Cours 4 Flashcards
Le canal CFTR est inséré dans quel type de cellules?
Les cellules épithéliales
À quel famille de protéine appartient CFTR?
Famille des transporteurs ABC
Quels sont les différents domaines de la protéine CFTR?
- Domaine R
- Domaines NBD1 et NBD2
- Domaines MSD1 et MSD2
- Quel est le rôle du domaine R de CFTR?
- Comment-est il activé? Par quoi?
- Régulateur
- Phosphorylé par Kinase A
- De quelle voie fait partie la Kinase A?
- Comment agit PKA sur la prot CFTR?
- Voie de l’AMPc
- Phosphoryle le domaine R de CFTR
Quel est le rôle des domaines NBD1 et NBD2 de CFTR?
Domaines intracellulaires de liaison à l’ATP
Quel est le rôle des domaines MSD1 et MSD2 de CFTR?
Ancrage dans le membrane plasmique
Quel est la particularité de CFTR par rapport aux autres transporteurs ABC?
La présence du domaine R (regulatory)
Quelle est la structure de CFTR? (7 composants dans l’ordre)
- Domaine N-terminal
- 6 segments transmembranaires (MSD1)
- NBD1 intraC
- Domaine R intraC
- 6 segments transmembranires (MSD2)
- NBD2 intraC
- Domaine C-terminal
Qu’est-ce qui est super étrange chez CFTR?
CFTR possède une structure de transporteur (=actif) mais fonctionne comme un canal ionique (=passif)
Qu’est-ce que la prot CFTR?
Canal anionique (chlorure et bicarbonate) de la famille des transporteurs ABC
Quel est le rôle d’un transporteur?
Transport ACTIF de molécules contre leur gradient qui nécessite de l’ATP
Quel est le rôle d’un canal?
Transport PASSIF de molécules dans le sens du gradient par diffusion à travers un pore
- De quoi dépend l’activité du canal CFTR?
- Qu’est-ce qui contrôle l’activité (ouverture/fermeture) du canal en jouant le rôle de clé moléculaire?
- De la phosphorylation du domaine R (PKA)
- L’ATP
Quelles sont les 2 étapes permettant l’ouverture du canal CFTR?
-
Activation (canal fermé)
—> Phosphorylation du dom R = changement de configuration
—> Liaison ATP sur les dom NBD -
Dimérisation des dom NBD
—> Changement de configuration = séparation des segments transmembranaires
—> Canal ouvert (circulation passive des ions)
Que permet l’hydrolyse de l’ATP au niveau des dom. NBD de CFTR?
Retour à un état actif après ouverture
= Transition entre les états ouvert et actif (R tjrs phosphorylé)
Que va permettre la fixation de 2 ATP sur le canal CFTR ?
Dimérisation des NBD1 et NBD2 ensemble
Que se passe-t-il si on enlève 1 ATP de CFTR?
Le canal se referme
Quelles sont les 3 atteintes principales de la muco?
- Respiratoire
- Pancréatique
- Sudoripare (sueur salée)
- Quel est le test principal pour détecter la muco?
- En quoi ça consiste?
- Test de la sueur
-
2 électrodes (courant) sur avant bras dont 1 comporte une molécule chargée qui pénètre dans la peau par répulsion de charges afin de stimuler la sueur
—> Récupération de la sueur en labo sur papier buvard
Quel est la concentration normale de Cl- dans la sueur?
< 40 mM
Quel est la concentration pathologique (muco) de Cl- dans la sueur?
> 60 mM
Où est fabriquée la sueur dans notre corps?
Dire où précisément…
Dans les glandes sudoripares (tubuleuse)
—> Sueur produite au niveau du domaine apical des cellules
Que permet la sueur?
Maintient de la T° à la surface de la peau
Où sont présents les canaux CFTR au niveau de la peau?
Le long des canaux excréteurs des glandes sudoripares (membrane des cell épithéliales)
Comment les cellules épithéliales de l’épiderme sont elles connectées entre elles?
