Cours 3 : génétique biochimique Flashcards
La génétique biochimique est le lien entre les gènes et les ___________ et ___________ du patient. Les gènes codant pour ceux-ci représentent environ ____% du génome humain.
- enzymes
- transporteurs
- 20
**Rappel
Qu’est-ce qui est important de se rappeler des vésicules?
- peuvent libérer contenu direct à l’ext de cell
- peuvent aller vers lysosome, soit en partant de l’int de la cell, ou en étant intériorisé avant
La phénylcétonurie…
1) héréditaire?
2) cause
3) conséquence
4) mode de transmission
1) oui
2) déficience de l’enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH)
3) augmentation de l’a.a. phénylalanine
4) autosomique récessif
IMP…
PAH (phénylalanine hydroxylase) est exprimée dans maj dans quel organe? Slmt lui?
Foie, non (mais ++ maj)
Qu’est-ce que PAH fait à la phénylalanine?
L’hydroxyle pour qu’elle devienne une tyrosine
pour ça que si pas de PAH, phénylalanine s’accumule
** Niv normal de phénylalanine.
60 umol/L (micromol/L)
Métabolisme de la phénylalanine…
Apports :
1) maj
2) min
Devenir :
3)
4)
5)
6)
Carence du devenir :
3a)
4a)
5a)
6a)
1) diète
2) prots
3) dégradation
4) catécholamines
5) mélanine
6)
hormone thyroïdienne
3a) 4 erreurs innées
4a) neurodégénérescence
5a) albinisme
6a) hypothyroïdie + goitre (thyroïde enflée)
La PCU (phénylcétonurie)…
Le signe maj est ___________. Elle se développe de façon ___________ et a toute une gamme de ___________. La déficience est (traitable/permanente). La vaste maj des patients dans les pays dév sont _______________ et traités rapido.
- déficience intellectuelle
- progressive
- phénotypes (varie de ++ à - - sévère)
- traitable
- détectés par dépistage néonatal
Qu’est-ce qu’/comment on prélève pour la PCU?
- papier buvard : sang doit pénétrer et traverser le papier
- d’autres détails, mais l’IMP : CONDITIONS TRÈS PARTICULIÈRES
Quel test faisions-nous, dans le passé, sur les échantillons pour la PCU? Explique un peu.
- test de Guthrie
1) rondelles contrôles contenant diff concentrations de phé
2) échantillons des patients comparés
3) si spectre bactérien autour de l’échantillon : ++ phé (+ spectre gros, + phé présent)
Quel test faisons-nous, de nos jours, pour la PCU?
Tests automatisés permettant dosage simultané de plsrs métabolites
Comment le niv de phé fluctue dans les 1er jours de vie d’un bébé? Pk?
- augmente chaque jour
- l’épuration : cordon ombilical permet d’épurer le sang. Mère avait taux normal, mais dès que le cordon est coupé,
bébé commence à accumuler la phé
V/F?
Le dépistage néonatal sanguin au Québec est le même depuis des décennies.
F!
Change tjrs (ne sera plus le même quand on aura gradué!)
Quelle est la diff entre dépistage et diagnostic?
- dépistage = valeurs anormales
- diagnostic = si c’est grave pour santé ou juste un métabolisme diff (ex. tous les a.a. sont augmentés)
Comment se fait le diagnostic de PCU?
- comparaison de chromatographie normale VS patient PCU suspecté
- si 1 seul pic anormal et que c’est phé, alors diagnostic fait
Traitement maj de PCU.
1) traitement
2) problème engendré par traitement
3) solution
1) modification diète : apport restreint en phé
2) surtout pour le lait : si une source naturelle de prots est utilisée, il
ne fournit pas un apport normal de volume ou des autres
nutriments essentiels. Par contre, si on offre des
aliments naturels à la satiété, les apports en phé seront
excessifs.
3) aliments thérapeutiques avec - - phé mais ++ autres a.a.
Est-ce que les enfants qui ont PCU ont une qualité d’alimentation acceptable de nos jours?
OUI!
