Cours 10

Question 1

Meaney

Answer 1

Vidéo : modèles animaux - limites de données empiriques chez l’humain - correspondance/inférence entre le rat et l’humain : léchage = sensibilité parentale - mutilation va rendre silencieux un gène (interrupteur)
Le comportement maternel détermine le degré de réactivité au stress des progénitures
La densité de récepteurs aux glucocorticoïdes dans la région de l’hippocampe et de l’hypothalamus est déterminé par le comportement maternel précoce (beaucoup de mutilations à la naissance, variable indépendante est le comportement maternel, niveau de mutilation à l’âge adulte, mère sensible enlève la mutilation du gène, génome est stable mais l’épigénose est dynamique).
Mères indifférentes -> +++ méthylation gène qui code pour récepteurs aux GCs -> densité baisse récepteurs aux GCs -> baisse rétroaction - de l’axe HPA -> baisse de récepteurs pour se lier au cortisol -> réactivité augmente stress -> transm. inter-générationnelle (mamans rats avec moins de comportement de léchage)
GCs stoppent la réaction de stress, production du cortisol

Question 2

Effet de l’adoption

Answer 2

Si on inverse les mères à la naissance, c’est le comportement maternel et non les caractéristiques de la mère biologique qui détermine
- la méthylation du gène qui code pour les récepteurs aux glucocorticoïdes à l’âge adulte
- la réactivité au stress et le patron comportemental
Suggère une plus grande influence du milieu post natal précoce que l’environnement prénatal sur l’axe HPA
Si on inverse les mères après l’âge d’une semaine, alors on ne parvient plus à déméthyler (période sensible - correspond à 2 ans chez l’enfant)
- Cohérents avec ce qu’on observe en lien avec la sensibilité maternelle et l’adoption chez l’humain

Question 3

Étude du tissu cérébral des personnes décédées par suicide (Turecki)

Answer 3

Banque de cerveaux de personnes décédées par suicide ou par accident et interview avec les membres de la famille
Trois groupes dans l’étude (s’intéresse à l’adversité) :
- Suicide et adversité précoce sévère (abus sexuel, abus physique sévère ou négligence sévère)
- Suicide sans historique d’adversité précoce sévère
- Décès accidentel sans historique d’adversité précoce sévère
Altération du tissu cérébral chez les patients suicidés ayant vécu de l’adversité précoce sévère par rapport aux deux autres groupes (lien entre le milieu social précoce et le niveau de méthylation - épigénome est dynamique pour s’adapter dans l’environnement où on vit, échantillon au début de la vie - importance des premières années)
- Méthylation plus importante du gène qui code pour les récepteurs aux glucocorticoïdes
- Moins de récepteurs aux glucocorticoïdes au niveau de l’hippocampe

Question 4

Mise en évidence de mécanismes épigénétiques chez l’humain

Answer 4

Le polyphénisme : exemple chez les animaux ; tortues, poissons clowns, abeilles, fourrure change au fil des saisons
L’humain possède environ 30 000 gènes
Chaque cellule comporte la totalité de ces gènes
Des experts en génétiques se sont demandés comment on pouvait expliquer le fonctionnement très différent de chaque cellule dans le contexte où le code qui les compose est le même

Question 5

Génome vs épigénome

Answer 5

Le génome est déterminé au moment de la conception
- Il est identique dans chaque cellule
- Il est identique pour toute la vie
L’épigénome est dynamique et spécifique aux différents tissus
- L’épigénétique explique la façon dont l’environnement modifie l’expression des gènes de façon durable

Question 6

L’intervention épigénétique

Answer 6

Lors de la période prénatale, les chromosomes des différentes cellules reçoivent un marquage épigénétique
- Ce marquage diffère selon leur localisation (influence de l’environnement biochimique)
L’environnement de la mère influence ce marquage épigénétique
- Exposition aux agents tératogènes de différentes natures
- Importance du timing (ex: syndrome d’alcoolisation fœtal suite à la consommation ponctuelle d’une grande quantité d’alcool - successions de période critique, à quel moment les carences surviennent)
- Antidépresseurs : meilleure situation pour la mère et le bébé
La période post natale influence également ces marques épigénétiques qui orientent le fonctionnement des cellules
- Peut parfois renverser l’effet des marques épigénétiques grâce à la plasticité neuronale (Modèle animaux, adoption à la naissance)

Question 7

Fonction adaptative de l’épigénétique

Answer 7

Évolutionnisme : mécanisme d’adaptation sur des centaines de générations
- Mécanisme : sélection naturelle
- Repose sur : probabilité de se reproduire
Épigénétique : mécanisme d’adaptation sur une génération ou une vie
- Mécanisme : désactivation sélective de gènes par méthylation
- Repose sur : environnement immédiat

Question 8

Comment le cerveau peut-il connaitre les caractéristiques de l’environnement externe ?