Par jonction serrées
Lors d’un fonctionnement normal, comment le taux de sel dans la sueur initialement élevé lors de la production, diminue le long des canaux excréteur? (3)
-
CFTR:
—> Réapsorption de Cl-: transport du Cl- depuis le côté apical vers le côté basal
—> Effet synergique positif sur les canaux sodique -
Canal Sodique:
—> Réabsoption de Na+ -
Jonction serrées:
—> Dilution de la sueur = empèche le passage de l’eau (imperméabilité)
De quoi est composée la sueur?
Sel (NaCl) + H20
Que se passe-t-il au niveau de la sueur en cas de muco?
Sueur trop salée (concentration initiale de sel ne diminue quasi pas)
CFTR absente =
—> PAS de réabsorption de Cl-
—> PAS d’action synergique sur canal sodique
Quel fonction du pancréas est atteinte lors de la muco, endocrine ou exocrine?
Exocrine
Qu’est-ce que le duodénum?
Tuyau reliant l’estomac et l’intestin, au niveau du pancréas
Que fait le pancréas pendant la digestion?
Excréter du jus pancréatique
Que sécrètent les acinis pancréatiques? (2)
Des enzymes digestives et du bicarbonate
Où se situe le CFTR dans le pancréas?
Le long des canaux excréteurs proximaux et distaux
De quoi est composé le jus pancréatique? (3)
Enzymes digestives
+
Bicarbonate (HCO3-)
+
H2O
Quel est le parcours des enzyme digestives au niveau du pancréas? (3)
- Sécrétées dans les canaux proximaux (acinis)
- Transportées à travers la canaux distaux
- Arrivée dans le duodénum
Quel est le rôle des hormones digestives du pancréas?
Stimulent la sécrétion de Cl- (par CFTR)
Quel est le rôle de CFTR dans le pancréas? (2)
-
Régulateur des transports ioniques transépithéliaux (haute conductance)
—> Spécifique - Production de Cl- pour alimenter l’échangeur 1Cl-/3HCO3- (effet synergique)
VRAI/FAUX: CFTR est exprimé au niveau des acinis du pancréas
FAUX
—> Au niveau des canaux excréteurs!!!
Comment se déroule le transport électrolytique dans le pancréas normal
Transport du jus pancréatique le long des canaux excréteurs:
- Perte de Cl- (échangeur 1Cl-/3HCO3-)
- Enrichissement en Bicarbonat
- Passage d’eau
Qu’est-ce qui cause le fait que le pancréas est digéré lors d’une muco? (6)
- CFTR absent
- Pas d’effet synergique sur l’échangeur 1Cl-/3HCO3-
- Amoindrissement en bicarbonate (+ diminution du transport d’eau)
- ACIDIFICATION du jus
- PRÉCIPITATION des enzymes digestives
- F° de Bouchons (ez n’atteignent pas le duodénum)
Comment le bicarbonate est sécrété dans le pancréas?
Par un échangeur 1Cl-/3HCO- et une relation étroite entre lui et CFTR qui créée une synergie
Comment s’appelle la maladie durant laquelle le pancréas est lui-même digéré?
Pancréatite chronique
Aujourd’hui, comment lutter contre la pancréatite chronique qui vient avec la muco? (2)
- Alimentation adéquate
- Prise d’enzymes digestives
Comment a lieu l’interaction entre CFTR et SLC2616 (échnageur 1Cl-/HCO3- )
Couplage moléculaire
—> Domaine R (phosphorylé) de CFTR active le domaine STAS de l’échngeur
Dans quelles cellules retrouve-t-on CFTR au niveau du système respiratoir? (2)
Dans les cellules sécrétrices
- Ionocytes
- Cellules Caliciformes
Que sécrètent les cellules sécrétrices du système respiratoire?
Le liquide de surface (ASL)
De quoi est composé le liquide de surface des voies respiratoires? (2)
Sel (NaCl)
+
Mucus
- Quel est le rôle du mucus du liquide de surface dans les voies respiratoire?
- Qu’est-ce que ça permet?
- Retient les débris/pathogènes inspirés
- Cellules cillées déplacent le mucus vers l’extérieur
Quelles sont les 2 types de cellules de voies respiratoires?
- Cellules cilliées
- Cellules sécrétrices
Que se passe-t-il au niveau alvéolaire des cellules respiratoires?