Concernant la phé, qu’est-ce que la “tolérance”?
qtt max de phé diététique permettant taux sanguin acceptable
Le fctionnement du métabolisme protéique normal…
- -
les chiffres = g/jour
1)
- sécrétions GI : +70
- diète : +100
- perte GI : -10
- absorption tot : 160 (100+70-10)
2)
- apport du GI : +160
- catabolisme-anabolisme tissulaire : -75
- dégradation en urée/énergie : env. 90 (160-75)
Dans le métabolisme des patients ayant PCU, quel est le problème qui fait en sorte qu’il faut diminuer apport diététique?
patient manque capacité d’ajuster dégradation selon qtt dispo
(donc pas en urée/É… il faut donc couper d’environ 90mg/J avec la diète, comme tu vois à la Q.19)
La croissance des enfants ayant PCU permet quoi comme ajustement? Pk?
Augmenter qtt alimentaire de phé, car plus d’anabolisme au niv des tissus
Le rhume des enfants ayant PCU permet quoi comme ajustement?
Diminuer qtt alimentaire de phé, car rhume = bcp de catabolisme protéique tissulaire
Pk qtt de phé doit être personnalisée chez patients PCU?
Car métabolisme prot a 4-5 flux maj (autre que diète), qui affectent aussi pool protéique.
Comment est le suivi des patients PCU?
- visites cliniques rapprochées initialement (pour ajustements rapides)
- étroit suivi de croissance et paramètres nutritionnels
Suivi des patients PCU…
L’impact d’une hyperphénylalaninémie est
plus grand dans les ___________ mais un effet nocif sur la performance
__________ est détectable même à __________.
- 2 premières années de vie
- psychomoteur
- l’âge
adulte
Quelles autres approches qu’ajuster la diète peut-on imaginer pour le traitement de la PCU, sachant que c’est un enzymopathie.
1) donner cofacteur BH4 (pour transformer ++ en tyrosine)?
2) remplacer l’enzyme?
3) diminution catabolisme prots tissulaires?
4) jouer sur ce qui crée la tyrosine?
5) voies alternatives dans la nature (ex. chez bactéries)
Les 3 variantes cliniques de la PCU.
1) hyperphénylalaninémie
2) PCU atypique (“maligne”)
3) PCU maternelle
Diff entre PCU (phénylcétonurie) et HPÉ (hyperphénylalaninémie)
- À haut taux de phé, la transamination
= activée. La phénylpyruvate (une phénylcétone) = excrété
urine. - En présence de FeCl3, devient
verdâtre (ce fut une des premières méthodes diagnostiques de
la PCU) - Le terme « PCU »
= donc réservé pour formes sévères
(déficience quasi-complète en PAH) - Moindres taux = peu de phénylcétones donc
« hyperphénylalaninémie » (ça reste dans sang, va pas dans urine)
HPÉ (hyperphénylalaninémie)…
Il y a une relation _____________ entre _____ et ______. C’est une maladie ayant un type de transmission _____________. Ceci veut dire que ça ne prend pas grand-chose en terme ___________ pour faire une grande diff dans le taux concentration phé/activité PAH.
- non linéaire
- concentration phé
- activité PAH
- autosomique récessif
- d’enzyme
** rappel
Cofacteur BH4 = lié à quoi?
Aide la PAH pour transformer phénylalanine en tyrosine
PCU atypique liée à quoi?
Erreurs innées de la
biosynthèse ou de la régénération de la
tetrahydrobioptérine (BH4).
Signes de la PCU atypique
- hyperphénylalaninémie
- anomalies neurologiques :
a) encéphalopathie
progressive ou dystonie.
b) déficience des
neurotransmetteurs (tyrosine hydroxylase->
DOPA et tryptophan hydroxylase-> 5HT)
Comment régler PCU atypique?
1) supplémentation en BH4 (pour régler l’HPÉ)
2) signes neurologiques réglés par supplémentation en DOPA
PCU maternelle…
Est une cause de _____________. Le ________ est normal, mais exposé à _________ dès sa conception. Le __________ va concentrer la phé du côté fœtal. Le ____________ a peu de capacité de _________ la phé. Chez les femmes PCU, il faut contrôler la phé plasmatique à un moment précis
: ___________. Il faut les suivre pendant la ____________.
- retard mental sévère
- fœtus
- phé élevé
- placenta
- foie embryo
- dégradation
- AVANT conception et pendant toute grossesse, SURTOUT 1er trimestre
- période entière de fertilité
Signes de PCU maternels chez bébé (5).
1) dysmorphie facial
2) microcéphalie
3) retard dév
4) difficultés d’apprentissage
5) maladie cardiaque congénitale
La tyrosinémie de type 1…
Est une maladie génétique d’un _______ précis : __________. Il y a mutation canadienne-française fondatrice dans le gène ______.
