Cours 11: Développement du médicament Flashcards
1
Q
quel est le but du processus de découverte et du développement du M
A
garantir qu’un médicament est aussi sûr et
efficace que possible pour son utilisation indiquée chez l’homme avant son autorisation de mise sur le marché
2
Q
cmb de M se rendent sur le marché
A
1/5000 à 10 000
3
Q
quels sont les délais de commercialisation
A
12-15 ans
4
Q
quelle est la conséquence du taux de succès bas / le coût élevé et la profitabilité limitée
A
le changement du rôle des différentes industries et de l’académie
5
Q
quelles sont le 5 étapes du développement du M
A
- découverte du M
- préclinique
- essais cliniques (phase 1 / 2 / 3)
- review du FDA
- scale up to Mfg
- surveillance post marketing
6
Q
V/F: il y a bcp d’entités qui sont développées/approuvées chaque année
A
F: environ 15-30 nouveaux par année
7
Q
quel est l’importance biologique dans les médicaments vs mol chimique
A
- les mol chimiques ont tjrs été plus utilisées/développées mais mol biologiques sont de plus en peu utilisées (inconvénient: injection à la place de oral comme mol chimique)
8
Q
à quoi sert la phase 1 du développement clinique d’un M
A
étudie qui investigue la sécurité/tolérabilité / pharmacocinétique / pharmacodynamique du M chez l’humain (première étude chez l’humain)
9
Q
à quoi servent les phases 2 et 3 du développement clinique
A
phase 2: 1er étape pour déterminer si efficace
phase 3: prouver que ça fonctionne / sécuritaire chez le patient
10
Q
V/F: il est facile de produire un M qui se retrouvera sur le marché
A
F: la minorité des M qui passent les étapes d’optimisation à la phase 2a seront approuvés, en phase 3, seulement 70% de chances d’être approuvé
11
Q
quels sont les majeurs changements observés dans les dernières années
A
- dans le processus de développement
- sur le rôle de Big Pharma vs le reste de l’industrie et de l’Académie
12
Q
pk est ce que le modèle de développement a bcp changé
A
car mm si l’idée est la mm, les modèles RetD ont nécessité une adaptation à la réalité de la découverte et du développement
13
Q
quel est mtn le rôle principal de Big Pharma
A
présent du début à la fin du développement mais se concentre plus sur les dernières phases de développement ; académie de Biothec sont plus impliquées dans le découverte des premières étapes de développement
14
Q
V/F: big pharma a mtn moins d’impact et les biotech sont de plus en plus importante
A
V
15
Q
quelles sont les 4 étapes de découverte vs les 4 étapes de développement d’un M
A
découverte:
- target to hit
- hit to lead
- optimisation lead
- préclinique
développement:
- phase 1
- phase 2
- phase 3
- soumission / launch
16
Q
quels sont les 2 aspects du développement / découverte des nouvelles substances
A
- substance médicamenteuse: création de la mol elle-même
- produit pharmaceutique: forme pharmaceutique (patch / injection / …)
17
Q
qu’est ce qu’un me too drug
A
un M qui est une modification de mol existante (imitation en changeant un peu la mol mais avec le mm mol d’action et quelques effets différents); peut accepter par les autorités mtn
18
Q
quelles sont les 3 façons de découvertes de nouveaux M
A
- par caractérisation chimique
- par isolation naturelle
- par création biologique
19
Q
qu’Est ce que le DMPK
A
métabolisme et la pharmacocinétique des M: discipline scientifique qui était avant associé à l’évaluation de l’innocuité dans le développement de M; devenue une discipline de base dans la découverte (sélection), le développement / commercialisation de M
20
Q
quel est l’impact du réalignement du DMPK lors de la découverte de M
A
permet de mieux sélectionner les candidats M optimaux pour participer aux essais cliniques; a permis de diminuer la bioavailability
21
Q
quel est le rôle du DMPK
A
dans la découverte de M est de contribuer à optimisation des composés pour l’homme en équilibrant les propriétés associées
22
Q
A
23
Q
quelles sont les 4 propriétés associées à l’optimisation d’un M pour l’homme et la plus importante
A
- absorption gastro intestinale des M (pour les thérapies administrées par voie orale)
- distribution
- clairance et élimination (plus important; doit rester stable)
- potentiel d’interactions aussi rapidement et économiquement que possible
24
Q
quelle est la fonction ultime de la DMPK (voie orale)
A
tenter de trouver un candidat (ou groupe de candidats) à fort potentiels de succès
25
quelles sont les 5 propriétés de la mol qui sont essentielles et quelle mol facilite l’obtention de tt ces facteurs
- efficacité
- stabilité métabolique
- perméabilité