- O2 récupéré par les GR et emmené dans les tissus
- Libération de CO2 (expirés)
Où passe l’air au niveau des poumons?
Au niveau de l’arbre trachéo-bronchite + bronchioles
Quel est le rôle de l’arbre trachéo-bronchite?
Filtre = protection contre les infections (épithélium respiratoire de surface)
Qu’est-ce que le mécanisme de clairance mucocillaire?
Élimination du mucus contaminé au niveau des voies respiratoires (cellules ciliées + sécrétrices)
Quel est la rôle du canal ENaC?
Réabsorbe du Na+ (voies respiratoire)
- Quelle est l’action de CFTR sur la canal ENaC?
- Qu’est-ce que ça permet?
Effet négatif = maintient ENaC inactif
—> Emèpche la réabsorption massive d’eau et de sels
Quelle est la condition principale pour que la clairance mucociliaire soit fonctionnelle?
Liquide de surface hydraté doit être maintenu à un volume constant (permet le fonctionnement des cellules ciliées)
Que se passe-t-il en cas de muco au niveau des voies respiratoires? (6 étapes)
- Absence de CFTR
- Pas d’inhibition de ENaC
- Forte réabsorption des sels (+ H2O par osmolarité)
- Diminution du volume du liquide de surface
- Augmentation de la viscosité du liquide de surface (bouchons)
- Cils incapables de déplacer le mucus contaminé
Quels sont les 2 effets de la muco sur les voies respiratoires?
- Augmentation des infections respiratoires (mucus pas évacué)
- Atteinte des fonctions respiratoires (bouchons)
Quel type de maladie est la muco?
Épithéliopathie
Quel est le rôle des épithéliums?
Barrière continue entre l’environnement et le milieu interne
(poumon, pancréas, intestin, glande sudoripare)
De quoi dépend le transport de fluide à travers les épithéliums (pancréas/poumons glandes sudoripares)?
Du transport ionique transépithélial
—> mouvements de Na+, de HCO3- et de Cl-
= éléments majeurs de la fonction épithéliale
Quelle est la cause principale de morbidité et mortalité de la muco?
Infection et l’inflammation broncho-pulmonaire chronique
Quels sont les 3 modes d’action possibles des produits pharmaco contre la muco?
- Amplification
- Correction
- Potentialisation
- Comment fonctionne le mode de correction des médocs contre la muco?
- À quelle classe s’applique-t-il?
Redirection de CFTR vers la membrane au lieu du protéasome via interaction avec des chaperonnes
—> Classe II (phe508del)
- Comment fonctionne le mode d’amplification des médocs contre la muco?
- À quelle classe s’applique-t-il?
- Est-ce qu’il fonctionne?
Force le ribosome a sauter le codon STOP pour poursuivre la synthèse de CFTR
—> Classe I
=> NON fonctionnel pour la muco
- Comment fonctionne le mode de potentialisation des médocs contre la muco?
- À quelle classe s’applique-t-il?
Augmente la quantité de Cl- qui passe à travers la membrane
—> Classes 3-6
Concernant le médoc Kalydeco (2012),
donner:
- Mode d’action
- Fonction
- Classe ciblée
- Bénéfice
- Potentialisateur
- Augmente l’ouverture du canal CFTR
- Classe 3 (rare)
- Amélioration de 10% des fonctions respiratoires
Concernant le médoc Orkambi (2015),
donner:
- Mode d’action
- Fonction
- Classe ciblée
- Bénéfice?
- Correcteur + Potentialisateur
- Corrige le trafic du CFTR
- Classe II
- Echec (3% d’amélioration)
Concernant le médoc Trikafta (2019-20),
donner:
- Mode d’action
- Bénéfice (2)
- 2 correcteurs + 1 potentiateur
- Amélioration de 10-15% des fonctions respiratoires et réduit de 45 mM le chlore de la sueur (pour 90% de la pop)
La recherche médicamenteuse pour la mucoviscidose est-elle prometteuse?
Oui, très
—> Recherches continuent = bcp d’espoir
V/F: Les jonctions serrée, des glandes sudoripares ne laissent pas passer l’eau
Vrai