- peuple
- les Québécois
- FAH
Symptômes de la tyrosinémie de type 1.
- insuffisance, cirrhose et cancer hépatiques
- rachitisme hypophosphatémie (déformation osseuse)
Dans la voie métabolique incluant la tyrosinémie type 1, il y a une grande diversité de maladies qui peuvent avoir lieu : dire lesquelles
- tyrosinémie type 2 (affecte peau et cornée)
- déficience intellectuelle
- alcaptonurie (cause arthrite)
Qu’est-ce qu’on test au dépistage de tyrosinémie type 1? Pk?
- augmentation de succinylacétone (augmente slmt si trop de tyrosine à une étape du mécanisme)
- car tyrosine = non spécifique (prématurés, autres formes de tyrosinémie) et non-sensible
Qu’est-ce qui crée les dommages dans la tyrosinémie type 1? Relié à quel concept?
Augmentation FAA (fumarylacétoacétate) = dommage dans cell d’origine = dommages hépatiques. C’EST L’AUTONOMIE CELLU!
Principe de traitement de la tyrosinémie type 1.
Inhibition en amont : réduction de la prod de prods toxiques…
1) inhibition par NTBC (++ spécifique pour l’enzyme en jeu)
2) restriction diététique en phé et tyr.
V/F?
Grâce à la santé publique, on ne meurt plus de la thyrosinémie type 1 au Qc, quand tout le monde mourrait avant, sans greffe.
V!
V/F?
Toutes les maladies métaboliques héréditaires sont détectées par dépistage.
F!
Plsrs ne le sont pas : faut avoir vigilance clinique élevée.
Présentations cliniques aiguës des maladies métaboliques héréditaires non dépistées (erreurs innées non traitées) (4).
- neurologique (diminution des boires… mène à coma)
- insuffisance des organes
- systémique : acidose, cétose, hypoglycémie
- odeur anormale caractéristique
Comment est l’évolution des erreurs innées non-traitées? (2 types)
- INTERVALLES LIBRES
: hauts et bas… multiples épisodes aiguës de sévérité variable, parfois fatal - type SURCHARGE ou autres pathos lentement progressives : dégénération progressive.
Pk enfant nait normal et détériore en qqs jours avec des erreurs innées non-traitées?
Même raison que PCU (plus de cordon ombilical)
Aller faire le schéma du métabolisme intermédiaire des a.a. dans le document Word.
GO!
Pour le diagnostic des erreurs innées non traitées, on fait de multiples __________, tel que tester la glycémie ou faire un ionogramme pour mesurer le _________. Il faut faire les prélèvements à un moment précis : ___________ (car les ____________). Il n’y a pas de ___________ pour toutes les situations.
- prélèvements
- anion gap (trou anionique)
- lorsque l’enfant est symptomatique
- nivs pourraient se normaliser en période asymptomatique
- prélèvement standard
Comment calculer l’anion gap et quelle est la valeur normale?
Na - (Cl + HCO3) = 7-16mmol/L.
(on prend juste ces ions, car ce sont les charges principales dans le sang neutre).
Comment on mesure la qtt de HCO3- dans le sang pour calculer le anion gap?
pH sanguin : calcul
Si anion gap augmenté, qq cela signifie?
Peut-être un peu trop d’acides aminés (acides diminuent HCO3-, donc logique).
On mesure les acides aminés dans __________ et les acides organiques dans ___________.
- le sang (car a.a. = rares : reins réabsorbent)
- l’urine (car pas réabsorbés par reins)
Les 3 tests de décompensations métaboliques aiguës, avec liquide dans lequel ils sont faits.
1) chromatographie des a.a. (sang hépariné)
2) acylcarnitines (sang hépariné)
3) chromatographie des a.o. (urine)
Leucinose…
Maladie caractérisée par _____________. Déficience de la ________ des ___________ à ____________, qui dégrade la ___________ de la ________, l’____________ et la ____________, après leur ___________. Le cofacteur en jeu est la ____________.
- senteur de sirop d’érable dans l’urine
- déshydrogénase
- a.o.
- chaîne ramifiée
- chaîne carbonée
- leucine
- isoleucine
- valine
- transamination
- thiamine (vit B1)
Quel est le concept à retenir de la vitaminothérapie?
