP
métabolsime lent DONC
concentration de M élevée car pas inactivée DONC
augmente effets secondaires DONC
M alternatif
71
V/F: un MI augmente risque de toxicité de codéine
F: MU car bcp de transformation de codéine en morphine
72
qu'est ce qui justifie l'échec de traitement à la codéine
augmentation de fréquence de allèle moins fonctionnelle donc MI ou MP donc pas de transformation de codéine en morphine
73
quels sont les impact de MU et MP sur l'utilisation de codéine recommandé
1. MU:
- augmente concentration de morphine donc augmente réponse/risque de ES donc besoin d'éviter
2. MP:
- diminue morphine donc échec de traitement donc à éviter
74
qu'est ce que tamoxifène
anti estrogène qui inhibe liaison de estrogène à ses récepteurs; inhibe expression des genes controles par estrogènes/FC; traite cancer sein
75
quel est le métabolite actif de tamoxifène grace à CYP2D6
endoxifen qui est reponsable de efficacité clinique
76
V/F: le résultat d'une population est toujours applicable à tt les populations
F: peut changer selon la race
77
quelle est l'impact des génotypes de CYP2D6 (homosauvage / hétéro / homo pour gène 10) sur la concentration d'endoxifen (métabolite de tamoxifène)
- homo sauvage: concentration élevée ; survie moyenne plus élevée
- hétéro: concentration moyenne
- homo 10: diminution de concentration survie moyenne plus basse
78
quels types de métabolismes nécessites des M alternatif pour le tamoxifen
- MI
- MP
car efficacité diminue
79
quel est l'impact d'inactivation de ISRS de métroprolol sur la toxicité
diminue activité enzymatique de CYP2D6 DONC
augmentation de concentration de ISRS/métropol DONC
augmentation de risque de toxicité
80
quel est l'impact de activation de codéine/tamoxifène sur l'efficacité
diminution de activité enzymatique de CYP2D6 DONC
diminution de concentation de morphine et endoxifène (car diminution de concentration de composé d'origine) DONC
thérapie moins efficace
81
quelle est l'impact d'inactivation de ISRS sur l'efficacité de thérapie
inactivation de ISRS DONC
augmentation de activité enzymatique CYP2D6 DONC
diminution de concentration de ISRS DONC
thérapie moins efficace
82
quel est l'impact de activation de codéine sur les risques de toxicité
augmentation de activité enzymatique DONC
augmentation de concentration de morphine DONC
augmentation de risques de toxicité
83
concentration de morphine chez un MP et traité par codéine est comment par rapport aux autres métabolismes
plus petite
84
la concentration de ISRS chez un MU est cmt par rapport aux autres métabolismes de CYP2D6
plus petite
85
cmt sont la toxicité et morbidité de leucémie et quelle en est la cause de deces
- toxicité et morbidité de longue durée
- cas résistants causent les deces
86
quel est le composant important de thérapie de leucémie
6-MP
87
quel est le métabolisme de 6-MP pour la leucémie
6-MP transformé en composé actif pour avoir des effets thérapeutiques (TGN) par TMPT; si surconsommé, augmente toxicité
88
qu'est ce qui explique la majorité des personnes intolérantes au 6-MP
augmente la fréquence des allèles variants
89
quelle est la différence de traitement donné de facon conventionnelle et individuelle
1. traitement conventionnel:
- la dose est la mm peu importe le génotype
- wt/wt ont moins de concentration et moins de concentration et v/v ont bcp de concentration et bcp de toxicité
2. traitement individuel:
- dose est diminuée pour par avoir de toxicité
- dose sont plus grandes pour wt/wt
- les taux sont diminués mais pas de différence entre les groupes génotypiques
- taux de toxicité sont bas et comparables pour les 3 groupes de phénotypes
90
quel est l'importance de génotype/génotypages
- peut aider traitement
91
quel est l'impact de 2 allèles variants de TMPT sur la toxicité
ont risque plus élevé de développer toxicité ; alors ont besoinde de 6% de dose standard
92
quel est l'impact de gens hétérozygotes de TMPT sur la dose
produisent quantité réduite d'enzymes fonctionnelles ; risque plus élevée d'ES mais moins que allèles variants
93
comment faut-il réduire la dose pour allèles variants de TMPT ou hétérozygote
- allèles variants: réduire 10X
- hétérozygote: réduire 20 à 50%
94
à quoi sert le métothrexate
- application thérapeutique pour cancer / auto immune car diminue synthèse d'a. nucléiques
- rechute de toxicité chex individus
95
quel est l'impact de MTX sur thymidylate synthase
- MTX inhibe TS (TS: nécessaire pour cell proliférantes; transforme dUMP et dTMP) donc MTX cible TS
96
quel est l'impact de augmentation de dUMP sur dTMP par action de MTX
augmentation de dUMP diminue le dTMP ce qui augmente incorporation de uracil (pas supposé etre dans ADN) donc diminution de prolifération de cell tumorales
97
quelle est la différence de expression de cible du M élevée ou réduite
1. expression élevée:
- trop de M donc pas de cibles dispo pour tt le M
- cibles sont saturées/inhibées donc effet max car tt les cibles sont liées au M
2. expression réduite:
- augmentation de transcription de augmentation de cible alors pas assez de M
- effet du M diminué car car les cibles ne sont pas tt liées au M
