Cours 1 : génétique moléculaire, polymorphisme et pharmacogénétique Flashcards
La “diversité génétique” est de ne pas être identiques au niv des apparences et des préférences, mais aussi dans la…?
Réponse à l’environnement et la susceptibilité à la maladie.
V/F?
La variabilité génétique est tjrs néfaste.
F!
Peut être bénéfique ou simplement neutre (le + svt)
Qqs faits, juste à lire…
• 3 milliards de pb
• 99.8% identique entre
chaque 2 individus
• 0.2% = 6 million de
différences!!!
• 1 pb différente pour
chaque 1000 pb entre 2
individus
GOOD!
Qu’est-ce qui est utilisé, comme structs de l’ADN, pour coder le génome? Pk? Qu’est-ce qu’ils ont remplacé?
- SNP : single nucléotide polymorphism
- les + fréq (env. 1/300 pb, donc env. 10^6 chez l’humain), binaires (i.e. 2 allèles), automatisables
- microsatellites
Qu’est-ce que des “indels”?
petites insertions/délétions (1/1000pb)
Quelles sont les 2 appellations possibles pour les nucléotides d’un SNP?
- allèle maj (si fréq allélique = +50%)
- allèle min (si fréq allélique = -50%)
Quelle est la corrélation entre la longueur du chromo et le nombre de SNP?
+ il est long, + il y a de SNP
Déf de “haplotype”.
Groupe de SNP liés sur le même segment chromosomique
Si on veut faire un phénotypage, on s’intéresse à ce qui est _____________ entre les individus.
variable! (car maj des choses sont pareilles… ce qui est invariable, on le sait)
Si on veut trouver ce qui est important phénotypiquement, on va juste analyser les SNP qui sont…?
codants!
Si on s’intéresse sur …, on regarde quelle sorte de SNP?
- l’épissage
- le phénotype
- tout le génome
- iSNP (intronique)
- cSNP (codant)
- gSNP (génomique)
Que peut influencer un SNP non codant?
L’expression génique
Quel est le lien entre poly/monomorphisme et population?
Une pop peut être monomorphique (pas de variabilité génétique pour un gène donné) ou polymorphique (variabilité…).
V/F?
Une pop peut être polymorph pour un gène, et non pour un autre. Et cela peut être diff de pop en pop.
V!
Comment un polymorphisme apparaît?
1) fréqs alléliques variables dans des sous-pop
2) sous-pop se mélangent.
3) après ++ générations : polymorphisme
Décris le cycle de vie d’un SNP.
1) apparition d’un nouveau variant par MUTATION
2) plsrs génération passent
3) l’allèle rare (- de 1/2000) survie à cause d’un effet “bottleneck”
4) élévation de la fréq allélique par expansion de la pop
5) nouvel allèle est fixé dans la pop comme un nouveau SNP
** Quel SNP est lié à la résistance contre la peste et la variole en Europe (et pas Asie ou Afrique)?
CCR5 del32
** Quel chromo a été séquencé en premier?
22 (car le + petit)
Différentiation entre les termes “contenu” et “contenant” dans le projet du Génome Humain.
- contenant = séq des chromosomes
- contenu = gènes et régs fctionnelles
Avant de séquencer le génome, il a fallu pouvoir… (2 choses)
1) savoir où sont les gènes codants
2) comprendre la struct du génome
Qu’est-ce que le “spectre de la maladie”? Quel est le lien avec “maladie génétique simple et complexe”?
À un bout, il y a 100% génétique comme cause de la maladie : les maladies simples (cells qui sont proches)… lien avec les traits mendéliens
À l’autre, 100% environnement.
Entre : une panoplie de maladies : les maladies complexes (celles près du milieu)
Les principales diff entre maladie génétique simple (mendélienne/gène causal) et maladie génétique complexe (gène susceptibilité).
SIMPLE:
- gène mène direct à maladie
- mode de transmission identifiable
- 1 gène / famille
- maladies rares
COMPLEXES :
- gène modifie le risque
- mode de transmission pas clairement identifiable
- implique svt plsrs gènes ou environnement
- maladies communes
V/F?
La dystrophie muscu de Duchenne (DMD), la fibrose kystique (CFTR) et le cancer du sein héréditaire (BRCA1) sont des ex. de maladies complexes.
F!
1 gène = 1 maladie : maladies génétiques simples
Voici des ex. de maladies génétiques complexes, juste à lire…
- diabète
- cardiovascu
- asthme
- déficiences mentales
- cancer
!
Quelles sont les 3 études d’association utilisées pour détecter une association entre des variantes génétiques et la maladie à travers des familles?
1) design cas-contrôles (on compare 2 groupes : patients VS individus normaux)
2) design de cohorte (étude de plsrs personnes, individuellement, dans un groupe, à long terme)
3) design familial (trios parentaux comparés)
Quels sont les 2 types de recherches que nous pouvons effectuer dans des études d’association?