Parfois, on peut traiter avec le cofacteur de l’enzyme (qui joue sur le fctionnement de l’enzyme)
Est-ce que la restriction diététique suffit dans la situation d’une intoxication aiguë? (ex. leucinose)
non : métabolites accumulés = toxiques (coma, mort) et les pertes autres que la dégradation sont minimes. Les restrictions diététiques ont trop un effet lent : il faut qqc pour épurer de plus rapide
La restriction diététique ne suffit pas dans la situation d’une intoxication aiguë : qu’est-ce qui peut être fait?
Hémodialyse (on enlève susbt du sang)
L’hémodialyse est bcp plus efficace que quoi? Pk?
Que diurèse car, normalement, on garde les a.a. dans le sang.
Qu’est-ce que la “MCADD”?
• medium chain acyl-CoA dehydrogenase
deficiency
• déficience de la déshydrogénase des
acyl-CoA à chaîne moyenne (truc : exactement l’inverse qu’en anglais)
Explique le métabolisme des AG.
1) AG estérifié avec les CoA (coenzymes A) : création d’acyl-CoA
(AG venant de CHYL ou VLDL ou tissus adip)
2) Acyl-CoA traverse membrane des mitoch des hépatocytes grâce à carnitine (navette)
3) chaque cycle de B-oxydation = 1 Ac-CoA (et 1 acyl-CoA raccourci de 2C)
4) (3 choix)
- prod d’É
- réserve sous forme de citrate
- cétogenèse
Le moment où la personne devient hypoglycémique nous permet de savoir quoi?
Permet de savoir quel est le problème de l’hypoglycémie (car à certains temps, on utilise le glycogène, puis les TG, puis les prots).
Comment fctionne la navette qu’est la carnitine pour le transport des Acyl-CoA dans les mitoch hépatiques?
1) CPT1 (carnitine palmitoyltransférase 1) synthétise une acylcarnitine
2) translocase transporte la carnitine à la matrice mitoch
3) CPT2 crée une acyl-CoA pour la B-oxydation
La carnitine est essentielle pk?
Transport des AG à chaîne longue (+14C et maj des AG ont 16-18C)
3 voies que peuvent prendre les acétyl-CoA (après B-oxydation)
1) entrer dans Krebs pour É
2) si excès, transporté au cytoplasme en tant que citrate
3) cétogenèse : corps cétoniques peuvent entrer dans tissus, dont cerveau (carburant pour cerveau)
Pour la MCADD…
Parfois, elle peut arriver dans la ________. Dans celle-ci, il y a une série de __________. Différents groupes __________ sont utilisés selon la ____________. Ici, le problème est avec l’enzyme de la chaîne ________.
- B-oxydation
- 4 réactions
- d’enzymes
- longueur de la chaîne C
- moy (d’où le “MCAD”)
Les principaux organes qui consomment les AG (avec les chaînes qu’ils utilisent)
- cœur : chaînes longues
- mscls : chaînes longues
- foie : chaînes longues et moy
V/F?
Toutes les maladies des AG peuvent toucher le foie.
V!
Toutes les maladies des AG peuvent toucher le foie. Cela explique quoi comme symptômes des MCADD?
- hypoglycémie
- stéatose hépatique
Pk le cerveau est atteint chez les enfants atteints de MCADD?
- Le cerveau dépend de circulation pour son É. Réserves internes = minimes.
- Normalement cerveau consomme glucose.
• Si hypoglycémie, corps cétoniques
augmentent, et alimentent cerveau.
• Dans l’hypoglycémie sans cétose, les 2 sources
É maj = absentes.
• EN PLUS dans la MCADD : accumulation d’acide
octanoïque, un acide gras à chaîne moy (C8) qui
est neurotoxique.
Dépistage de MCADD.
Mesurer acyl-carnitines à chaîne moy (C8) dans rondelle de sang
Pour le MCADD…
Le régime est __________ est il n’y a pas de restrictions ___________. Il faut éviter de manger des ___________. En cas de jeûne/vomissement, on donne un ___________. Il faut aussi faire l’évaluation de certaines personnes : ____________. On va faire de la supplémentation de ___________.
- normal
- d’activité
- TG à chaîne moy
- soluté glucosé
- frères et sœurs
- L-carnitine
Quel est le rôle principal des mitoch?
Prod É!
Les 2 types génétiques des maladies mitoch héréditaires
1) gènes nucléaires (autosomiques ou liés au X)
2) gènes à transmission mitoch (mat)
Explique le processus d’entrée de prots dans la mitoch.