- solubilité
- inoffensif
—> obtention des facteurs facilité par la DMPK
26
cmt sont la solubilité et permabilité des M de classe 1 à 4
- classe 1: très soluble / très perméable
- classe 2: peu soluble / très perméable
- classe 3: très soluble / peu perméable
- classe 4: peu soluble / peu perméable
27
quels sont les métabolismes nécessaires pour les M de classe 1 à 4
- classe 1 et 2: M très métabolisés par CYT
- classe 3 et 4: métabolisme peu important/ peu impliqué ; plus de transporteurs
28
pk est ce que les M de classe 1 et 2 sont facilement métabolisés
car sont des M très perméables, de base doit la rendre hydrosoluble (les mettre en métabolites les rend + hydrosoluble facilement)
29
quels sont les classes de M les plus commercialisés avant vs mtn
avant: majorité classe 1 et 2
mtn: classe 2 (70%) et 4 (20%) (mol à développées sont plus les mm; 2 et 4 sont peu solubles)
30
quel est l’impact d’une plus grande production de M de classe 2 et 4
impact sur le développement de nouvelles formulations: L-ADME-R; comme sont peu solubles, doit tenter de favoriser la solubilité et la dissolution de la drogue afin d’être bien absorbée et les nouvelles drogues sont plus puissantes donc doses faibles
31
quelles sont les 3 phases de la pharmacologie clinique de L-ADME-R
- L: phase biopharmaceutique
- ADME: phase pharmacocinétique
- R: phase pharmacodynamique
32
à quoi sert la phase préclinique
- établir les bases pour conclure à la sécurité de la drogue / produit avant de l’administrer chez l’humain ; règles varient selon le type de formulation / durée de administration / …
33
quels sont les 3 aspects non clinique du développement
- pharmacologie
- pharmacocinétique
- toxicologie
34
quels sont les 8 objectifs de la phase préclinique
– Etablir le lien avec la découverte du médicament
– Valider une cible thérapeutique
– Valider notre hypothèse de mécanisme d’action
– Obtenir une preuve de concept pré-clinique
– Identifier les paramètres d’efficacité (identifier les biomarqueurs d’efficacité)
– Estimer l’efficacité clinique (survie, symptômes…)
– Établir la/les dose(s) efficace(s)
– Établir la marge d’innocuité (dose toxique/dose efficace)
35
quels sont les 2 types d’étude pré clinique
- pharmacologique: toxicocinétique / sécurité / mécanismes
- toxicologiques
36
quelles sont les activités primaires pharmacologiques de la phase pré clinique
1. Pharmacocinétique (PK) de base (ou TK)
• Posologie vs profil
• etc
2. Pharmacodynamie (PD) de base
• NOEL (no observed effect level)
• NOAEL (No observed adverse event level)
• Dose-réponse
• Relier la présence du Rx aux observations de toxico
• Trouver le bon modèle animal (pathologique et PD)
37
V/F: la dose est la partie la plus importante d’un M
F: si on est déjà à 100% de l’effet, mm si on double la dose, on ne verra pas plus d’effets
38
quels sont les buts de l’Activité primaire pharmacologique de la phase pré clinique
- tenter de comprendre le mécanisme
- estimer design clinique future
39
quelle est la différence entre NOEL et NOAEL *
- NOEL: dose max ou il n’y a pas encore d’effets théarapeutiques
- NOAEL: dose ou les effets secondaires commencent
40
V/F: sur une dose réponse, la puissance est une question de dose
F: n’est pas une question de dose
41
à la page 38, qu’est ce qui fait la différence entre le M X et Z
la puissance, le X est plus puissant car a besoin de - de dose pour atteindre 100% de l’efficacité (la dose ne veut rien dire)
42
sur la diapo 38, quel est le M le plus puissant entre Y et Z
médicament Y est plus puissant
que le médicament Z mais son
efficacité maximale est moindre
43
sur la diapo 38, pk le M Y est le moins efficace
mm si on augmente la dose, on aura jamais 100% de l’efficacité
44
qu’est ce que la relation PK-PD systémique
la dose va dans les organes —> (Ka) PK —> <— (phase 1) PD —> effet thérapeutique / portion PD clinique est reliée à la portion PK
45
pourquoi la courbe efficacité / toxicité est importante
pour déterminer l’index thérapeutique (dose minimale efficace et dose minimal toxique); + le ration est large (>3) plus le M est meilleur; si le ratio est bas(<2), la toxicité commence en mm temps que l’efficacité
46
de quoi dépend la durée de l’Action
la dose minimale efficace (dès que dépasse ce seuil, est efficace)
47
sur quoi agissent la majorité des M
agissent sur des cibles (R / enzymes / …) dont la stimulation (ou blocage) engendre (ou bloque) une série de réactions biochimiques à l’origine d’un effet (thérapeutique ou indésirable
48
quelle est la relation entre l’intensité (probabilité de survenue) des effets et la quantité de M présentée au site d’action