- pangénomique GWAS
- gène candidat
Caractéristiques de l’étude pangénomique GWAS.
- libre d’hypothèse (mode découverte)
- coûts élevés (besoin de ++ génotypage)
- correction pour analyses multiples (plsrs faux positifs, peu de cibles manquées)
Caractéristiques de l’étude gène candidat,
- basée sur une hypothèse
- faible coût (petit besoin de génotypage)
- moins d’impact de la correction statistique (plus de cibles manquées, moins de faux positifs)
Stratégie principale pour étude pangénomique (GWAS)
1) échantillons (n = 100’s - 1000’s)
2) génotypage avec chips commerciales
3) analyse statistique pour chaque SNP : calcul de la valeur “p” pour chacun
4) on pourra remarquer des variations surexprimées dans certains groupes
5) validation de ce qu’on trouve sur des cas indépendants, pour ne pas dépenser $ pour rien
La pharmacogénétique est d’identifier les _____________ (avant/après) de prescrire, afin de détecter les __________________, déterminer la ________________, détecter les indiv pour lesquels le ______________. Tout ceci permet de _____________ la thérapie, car des patient avec le même ___________ n’ont pas nécessairement besoin de la même _____________.
- variantes génétiques
- avant
- indiv qui auront des effets non désirés
- dose appropriée
- médicament n’aidera pas
- personnaliser
- diagnostic
- thérapie
V/F?
Les différentes ethnies on des métabolismes qui peuvent bcp différer pour le même médicament. Le fait d’être homozygote et hétérozygote pour les allèles aussi.
V!
Quel est le problème avec les médicaments et les différences entre les indivs d’une pop?
Médicaments peuvent entraîner effets secondaires maj chez certains (même fatal) et l’efficacité des médicaments peut être diff chez certains.
Le risque d’une réaction indésirables à un médicament dépend de \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_ et \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_. L’environnement comprend : - \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_ - \_\_\_\_\_\_\_\_ - \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_
- facteurs génétiques
- environnementaux
- médicament(s) administré(s)
- maladie
- autres facteurs (nutrition, mode de vie,
âge , sexe, interactions médicamenteuses, etc.)
Quelles sont les 2 approches en pharmacogénétique pour comprendre sur quel gène agir? Laquelle nécessite des connaissances préalables sur le gène?
1) approche des “gènes candidats” : connaissances préalables
2) dépistage génomique
Pour une approche “gènes candidats”, il faut trouver quelle sorte de gènes?
Gènes qui codent pour les
déterminants pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques des effets des
médicament : gènes contrôlant des enzymes qui métabolisent des médicaments et leurs produits.
Diff principale entre pharmacocinétiques et
pharmacodynamique
C = comment le corps agit sur le médicament
D = comment le médicament agit sur le corps
Truc :
- C… Cors agit sur médicament…
D… méDicament sur le corp (la lettre du mot vient avant l’autre mot)
Le transport des médicaments dans l’organisme est important. L’ensemble des enzymes métabolisant et des transporteurs pourraient être nommés comme les gènes influençant 4 choses : lesquelles?
- absorption
- distribution
- métabolisme
- excrétion
À quoi doivent se lier les médicaments afin de moduler leurs fcts?
À leur cibles
À part les médicaments qui agissent au niv de leurs cibles, les cibles sont influencées par quoi d’autre?
Les gènes (voir p. 21 du PP)
Un SNP (l’allèle mineur) diminue l’activité de l’enzyme métabolisant. Cette enzyme est importante pour l’inactivation d’un médicament. Si un individu a 2 copies d’allèle mineur, quel changement dans la concentration du médicament on s’attend à voir :
a. Diminution
b. Augmentation
c. Aucun changement
b
- On a comparé la fréquence génotypique d’un SNP dans le gène
codant pour le transporteur d’un médicament entre patients qui ont
bien répondu au médicament et non-répondeurs. Le résultat indique
que la fréquence génotypique est comparable entre deux groupes. Est-ce ce SNP joue le rôle dans l’efficacité du traitement.
a. Oui
b. Non
non
Qu’est-ce que “la warfarine”?
Médicament prescrit pour prévenir et contrôler la thromboembolie (caillot dans vn)
Comment la warfarine fctionne-t-elle.
- inhibition de la réductase de l’époxyde de la vit K
- limite la qtt de la vit K réduite disponible comme le
cofacteur pour la synthèse des prots impliquées dans la cascade de la
coagulation
L’efficacité de l’anticoagulothérapie est
d’habitude mesurée par le…? C’est le rapport entre quoi et quoi?
- rapport international normalisé (INR)
- rapport entre le temps de
coagulation du sang du patient et le temps
standardisé de coagulation
La dose de warfarine nécessaire afin d’atteindre
un INR requis varie beaucoup (peut varier de 16x !) entre les individus : quelles sont les variations possibles?