Answer 8

Environnement externe +/- -> réponse de stress -> environnement neurochimique -> effet sur la régulation des cellules
C’est ici qu’intervient la méthylation de l’ADN

Question 9

Du gène à la protéine

Answer 9

1. Transcription : copier le gène et sortir du noyau de la cellule pour se rendre dans le cytoplasme
2. Maturation : plusieurs versions du message
3. Traduction : construire la protéine

Question 10

1. Transcription

Answer 10

La transcription correspond à la formation d’un ARN prémessager
L’ARN prémessager est une «photocopie» d’un segment d’ADN, qui correspond à un gène
La transcription débute sur le promoteur du gène et se termine sur le terminateur de transcription
Le promoteur est la région au début du gène sur lequel se fixe l’ARN polymérase (enzyme essentielle à la transcription - ne peut se fixer que sur un promoteur)

Question 11

Caractéristiques de l’ARN prémessager

Answer 11

Copie exacte du segment d’ADN (complémentaire à celui qu’il a copié)
Comporte des sections codantes (les exons) et des sections non codantes (les introns)
Demande une étape de recomposition afin d’éliminer les sections non-codantes (les introns): la maturation

Question 12

2. Maturation

Answer 12

L’ARN prémessager est composé de sections codantes (exons) et de sections non-codantes (introns)
Les exons sont des séquences codantes comportant une séquence de nucléotides de longueur variable
La maturation correspond à l’élimination des introns et à l’assemblage des exons
Épissage classique vs épissage alternatif

Question 13

3. Traduction

Answer 13

La traduction est l’étape où la chaîne d’acides aminées spécifiques à une protéine est constituée à partir de l’ARN messager
Cette étape se déroule dans le cytoplasme à l’extérieur du noyau
Il s’agit de la lecture de la séquence de nucléotides par codons (3 nucléotides consécutifs = un codon) ainsi que leur traduction en une chaîne d’acides aminées (un codon = un acide aminé)
L’ARN messager se dégrade peu de temps après

Question 14

Les codons

Answer 14

Les nucléotides qui composent l’ARN messager sont lus par séquence de trois (une séquence de trois nucléotides correspond à un codon)
Chaque codon de l’ARN messager correspond à l’un des 20 acides aminés à la base de toutes les protéines humaines

Question 15

Synthèse de la protéine

Answer 15

Le ribosome «lit» l’ARN messager et produit une chaîne d’acides aminées
Les ARN de transfert transportent les acides aminées correspondant à chaque codon vers le ribosome
Le codon STOP entraîne la fin de la chaîne d’acides aminées
La protéine subira des modifications ultérieures afin d’adopter une structure lui permettant de remplir sa fonction

Question 16

Du gène à la protéine: résumé

Answer 16

L’ADN se «déroule» pour rendre accessible un gène qui code pour une protéine
Transcription du segment d’ADN en ARN prémessager
Assemblage des exons (épissage)
L’ARN messager sort du noyau
Ribosome produit une chaîne d’acides aminées à partir du code inscrit dans l’ARNm

Question 17

Méthylation

Answer 17

Il existe plusieurs mécanismes épigénétiques, dont la méthylation
La méthylation consiste en l’ajout d’un groupe «méthyl» (CH3+) sur un site récepteur du promoteur du gène
La méthylation a pour effet de rendre silencieux le gène rendant impossible l’étape de transcription
Le niveau de méthylation dépend de l’environnement

Question 18

Propriété du groupe méthyl

Answer 18

Le groupe méthyl est un radical libre issu de la dégradation de différents composés organiques
Le groupe méthyl se fixe sur la base CpG en amont du promoteur d’un gène
CpG = jonction de deux nucléotides (Cytosine et Guanine) reliés par un phosphate
Diminue la quantité de protéines faites par ce gène la si le méthyl bloque le promoteur

Question 19

Effet de la méthylation

Answer 19

L’effet est de rendre le gène silencieux

Le processus de méthylation est dicté par l’environnement et serait théoriquement réversible

Question 20

Effet de la méthylation : modèles expérimentaux sur des animaux

Answer 20

Un gène agouti code pour l’apparence de la souris
- Gène activé : grosse souris jaune
- Gène désactivé : petite souris grise
Effet de l’alimentation de la mère pendant la gestation
- Détermine si le gène agouti s’exprimera ou non

Question 21

Explication développementale de l’effet de la méthylation

Answer 21

Effet de la méthylation du gène SLC6A4 en contexte d’adversité est équivalent à
- La présence du polymorphisme
- L’effet d’un inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine
Rôle sur l’humeur et la configuration des circuits neuronaux (1er neurotransmetteur)
Rappel : la sérotonine joue un rôle régulateur dans les différentes périodes critiques du développement du cerveau → des niveaux trop élevés sont aussi délétèrent que des niveaux trop faibles!