relation proportionnelle entre les 2
49
de quel type de relation est présentée par la dose réponse
relation de proportionnalité sigmoïde avec un maximum: quand quantité du M augmente, l’intensité ou la probabilité de survenue de l’effet augmente d’abord lentement puis de façon marquée et linéaire puis lentement pour atteindre max
50
quel est l’impact des études pré cliniques sur le développement des M
arrêt de production de 95% des M
51
à quoi servent les données récoltée en pré clinique
servent à mieux connaître:
- toxicité de la mol
- possible efficacité
- plusieurs paramètres pharmacologiques (PK et PD)
52
cmt est ce que les notions de pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) se confirment
se confirment chez humain mm si es profils observés en pré cliniques permettent de planifier le développement clinique
53
quels sont les 4 aspects cliniques du développement d’un M
- pharmacologie
- pharmacocinétique
- efficacité et innocuité
- études de pharmacovigilance
54
quelle est la comparaison des études cliniques chez l’humain en phase 1 /2a et phase 2b/3 (+ long terme)
▪ Phase I et IIa
– N= 20-80
– Sujets sains ou patients
– Souvent un seul site clinique
– Plusieurs prélèvements
– Logistique critique des
prélèvements
– Unité spécialisée avec
confinement des sujets
– Focus sur “Proof-of-Presence”,
“Proof-of-Mechanism”, “Proof-of-
Concept” et sur les besoins
spécifiques de la monographie
– Rapide
– $$-$$$
▪ Phase II/III Studies
– N= 50 et +++
– Patients surtout
– Plusieurs sites cliniques (hôpitals
ou autres)
– Peu de prélèvements
– Logistique de l’étude critique
– Focus sur efficacité et sécurité du
medicament pour approbation et
pour indication de la monographie
– Long
– $$$$$$
55
quels sont les 3 types d’études selon le ICH
- pharmacologie humaine (phase 1)
- exploratoire (phase 2)
- confirmation (phase 3)
56
V/F: la sécurité est tjrs évaluée peu importe le type de M
V
57
58
pourquoi est ce que les études de premières phases (qui englobent les études de Phase 1) sont utiles
- utiles pour informer le clinicien et le patient de l’utilisation du M
- ont lieu tt au long du M
59
V/F: l’efficacité est importante pour tt les phases de développement
F: pour la phase 1, l’efficacité n’est pas importante mais la toxicité l’est
60
comment est ce que les études de première phase sont en support à tt les autres études cliniques
- impliquent souvent les populations spéciales ou des sujets sains
- doivent être faites avant la soumission du dossier aux agences pour répondre à leurs exigences réglementaire et la morphologie du produit
- notion de toxicité reste le critère le plus important (court et long terme)
61
cmt débuter la phase 1et la pharmacologie clinique
- remarque que plusieurs études sont requises par les agences réglementaires mais se fait durant tt la durée du développement clinique
- premières études vont généralement couvrir les points suivants:
Phase 1:
- premières étude chez humain
* SAD (doses uniques croissantes; phase 1a)
* MAD (doses multiples croissantes; phase 1b)
- étude de sécurité
* interactions médicamenteuses, QTc, insuffisance rénale / hépatique
- étude de biodisponibilité (nourriture / population)
62
que est le rôle premier de la phase 1*
évaluer la toxicité
63
pk est ce que les phase 1a/1b sont complexes
- FIH (first in human) ou FIM (first in men) ou
▪ Phase 1a (SAD = Single Ascending Dose = dose unique
ascendante)
▪ Phase 1b (MAD = Multiple Ascending Dose = doses multiples
ascendantes)
- 1er fois que le M est administré à humain en santé ou avec maladie / trouble
- développement basé sur les données préclinique et propriétés du M
- modèles de pharmacologie peuvent être utilisées pour estimer différentes données de évolution de la pharmacologie clinique
64
qu’est ce que les groupes parallèles du design SAD et MAD
- phase 1a: déterminer avec plusieurs cohortes plein d’info car on administre une dose et observe / augmente la dose et refait la mm chose / …
- phase 2b: peu de cohortes car obtenu plein de résultats avec phase 1a
65
quel est l’objectif principal des phase 1a / 1b
déterminer sécurité / tolérabilité: mm si d’autres info sont analysées en plus ( tt est question de rapidité et information)
66
quels sont les 4 objectifs secondaires des phase 1a / 1b
– Identifier la dose maximale tolérée (MTD)
– PK en général, variabilité, linéarité, proportionalité
– Paramètres à l’état d’équilibre (accumulation, temps-dépendant)
– Premiers paramètres d’elimination (urine PK,
metabolites, etc.)
