Cours 3 Flashcards
Qu’est-ce que la pléïotropie pour les maladies génétique?
Le fait qu’un seul gène peut causer de nombreux symptômes dans différents organes
ex: Mucoviscidose, gène CFTR
Caractéritiques du gène CFTR: (3) (+8 organes qui l’expriment)
Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator
- Sur le chromosome 7
- Code pour la protéine transmembranaires CFTR
- Exprimé dans bcp d’organes:
— Pancréas
— Côlon, iléon
— Poumon
— Vésicule biliaire
— Glandes sudoripares
— Rein
— Cœur
— Parotides…
En gras: organes typiques très affectés par la muco
(230 kilobases/27 exons/ARNm de 6.5 kilobases)
Caractéristiques de la protéines CFTR: (3)
- Nature
- Régulation
- Maturation
- Canal chlore
- Régulé par phosphorylation
- Modifications post-translationnelles (glycosylation,…)
(1480 acides aminés/168 kDa)
Caractéristiques de la Mucoviscidose: (3)
-Transmission
(Donner les 3 phénotypes possibles en lien avec le mode de transmission)
- Pénétrance
- Expressivité
-
Transmission autosomique récessive (= Atteint si les 2 copies de CFTR sont touchées)
— 2 mutations en trans (hétérozygote composé)
— Homozygote (2x la même mutation)
— 1 mutation + une délétion -
Pénétrance ~complète
— Rare de ne pas avoir de symptôme mais possible -
Expressivité variable
— Différents symptômes chez différentes personnes
(ou variation dans l’âge d’apparition des symptômes)
-> Infertilité masculine: 95%
-> Pancréatite/prob épathiques: 0,5-10%
-> Diabète: 40-50%
-> Illéus médonial: 20%
Comment expliquer, dans la cas de la muco, les phénomènes de pléïotropie et d’expressivité (symptômes) variable? (3)
1) Différentes mutations => effets variables sur différents organes
MAIS parfois: même mutation, différents effets
2) Background génétique (polymorphismes fonctionnels)
—> D’autres gènes peuvent influencer l’expressivité de CFTR (NOS1 favorise les infections microbiales…)
MAIS n’explique pas le cas des vrais jumeaux
3) Effet de l’environnement (tabac, alcool,…)
Fréquence de porteur de la mucoviscidose en Suisse:
1/23 (parmi les fréquences les plus élevés au monde)
=> Globalement, muco plus fréquente en Europe (fréquence de porteur varie dans le monde)
La mucoviscidose fournit-elle un avantage évolutif à l’homme?
À priori NON
(Souris: hétérozygote résistante au choléra)
—> Hypothèses toujours en cours…
Combien de mutations pathogènes connues dans le gène CFTR?
Répertoriées où?
Plus de 1000 mutations pathogènes connues
—> Répertoriée dans base de donnée spécialisée pour CFTR (=indicatif): CFTR2
2 types de mutations du gènes CFTR
- Mutations pathogènes (>1000)
- Polymorphisme bénin (répertoriés sur base de donnée: gnomad)
Donner les 5 classifications de pathogénicité des mutations
Donner les 5 critères de décision de la pathogénéité d’une mutation (5)
- Fréquence dans la population générale (<2%)
- De novo ou hérité ? (on en a tous 3-4 mais la plupart pas délétères/dans gènes récessifs)
- Connu comme pathogène (mutations récurrentes)
- Effet sur la protéine: tronquant ou faux-sens ?
- Tests fonctionnels (littérature)
Quelles sont les classes de mutations spécifiques à CFTR
• Absent
— Classe I: pas de prot produite
-> c.313delA et c.3773dupT (mutations tronquantes)
->Si PAS d’activité d’épissage résiduelle: c. 1717-1G>A (site accepteur-) et c.3120+1G>A (site donneur+) = saut d’exon
— Classe II: prot produite mais malformée et destruction par contrôle de qualité
-> p.Phe508del
• Défectueux
— Classe III: prot produite arrive à la membrane mais infonctionnelle = s’ouvre pas
— Classe IV: fonction altérée (prot pas bien réglable) = s’ouvre mais pas bien
-> p.Arg117His
• Diminué
— Classe V: fonctionnement normal mais prot en quantité réduite (prob de synthèse)
->Si activité d’épissage résiduelle: c. 1717-1G>A (site accepteur-) et c.3120+1G>A (site donneur+) = saut d’exon
— Classe VI: quantité habituelle produite mais prot instable et dégradée rapidement
Donner 2 formes de mutations possibles sur CFTR et les conséquences (+ exemple de corrélations génétoype-phénotype)
Quel est le type de mutation à l’origine de la muco?
Donner 5 localisations possibles (valable pour toutes les mutation de ce type)
MUTATION PERTE DE FONCTION
Quelle est la mutation “classique” par excellence pour la muco? (la plus fréquente) (4)
Donner la fréquence de porteur
- Mutation p.Phe508del
-
Délétion de 3 nucléotide (TTT)
=> délétion d’un a.a. - Classe II: défaut de migration vers la membrane (changement de conformation de la prot)
- Fréquence de porteurs = 2%
Notation pour une mutation sur 2 allèles connus (mutation en trans)
Conséquence (la plupart du temps) si mutation induit la présence d’un codon STOP hors du dernière exon?
Destruction d’ARN, pas de protéine du tout
Si dans le dernier exon, probablement une prot mais plus courte qu’attendue
Risque d’avoir un enfant malade pour un couple de porteurs de la muco?
1/4
Quelle est l’incidence de la muco dans une population?
1/2500
Différence entre incidence et prévalence:
- Incidence: Nombre de nouveaux cas (par an, par 100’000 naissances, etc.)
- Prévalence: Nombre actuel de cas (par 100’000 personnes)
Différence entre fréquence de porteurs et fréquence allélique?
- Fréquence de porteurs: Personnes avec 1 allèle muté
- Fréquence allélique: Nombre d’allèles mutés dans la population
EXERCICE:
Si mon frère est atteint de mucoviscidose, quel est le risque que je sois porteur sain d’une mutation causative?
2/3
APRÈS la naissance (on sait qu’il n’est pas atteint donc on retire cette possibilité)
4 tests génétiques de CFTR:
-
Séquençage complet des exons (+sites d’épissage + 2-3 mutations introniques).
— Haute sensibilité, mais coûteux (1820 CHF)
— Ne détecte pas les grandes délétions (rares) -
Recherche de délétions par MLPA
— Rapide et bon marché (450 CHF)
— Ne détecte pas les mutations ponctuelles -
Recherche des mutations les plus fréquentes
— Selon les kits: 23, 32, 50 mutations (effet fondateur)
=> Calcul du risque résiduel nécessaire/ Calcul Bayesien
— Rapide et bon marché (470 CHF)
— Test adapté à une population donnée -> pas toujours sensible pour une autre -
Test de Guthrie
— Recherche à la naissance des mutations les plus fréquentes
— Illégal sans conseil génétique -> résultats détaillés non communiqués !
Quand utiliser le calcul de Bayes en génétique
Quand le risque pour la maladie est à priori élevée
—> Sinon calcul rapide du risque résiduel