Question 22

Deux rôles de la sérotonine dans le cerveau

Answer 22

1. Formation du cerveau et de ses circuits

2. Fonctions de régulation émotionnelle

Question 23

Sérotonine dans la neurogénèse

Answer 23

Premier neurotransmetteur synthétisé dans le développement prénatal (vers 5e semaine de grossesse chez l’humain)
Rôle majeur dans le développement du SNC
- Croissance des axones et atteinte de leurs régions cibles
- Maturation dendritique (se poursuit post-natal)
Sérotonine aussi impliquée dans des processus de maturation des neurones qui à la fois dans le circuit sérotoninergique et dans les autres circuits du cerveau
- Reliée aux périodes critiques du développement du cerveau

Question 24

Trois périodes critiques pour le développement du cerveau

Answer 24

Développement prénatal (neurogénèse)
Petite enfance (maturation dendritique)
Adolescence (maturation des régions préfrontales associées au système sérotoninergique) 
Altération du niveau de sérotonine pendant une période critique = modifications permanentes

Question 25

Trois périodes du développement prénatal

Answer 25

Période germinale (0-2 semaines)
Implantation dans l’utérus
Période embryonnaire (2-8 semaines)
Période foetale (8 sem. - naissance)
Deux périodes critiques identifiées dans le système sérotoninergique
- Organisation fine de l’ensemble cortex entre la 12e et 14e semaine de gestation orchestré par le niveau de sérotonine et ce, même dans pour les réseaux de neurones qui ne sont pas sérotoninergiques
- La densité des récepteurs sérotoninergiques maximale entre 16 et 22 semaines de gestation, principalement dans l’hippocampe et le cortex

Question 26

Études de l’effet d’un niveau élevé de sérotonine lors de périodes critiques

Answer 26

Modèles animaux
- Administration d’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) à des bébés souris pendant une semaine au début de la période post natal (équivalent du dernier trimestre chez l’humain) → hausse de sérotonine → Comportement anxieux et dépressifs + réactivité accrue au stress à l’âge adulte (Ansorge et al., 2004)
- Aucune alteration lors de l’administration d’ISRS aux rats à l’âge adulte, suggérant que l’effet du niveau de sérotonine dépend du moment du développement (Ansorge et al., 2008)
Chez l’humain
- Effects of polymorphisme du gene SLC6A4 : hyperéactivité de l’amygdale lors du tx de stimuli émotionnel; volume inférieur de matière grise dans les regions limbiques et connectivité réduite dans les region limbiques (prédisposition à des psychopathologies)
- Ces changements neurologiques n’auraient toutefois pas de conséquence comportementale en l’absence de facteurs déclencheurs (stress diathèse)

Question 27

Démonstration expérimentale du modèle stress diathèse

Answer 27

Individu sans prédisposition aurait été protégé malgré l’adversité = faux (diminue le risque mais ne suffie pas à protéger)
La méthylation explique la perturbation (augmente l’apport prédictif par une intervention interactionniste)
Diminution de la production de la protéine

Question 28

L’épithérapie viendra-t-elle révolutionner les traitements pharmaceutiques actuels ?

Answer 28

Rétablissement de la fonction initiale des gènes plutôt que le traitement de l’effet de leurs dérèglements (ex: cancer)
Modèles animaux : Administration à un rat adulte ayant été privé de soins maternels un traitement pharmacologique qui entraîne la déméthylation
- La transcription du gène responsable de la formation des récepteur redevient normalement actif et rétablit une réponse normale au stress
- Suggère que l’effet de la méthylation puisse être réversible
Il faut toutefois souligner qu’il ne s’agit que de pistes hypothétiques à l’heure actuelle qui comportent encore d’importantes limites
- Spécificité des traitements
- Niveau de plasticité du cerveau
- Incompréhension de certains processus épigénétiques

Question 29

Ouvertures pour la recherche

Answer 29

Déterminer si les tx psychologiques à l’âge adulte peuvent agir sur la méthylation et dans quelle mesure la plasticité permet de restaurer le fonctionnement du cerveau
Identifier des déterminants de la variabilité individuelle dans la propension à la méthylation
Savoir dans quelles conditions la méthylation est réversible et si on peut influencer de façon ciblée la déméthylation avec des moyens pharmacologiques
Déterminer jusqu’à quel âge de tels traitements seraient efficaces

Question 30

En résumé : Influence des facteurs génétiques sur l’humeur et la santé mentale

Answer 30

Modèles déterministes
- Reposent sur une explication causale linéaire (ex: hypothèse monoaminergique des troubles de l’humeur)
Modèles probabilistes
- Reposent sur la combinaisons de facteurs biologiques et environnementaux (Ex: le modèle biopsychosocial, stress diathèse)
Modèles interactionnistes
- Reposent sur une explication causale bidirectionnelle (Ex: épigénétique)

Question 31

Spécificité des modèles interactionnistes

Answer 31

Environnementale : le comportement de la mère détermine le développement de l’enfant
Interactionniste : le comportement de la mère (qui dépend du comportement de l’enfant) influence l’enfant

Question 32

L’épigénétique est un modèle interactionniste de la relation GXE qui permet d’expliquer…

Answer 32

…les périodes critiques/sensibles du développement et l’effet déterminant de l’environnement précoce sur le développement ultérieur
…la possibilité de développer des symptômes dépressifs même en l’absence du polymorphisme du gène SLC6A4
…de façon biologique l’attachement et la résilience