67
quels sont les paramètres de sécurité observées en phase 1a / 1b
- effets secondaires
- anomalies biochimiques / hématologiques (hépatoxicité / toxicité rénale / toxicité hématolytique / électrolytique )
- monitoring physiologique (pouls / pression / ECG / température)
- paramètres spécifiques (respiratoire / SNC)
- suivi du volontaire
68
qu’est ce que la 1er administration chez l’humain représente
l’étape la plus significative dans le développement d’un nouveau M
69
qu’est ce que al dose de départ
- choix de la 1er dose; emphase sur les effets secondaires et ceux non prévus par le clinique en se basant sur :
- NOAEL: dose ne donnant pas d’effets secondaires pour sélectionner la dose de départ
- procédure réglementaire établie par FDA
70
V/F: la dose de départ est utile pour les sujets sains
F: Aucun bénéfice médical pour les sujets sains participant dans ce type
d’étude
71
V/F: il faut faire les tests précliniques sur plusieurs espèces
V: au moins sur 2 espèces (idéalement rongeur et non rongeur)
72
V/F: toujours besoin d’une dose de correction
V
73
que doit on faire si on a 2 espèces avec 2 doses différentes
on prend la dose la plus petite obtenue pour être sécuritaire —> idéalement on ne voit rien avec la 1er dose administrée ou tolérable
74
à quoi ressemblent les cohortes pour la dose de départ
- 8 / 12 personnes par cohorte
- pas obligé de faire tt les cohortes inscrites au protocole; on arrête quand le nb d’effets secondaires augmente de manière significative ou devient sérieux / inattendu
75
quelles sont les études faites lorsque la première étude clinique est terminée
- chez sujets sains
- pour info utile en support a tt les autres études cliniques
- pour connaître sécurité et propriétés de la drogue
76
quels sont les 3 possibles tests suivant la première étude clinique
- interactions médicamenteuses
- effet de nourriture
- insuffisance rénale / hépatique
77
quel est l’objectif et les info recherchées par l’effet de nourriture
- objectif: évaluer l’effet de la nourriture sur la quantité / vitesse d’absorption de M
- info recherchée: effet de nourriture / documenter la sécurité / info sur la monographie
78
qu’est ce que le chassé croisé permet pour l’effet de nourriture
on test les résultats des M en observant l’impact de la nourriture ( à jeun vs avec nourriture)
79
qu’est ce que la phase 2 représente et qu’est ce qu’elle test
- 1er administration chez le patient
- teste l’efficacité:
* POC (preuve de concept) (2a)
* dose réponse chez humain
- teste la sécurité:
* obtenir meilleure idée de son innocuité chez le patient (effets secondaires/ tests de lab / cardio)
80
qu’est ce que la phase 2 cible
la pathologie ciblée par le traitement
81
quels sont les critères de la phase 2 vs la phase 1
plus spécifiques aux patients:
• On tente de cibler de manière spécifique la
population cible
• Critères diagnostiques sont plus précis
• Suivi étroit du patient, en milieu fermé si possible
• Durée variable (quelques jours à mois)
82
qu’est ce que la phase 2a
- étude pilote (n=5-50 patient)
- teste différentes doses pour voir les impacts d’efficacité vis des signes cliniques / biomarqueurs
- tente de voir l’effet maximal / tolérance maximale
83
quel est l’objectif de POC (phase 2a)
– Démontrer rapidement l’effet souhaité
• Ou absence…
– Intervalle de doses efficaces
– Tolérance et effets secondaires
– Evaluer variabilité de la réponse
– Comparer les effets vs placebo
– Information requise pour planifier les études suivantes
84
quels sont les facteurs importants pour phase 2a
- profil de patients
- N de patients (assez élevé pour puissance statique mais pas trop pour limiter coûts)
- doses visées
85
quels sont les objectifs de la phase 2b
– Intervalle de doses mieux ciblé
• Moins de groupes
– Tolérance et effets secondaires
