Cours 3: Biotransformation Flashcards
Un médicament X (qui est un substrat de la P-glycoprotéine ou MDR1 intestinale, transporteur d’efflux intestinal du coté apical) est administré par voie orale à un patient qui reçoit aussi un inhibiteur des P-glycoprotéines. Comment la cinétique du médicament X sera modifiée? Un seul énoncé est vrai :
- La concentration plasmatique maximale (Cmax) et le temps nécessaire pour atteindre Cmax (tmax) augmentent.
- La Cmax et la surface sous la courbe des concentrations (SSC) augmentent et le tmax ne change pas
- La Cmax et la SSC diminuent et le tmax ne change pas
- La demi-vie du médicament X sera augmentée
- La Cmax et la surface sous la courbe des concentrations (SSC) augmentent et le tmax ne change pas (cours1)
Lorsque le volume de distribution d’un médicament augmente parce que le patient gagne de la masse adipeuse, cela se fait aux dépens des tissus du compartiment V2, en conséquence, quel énoncé est vrai:
- La concentration maximale (Cmax) du médicament est plus élevée
- Le temps nécessaire pour atteindre Cmax (tmax) est plus lent
- La pente de déclin des concentrations sanguines est inchangée
- La surface sous la courbe (SSC) est grandement affectée à la hausse
- L’effet maximal (Emax) et la toxicité sont nécessairement diminués
- Le temps nécessaire pour atteindre Cmax (tmax) est plus lent (cours 2)
par quels 2 organes se fait l’élimination des médicaments
- reins
- foie
que doit-il se passer lorsque des M sont lipophiliques pour qu’ils soient éliminés
- doivent passer par 2 phases de métabolisme (phase 1 et phase 2) pour pouvoir devenir hydrophiliques et être éliminés
pourquoi les M lipophiliques doivent passer par 2 phases de métabolisme
lipophyles donc ne sont pas dissous en milieux aqueux donc doivent être hydrophile (dissous en milieux aqueux) pour pouvoir être éliminés
quelles réactions enzymatiques sont associées aux 2 phases de métabolsime
- Phase 1:
- oxydation
- réduction
- hydrolyse
(augmentation de polarité de M) - Phase 2:
- conjugaison
quels sont les produits obtenus après chaque phase de métabolisme
- Phase 1:
- M activé
- M non changé
- M inactivé (+ souvent) - Phase 2:
- majoritairement inactif
V/F: les M lipophylique doivent absoluement passer par les 2 phases de métabolisme
F: certains M (M polaires) peuvent entrer directement dans phase 2
quelles sont les différences de “parcours” de métabolisme pour les M très lipophiles / lipophiles / polaires / hydrophiles
- très lipophiles:
- accumulation dans graisses
- phase 1 pour qu’il devienne polaire
- phase 2 pour qu’il devienne hydrophile - lipophiles:
- phase 1 pour qu’il devienne polaire
- phase 2 pour qu’il devienne hydrophile - polaires:
- phase 2 pour qu’il devienne hydrophile - hydrophiles:
- directement transportés pour faire élimination
ou se dirigent les M une fois devenus hydrophiles
en milieu extracell:
1. excrétion biliaire (élimination par selles)
2. circulation sanguine (élimination rénale)
quel est la rôle du cytochrome P450 (CYP450)
- dédier le métabolisme de phase 1
- complexe d’oxydoréduction
ou se trouvent les E qui permettent le métabolisme de phase 1
- hépathique
- extra hépathique
ou se situe le CYP450
- sur la membrane du RE des cell du foie
- est couplé NADPH oxydoréductase qui lui sert de cofacteur qui permet de faire l’oxydation (donne les e- qui permet de réduire le Fer du CYP450 et lui permet d’interagir avec oxygène et peut métaboliser les S)
quelles sont les 4 étapes du cycle catalytique du CYP450
- M se lie au site catalytique du CYP450, donc se lie avec le fer et donne MH-Fe3+
- réduction du Fer en Fe2+ par la flavoprot réducatse
- O2 se fixe sur Fer réduit pour former MH-Fe2+-O2
- le M oxydé (M-OH) est libéré et mol d’eau aussi
selon quoi est ce que les isoformes de CYP450 sont classés
- classés en famille et sous familles:
1. + de 40% similarité: mm famille (CYP1)
2. entre 40%/50% de similarité: mm sous famille (CYP1A)
3. + de 55% de similitude: membres mm sous famille (CYP1A1)
quels sont les 5 principaux isoformes
- CYP3A4/5/7: métabolise 50% des M
- CYP2E1: induit dans éthanol (montre toxicité dans acétamino.)
- CYP2D6: métabolise analgésique/antidép.