- efficacité + faible
- toxicité (saignements)
Sur quel allèle se trouve le polymorphisme affectant l’effet de la warfarine pour ce qui est de l’ACTIVITÉ ENZYMATIQUE? Et pour le SITE DE LIASISON? Que font ces polymorphismes quant à la dose? Et quant aux complications?
- CYP2C9
- VKORC1
- demande dose réduite pour atteindre l’INR
- risques de complications maj (saignements) + élevés (logique, car warfarine ++ = saignements)
Que fait CYP2C9 dans le métabolisme de warfarine?
Fait que la concentration de warfarine augmente, et c’est pour cela qu’il faut une dose + faible de warfarine.
** pour toi
Différence entre CYP2D6 et CYP2C9.
D6 = a un lien avec la sérotonine et la codéine (truc : Sérotonine… DSix)
C9 = a lien avec warfarine
(truc : warfariNe… CNeuf)
L’allèle CYP2D6 est hautement _____________.
Plus de 70 ___________ ont été décrits
Le CYPD6 est un ___________ qui peut être ____________, __________, ____________ ou ___________.
Pour le pauvre, ce sont des allèles non-___________ ou _____ causés par :
- ____________ (4, 11)
- ____________ (3, 6, *13, *15)
- ___________ (5)
- _____________ (8)
Pour l’intermédiaire, c’est une réduction de l’activité enzymatique causée par la ____________.
Pour l’ultrarapide, c’est causé par une __________.
Pour l’extensif, c’est causé par la ____________.
- polymorphe
- allèles différents
- métaboliseur
- pauvre (MP)
- intermédiaire (MI)
- ultrarapide (MU)
- extensif (ME)
- fonctionnels
- nuls
- sites d’épissage modifiés
- mutation du cadre de lecture
- délétion du gène
- codon d’arrêt prématurée
- substitution d’a.a.
- duplication génique
- présence de l’allèle *1
(oui, on dirait du par coeur, mais c’est très logique quand on sait que plus l’allèle est là, plus le métabolisme est rapide, et moins il est là, moins le métabolisme est rapide)
Pour le CYP2D6…
L’activité du MP (métabolisme pauvre) est de _____. Celle du MI est de _____. Celle du MU est de _____. Celle du extensif est de _____ (car c’est une __________________ des autres polymorphismes… P, I et U)
- 0
- 0,5
- 2
- 1,0 à 2,0
- combinaison
CYP2D6 interagit avec les…?
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine sont efficaces dans le traitement de…?
La dépression
CYP2D6…
- quand il y a un MU, que se passe-t-il quant au médicament?
- … MP…
- métabolisme ++, donc concentration du médicament diminue, donc échec de traitement
- métabolisme - -, donc augmentation de la concentration du médicament : augmentation des effets secondaires
La codéine…
Chez un métaboliseur rapide pour le \_\_\_\_\_\_\_\_, la proportion de \_\_\_\_\_\_\_\_ produite équivaut en moyenne à \_\_\_% de la dose de \_\_\_\_\_\_\_\_. Chez un métaboliseur lent, la \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_ est \_\_\_\_\_\_\_\_. À l’inverse, chez un métaboliseur ultrarapide, la \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_ (augmente/diminue). Donc, on peut déduire que la toxicité arrive chez les métaboliseurs \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_.
- CYP2D6
- morphine
- 10
- codéine
- morphine
- absente
- production de morphine
- augmente
- ultrarapides
Par rapport aux autre groupes métaboliques
du CYP2D6, la concentration de morphine chez
un individu étant MP et traité par codéine est :
a. plus grande
b. plus petite
c. inchangé
b
- Par rapport aux autre groupes métaboliques
du CYP2D6, la concentration de ISRS (inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine) chez un
individu étant MU est :
a. plus grande
b. plus petite
c. inchangé
b
Quel est le composant important de la thérapie de la LLA (leucémie lymphoblastique aiguë)?
6-mercaptopurine
La pharmacogénétique de la 6-MP (6-mercaptopurine)…
La 6-MP réagit avec des enzymes qui l’____________ : les ________. Comme prod final, le 6-MP donne le _________ qui, si a des concentrations trop élevées, peut donner une _______________. Pour les homozygotes mutés, la concentration de TGN est (trop grande/trop faible/correcte), donc la toxicité est grande. Pour les hétérozygotes, elle est (trop grande/trop faible/correcte). Pour les homozygotes normaux, elle est (trop grande/trop faible/correcte). Donc, les homozygotes mutés doivent avoir ____% de la dose standard di médicament. Les hétérozygotes, eux, doivent en avoir ____%.
- inactivent
- TPMT
- TGN
- toxicité hématologique
- trop grande
- trop grande (mais de moins)
- correcte
- 6-10
- 20-50 (car moins grave, mais quand même effets défavorables)