– Evaluer variabilité de la réponse de manière plus spécifique
– Compare avec placebo mais peut aussi inclure un contrôle actif
– Confirmer les effets observés en IIa
• N de patients plus élevé
– Suffisamment élevé (puissance statistique)
– Quelques centaines
– Préparer le design de l’étude suivante (Phase III)
86
quelle est la principale différence entre les design possibles de PoC (en séquence et en parallèle)
- en séquence: peu d’individus
- en parallèle: plusieurs groupes
87
quel est l’objectif principal de la phase 2
efficacité
88
quels sont les objectifs de la phase 3
• Etude de confirmation
– Confirmer les résultats de la Phase II avec un
plus grand nombre de patients
– Résultat valide, reproductible et non relié au
hasard
– Au moins 2 études de Phase III requises avec
résultats compatibles
• Pas pour maladie orpheline
– Logistique importante
89
quels sont les patients sélectionnés pour la phase 3
– Patients avec pathologie ciblée
• Et autres si aucune contraindication
• Age variable
• Critères diagnostiques plus larges
• Suivi fréquent en clinique
• Quelques jours à quelques mois
90
quelle est la mesure observée par la phase 3
mesure d’efficacité: comparer placebo et autres contrôles actifs / N élevé
91
quels sont les bénéfices et es risques de la phase 3
- bénéfices: probabilités d’amélioration / guérison d’une condition / maladie pouvant survenir suite à un traitement
- risques: probabilité de causer tort physique / physiologiques / social / économique pouvant survenir suite à un traitement
92
V/F: l’analyse du rapport bénéfice / risques de phase 3 peut se faire avec un placebo ou contrôle actif
V
93
quels sont en détails et risques de la phase 3
1. Bénéfices (efficacité)
– Durée de survie
– Événement Clinique
(biomarqueur)
– Modifications des symptômes
– Modification du statut fonctionnel
2. Risques (innocuité)
– Effets indésirables attendus
▪ Gravité
▪ Fréquence
▪ Réversibilité
– Effets indésirables inattendus
▪ Gravité
▪ Fréquence
▪ Réversibilité
– Interaction médicamenteuse
indésirable
94
quand est-ce que le générique survient + cmt ça fonctionne
- à la fin du brevet à moins qu’il soit jugé non valide car challengé par le générique
- veut copier la mm dose et la mm mol
- souvent 1/2 cliniques chez le sujet sain (pas des études d’Efficacité mais de comparaisons pharmacologiques; surtout pharmacocinétique)
95
qu’est ce que générique vs innovateur et qu’est ce qu’on cherche à trouver
comparaison entre les 2 formulation:
– Le médicament est généralement connu
– Pas besoin de tout refaire, mais seulement de
démontrer que la nouvelle formulation se
comporte comme le produit référence
– Ni meilleure, ni pire
– Jugé inacceptable du point de vue éthique de
tout refaire les études cliniques
96
qu’est ce que la bioéquivalence (BE)
– L’absence de différence significative dans la
vitesse et la quantité d’ingrédient actif qui
atteint la circulation systémique
– On le fait via une comparaison du PK
(pharmacocinétique)
• Vitesse est caractérisée par le paramètre
Cmax
• Quantité est caractérisée par le paramètre
SSC (surface sous la courbe)
97
cmt comparer le design de l’étude
• Comparer le produit innovateur au générique
– Utile pour connaitre le profile précis du médicament
– Chaque sujet est son propre témoin
– 2x2 (chassé-croisé)
– Surtout basé sur la comparaison pharmacologique
• Généralement PK
98
99
qu’est ce que l’intervalle de confiance
– La BE est confirmée lorsque la comparaison de la biodisponibilité moyenne (Average BE) du produit Test est ± 20% de celle du produit reference
– Les critères de bioéquivalence sont basés sur la comparaison des 2 paramètres Cmax et SSC.
• Mais en raison des transformations logarithmiques requises, cet intervalle devient
– 80 à 125% (puissance statistique de 80%)