- CYP2C19
- CYP2C9
quels sont les 3 rôles du CYP450
- biotransformation de composés exogènes (métabolites inactifs ou actifs)
- biotransformation/catabolisme de composés endogènes
- synthèse de composés endogènes
V/F: chaque isoforme s’occupe de biotransformer 1 substrat
F: chaque isoforme biotransforme plusieurs S
V/F: le CYP450 peut faire la biotransformation de composés exogènes ayant des métabolites inactifs ou actifs
V
V/F: la codeine est utilisée telle quel
F: codeine (inactive) doit être biotransformée par le CYP450 pour obtenir morphine (active)
quels sont les différents processus lorsque l’Acetaminophen est ingéré
- devient du glucuronic par les enzymes de phase 2
- est métabolisée par NAPQ1 et devient une mol toxique qui cause la nécrose si ingérée en trop grande quantité
- la GSH transférase évite l’effet toxique et rend l’acetaminophen active et prête à faire son rôle
comment fonctionne principalement le CYP450
régule l’expression des isoformes de CYP450 par 3 différentes façons
quelles sont les 3 moyens de régulation de expression des isoformes du CYP450
- polymorphisme
- inhibition
- induction
par quoi est ce que le génotype (quantité de CYP450) est déterminé
- phénotype
- environnement
qu’est ce que le polymorphism
variation naturelle d’une séquence d’ADN au sein d’une population.
comment le polymorphisme se présente au sein d’une population par rapport au métabolisme
- métabolisme extensif:
- métabolsime ultrarapide: transforme rapidement la codeine en morphine/tt est métabolisé
- métabolsime pauvre: ne transforme pas/peu la codéine en morphine donc n’en reçoit pas les effets/ne métabolisent pas les médicaments
quelle est la différence d’impact de métabolisme pauvre/ultrarapide sur une substance mère active/inactive
- substance mère active:
- Métaboliseur pauvre → Accumulation du médicament → Effets prolongés/toxiques.
- Métaboliseur ultrarapide → Élimination rapide → Effet réduit - substance mère inactive (codéine):
- Métaboliseur pauvre → Moins de conversion en forme active → Effet réduit.
- Métaboliseur ultrarapide → Conversion rapide en forme active → Effets exagérés/toxiques.
quels sont les 2 types d’inhibition
- directe/indirecte: dissociation lente du métabolite
- réversible/irréversible
- inhibiteur réversible: compétitionne pour 1 mm enzyme (1 avec une affinité plus grande que l’autre); dépend de demie vie de inh
- inhibiteur irréversible: dépends de fixation covalente du métabolite à enzyme; inactivation plus longue
quels sont les principaux inhibiteurs du CYP450
- médicaments (interactions médicamenteuses); spécifiques à chaque isoforme
- pathologies (maladies hépatiques/infections sévères/insuffisance rénale)
- produits naturels
quel est l’impact de l’induction et ce que ça reflète
- reflète une augmentation de activité transcriptionnelle (augmente activité de enzyme) / augmente biotransformation de médicaments
- cause activation de récepteurs nucléaires
V/F: l’induction est le processus le plus lent de la régulation de l’expression des isoformes du CYP450
V
quelles sont les 6 étapes de l’induction enzymatique
- activation de récepteurs nucléaires
- translocation nucléaire
- dimérisation
- augmentation de sytnthèse d’ADN
- migration d’ARNm vers les ribosomes
- augmentation de synthèse de CYP au SRE
quel est l’impact de induction sur la rapidité de traitement avec induction enzymatique
durée de induction plus lente mais dur plus lgtmps
quelles sont les 6 possibles réactions de conjugaison de phase 2
- glucuronidation
- acétylation
- méthylation
- sulfonation
- conjugaison avec a.a.