1) transcription + traduction à partir d’un gène nucléaire
2) prot a un “séq de tête” en N-terminal
3) séq reconnue par récepteurs sur mitoch : translocation dans la matrice mitoch
4) séq de tête clivée dans matrice
Pour l’ADN mitoch…
Certaines ______ peuvent être liées à ADN mitoch. Elles ont leur propre _______. Il est présent en ________ dans une _____, et même dans une _______, il y a plsrs copies du même ADN. Juste 13 prots de ____________ qui sont produites dans ce génome, mais ces prots sont ____________. Si grosses __________ ou __________ de l’ADN mitoch, les prods de l’ADN mitoch ne pourront pas bien former la __________ (qui est nécessaire à notre survie). En fait, il y a ____ complexes de la chaine respi sur ____ qui ont des constituants venant de l’ADN mitoch. C’est uniquement le complexe ____ qui n’a pas de gène mitoch. Lors de la transmission des gènes mitoch aux enfants de la mère, toute sorte de ____________ peuvent arriver.
- maladies
- génome
- plsrs copies
- cell
- mitoch
- la chaîne respi
- NÉCESSAIRES
- délétions
- mutations ponctuelles
- chaîne respi
- 4
- 5
- II
- combinaisons
La maladie d’atrophie optique de Leber (LHON : Leber hereditary optic neuropathy)…
1) mode de transmission
2) phénotypes
3) mutation
4) métabolisme
5) pénétrance
1) mitoch
2)
- perte de vision centrale d’un œil ou des 2 yeux
- l’autre œil suit après qqs jours/mois/années (rarement)… ++ rare qu’un seul œil atteint
- rarement : matière blanche atteinte (ressemble à sclérose en plaques)
3) mutations ponctuelles homoplasmiques dans les sous-unités du complexe I dans l’ADNmt
4) pas de métabolites anormaux
5) 5-10x + chez gars VS filles
: pénétrance + chez gars que filles!
Les maladies de surcharge sont liées à quel principe?
Qu’un substrat ne peut pas sortir de la cell et s’accumule dans un lysosome
Maladie de Gaucher…
1) type de maladie
2) phénotype
3) biochimie
1) maladie de surcharge lysosomale (gauCHer…surCHarge)
2)
- splénomégalie
- une fonte
musculaire
- infiltration
osseuse avec fracture
- ÉNORME GAMME CLINIQUE (va de asymptomatique à mort)
3) déficience en B-glucocérébrosidase (Gluco… Gaucher)
Que fait la déficience en B-glucocérébrosidase dans la maladie de Gaucher?
B-glucocérébrosidase participe à la dégradation séquentielle des glycolipides complexes dans le lysosome, donc pas de dégradation.
Maladie de Gaucher : diagnostic.
• globules blancs isolés et
glucocérébrosidase dosée
• résultat: déficience (<5% de l’activité
normale)… confirmation du diagnostic
• analyse moléculaire du gène GBA
Que fait le gène GBA dans la maladie de Gaucher?
- homozygotie
pour la mutation
- mutation associée au développement d’une atteinte viscérale (splénomégalie) et osseuse, mais elle protège contre le dév de complications neurologiques
2 traitements de la maladie de Gaucher
1) greffe de moelle osseuse d’un donneur sain (donc enzyme est bueno bueno)
2) thérapie de remplacement enzymatique utilisant enzyme exogène : infusions hebdomadaires
Quand est-ce que les phénotypes disparaissent après le traitement pour la maladie de Gaucher?
12 mois après
Homocystinurie…
1) phénotypes
2) famille
1)
- céphalées
- vomissements
- thrombose temporale
- luxation du cristallin
- ostéoporose
- aspect allongé (marfanoïde)
2) lien entre fratrie = ++
Diagnostique de l’homocystinurie
- dosage de l’homocystine tot
- chromatographie de a.a. plasmatiques pour doser homocytine libre et méthionine
Quelles sont les 2 formes de l’homocystinurie?
1) troubles de reméthylation : méthionine normale ou basse
2) déficience en cystathionine-B-synthase (CBS) : méthionine haute
Comment est le métabolisme de l’homocystinurie?
Cyclique (non linéaire) avec pts de branchement
Traitement de l’homocystinurie
- diète restreinte en méthionine
- supplémentation en vits, car elles sont des cofacteurs