- conjugaison avec glutathion
en quoi consiste simplement la conjugaison
conjugaison les mol de M et un cofacteur venant du foie grace à une enzyme
laquelle des réaction de conjugaison est la plus importante pour le métabolisme
glucuronidation en utilisant le UDP glucoronic acide pour cofacteur
par quoi est ce que les réactions de conjugaison de phase 2 peuvent être inhibées/induites
- médicaments
- produits naturels
- polymorphisme (pour tt les isoformes)
- pathologies
dans quoi sont impliquées les enzymes de phase 2
impliquées dans détoxification des endo / xénobiotiques
quels sont les organes qui peuvent métaboliser les M et qu’est ce que ça implique
- foie / intestin/ reins
- donc contiennent des enzymes de métabolisme
quel est l’organe le plus important dans le métabolisme et pourquoi
- foie est le plus important
le plus important pour:
- métabolisme de premier passage
- méatbolisme systémique
une fois que le M est absorbé par l’intestin grêle, ou est il transporté
- recu dans veine porte
- draîné dans foie
- va vers veines sus-hépatiques
- transporté au coeur
- distribué dans tt les corps
- revient une 2e fois au foie donc la concentration est moins grande que au début
à quel passage la concentration du M est la plus grande lors de son passage au foie et pk
- la plus grande élimination est au premier passage car après le premier passage, est distribué dans tt le corps donc quand il revient au foie après, est moins concentré
quel est l’impact d’une demie vie courte sur l’Administratio
demie vie courte, administration plus fréquente car demie vie est influencée par élimination
qu’est ce que la clairance et qu’est ce qu’elle reflète
- volume de sang totalement épuré d’un M selon le temps
- reflète la capacité de organisme / organe à éliminer le M du sang
- définit l’élimination d’une substance de organsime (inclut tt les voies d’élimination du M)
quelle est la différence entre clairance hépatique/pulmonaire/intestinale et intrinsèque
- clairance hépatique/pulmonaire/intestinale: clairance qui fait ref à 1 seul organe
- clairance intrinsèque: définit capacité d’un système enzymatique / transporteuts à épurer une sustance sans facteurs limitants
quels sont les 3 facteurs qui modulent élimination métabolique
- débit de organe (quantité de dose qui passe du sang au foie)
- liaisons aux prot plasmatiques (plus lié au prot, moins de M dans le foie)
- activité enzymatiques (clairance intrinsèque) (métabolisation lorsque contact avec enzyme)
quels sont les 2 grands types de M par rapport à la clairance hépatique (capacité au foie d’épurer M du sang)
- M débit indépendant:
- Q»>Cli (dose»>enzymes)
- facteur limitant est quantité d’enzymes dans le foie donc métabolisme lent
- ClH=Cli x fp
- biodisponibilité élevée donc faible premier passage
- SSC orale = SSC intrav. - M débit dépendant:
- Q«<Cli (dose«<enzymes)
- facteur limitant est la dose de M
- ClH=Q
- biodisponibilité faible donc bcp de réabsorption/métabolisme au 1er passage
- SSC orale «_space;intrav.
quels sont les effets d’induction/inhibition enzymatique et liaison au prot plasmatiques et sur débit selon le M débit dépendant ou indépendant
1.débit indépendant:
- grand effet induction (Métabolisme accéléré, clairance augmentée, effet diminué)/ inhibition enzymatique (Métabolisme ralenti, accumulation du médicament, risque de toxicité)
- a un effet sur la liaison aux prot plasmatiques (diminution de la liaison augmente la fraction libre, ce qui augmente la clairance, car le foie élimine mieux le médicament libre)
- pas d’effet de changement de débit (car éliminés en fonction de l’activité enzymatique et non du débit hépatique car les enzymes sont limitantes)
- débit dépendant:
- pas effet induction / inhibition enzymatique (car débit limitant donc élimination dépend pas de enzymes)
- pas d’effet de changement de liaisons aux prot plasmatiques (diminution de la liaison augmente la fraction libre, mais l’effet sur l’élimination est mineur, car le foie capte rapidement le médicament libre)
- effet de changement de débit (augmentation du débit sanguin augmente l’élimination, tandis qu’une diminution du débit ralentit l’élimination et augmente la concentration plasmatique)
est ce que les M débit dépendants et indépendants ont des effets de polymorphisme
- débit indépendant:
- Impact majeur car l’élimination de ces médicaments est dépendante de l’activité enzymatique, souvent via des isoformes de CYP450 - débit dépendant:
- Moins d’impact direct du polymorphisme car l’élimination est principalement dépendante du débit sanguin hépatique mais impact si grande mutation
qu’est ce que les fracteurs qui influencent la clairance métabolique des M impactent
vont influencer les enzymes du métabolisme et transporteurs hépatiques; change Cmax, tmax, SSC, pente de déclin
quels sont les 4 facteurs qui influencent la clairance métabolique
- produits naturels (jus pamplemousse)
- interactions médicamenteuses
- génétiques
- pathologies
quels sont les impacts d’augmentation / diminution de clairance métabolique sur les concentrations plasmatiques
- clairance diminuée par inhibition de CYP450 donc cmax augmente
- clairance augmentée par induction de CYP450 donc inverse (diminution de Cmax)
quels sont les impacts d’augmentation/diminution de clairance (de substance mère active) sur
- cmax
- tmax
- SSC
- pente de déclin
- Emax/toxicité
- clairance augmente par induction de CYP450:
- cmax diminue
- tmax diminue
- SSC diminue
- pente de déclin augmente
- Emax/toxicité diminue - clairance diminue par induction de CYP450:
- cmax augmente
- tmax augmente
- SSC augmente
- pente de déclin diminue
- Emax/toxicité augmente
Dans le cas d’un médicament débit-indépendant, quel énoncé est vrai:
1. Lorsque son absorption est complète, sa biodisponibilité est très élevée autour de 95% de la dose administrée
2. Ce type de médicament est catalysé rapidement et il est donc fortement sujet à l’effet de premier passage
3. La surface sous la courbe générée par son administration orale est bien plus petite que celle observée suite à son administration intraveineuse pour une même dose
4. Sa clairance n’est jamais modifiée par des polymorphismes génétiques touchant des enzymes impliqués dans son métabolisme
- Lorsque son absorption est complète, sa biodisponibilité est très élevée autour de 95% de la dose administrée
