Cours 1: Chimie des antibactériens Flashcards
Quel est le principe de la chimiothérapie antibactérienne?
Il faut prendre avantage des différences entre les cellules bactériennes et les cellule animal. On utilise des molécules qui vont agir selectivement sur les cibles bactérienne et qqui ont absente chez les cellules animales.
Quel sont les différences entre les cellules bactériennes et animal?
- La bactérie a une paroie cellulaire en plus de la membrane plasmique qui est indispensable à sa survie.
- Bactéries n’ont pas de noyeau ni d’organelle
- Ils utilisent des voies biochimique différentes (certain vont synthésiser des subtance eux même alors que la cellula animal va l’obtenir grace à son alimentaiton)
Nommer 3 cibles d,action antibactériennes
- Inhibition de la synthèse de la paroie cellulaire
- Inhibition de la synthèse d’ADN
- Perturbation de la synthèse protéique
Vrai ou faux: Le spectre d’activité varie d’un antibiotique à l’autre et varie dans le temps
Vrai
Quel spetre peut être dangereux pour la flore?
Spectre large
Quel specgtre agit seulement sur une espèce ou un groupep limité?
Spectre étroit
Quel spectre agit sur des gram+ et sur certain gram -?
Spectre étendue
Expliquer la résistance innées vs aquise.
Pour la résistance innée, une espèce peut être résistance avant l’introduction de l’antibiotique alors que pour la résistance acquise les bactéries qui étaient sensible deviennent résistant. La résistance acquise est plus fréquente en clinique
Quel sont les 4 mécanismes responsable du développement de la résistance aux antibiotiques?
- Enzyme qui détruit le medicaament
- Diminution de l’accumulation de l’antibitotique
- Altération du site de liaison
- Dévelopement de voies métabolique alternative
Expliquer la résistance de transfert.
Les gènes codant pour le mécanisme de résistance sont transférés d’une batéries à l’autre de différents façon. Il peut être transportée par les plasmides en transferant par conjugaison ou par transduction. Cette méthode est relativement inneficcace sauf pour les staphylocoques et streptocoques ou le transfer de gène est cliniquement important.
Quel sont les deux molécules inhibitrice du métabolisme cellulaire?
- Sulfamides ou sufonamides
- Analogue de la folate
Quel sont les inhibiteur de la transcription et de la réplication de l’ADN?
Les quinolones et fluoroquinolones
Expliquer pourquoi le prontosil avait une activité in vivo mais pas in vitro.
Le prontosil était transformé par réduction dans le foie en sulfanilamide qui est responsable de l’activité antibactérienne. Alors, in vitro le composés n’était pas modifier et restait inactif.
Contre quel espèce les sulfamide sont surtout efficace?
Gram +
Quel est la structure présenté?
Sulfonamide
Quel est le seul endroit qui peut être modifié?
R1
- En quel position le phényl peut être substitué?
- L’azote du sulfamide doit être __________.
- Quel groupe en para est déterminant et ne peut être substitué?
- Quel effet a un groupement electroattracteur en R1?
- Para
- Secondaire (substitué max 2 fois)
- Amino
- Il augment l’acidité du NH. Ceci augmente la solubilité au pH physiologique et diminue la toxicité. Cela augment l’activité.
Quel est le mode d’action des sulfamides?
Ils inhibent la biosynthès de l’acide folique dans les cellules bactérienne. Chez l’homme c’est une vitamine donc elle provient uniquement de l’alimentation. Donc nous n’avons pas d’enzymes pour sa synthèse.
Expliquer l’inhibition de la synthèse d’acide folique.
Les sulfamides vont inhiber compétitivement la dihydroptéroate synhtase. Puis ils miment le PABA au site catalytique. Ils vont donc bloquer la production de base azotés et de certains acides aminés.
Quel sont les résistances possible avec les sulfanolamides?
- Une mutation crée une enzyme dihydroptéroate avec moins d’affinité envers les sulfamides
- Il y a une surproduction de PABA qui compétitione avec sulfamide
Quel est cette structure?
Analogue du folate
Quel sont les trois molécules inhibitrice de la dihydrofolate reductase?
- Triméthoprime
- Pyriméthaprime
- Méthotrexate
Qu’est ce qui a chnager lors de l’introduction d’un fluor en position 6 et une pipérazine en 7?
Cela augmente de beaucoup le spectre d’activité et ralentit l’apparition de résistance.
Que représente cette structure?
Structure générale des quinolones
Quel impact on ces modifications sur la structure suivante?
- Réduction de la double liaison en 2 ou de la cétone en 4
- Un fluor en 6
- Hétérocycle en 7
- Fluor en 8
- Clyclopropyl en 1
- Troisième cycle fusioné au noyeau entre les porition 1 et 8
- Annule l’activité
- Augmente la lipophilicité, la pénétration dans les bactéries et l’activités
- Élargit le spectre d’activité
- Augmente l’activité et une photosensibilité induite
- Élargit le spectre d’activité
- Augmente l’activité
Vrai ou faux
Les fluotoquinolones osnt généralement peu absorbées.
Faux: Elle sont bien absorbé.
Avec quoi les quilonone ont des incompatibilité chimique?
Les ions polycationique (Ca2+, Mg2+, Zn2+, Fe2+ Al3+, Bi3+) vont chelater par les quilonone. Donc, il y aura une diminution de la solubilité et de l’absorption es quinolone. Il faut séparer sa prise avec les produits comme les antiacide hématinique, supplément minérauxcontenant des ions cation di ou trivalent.
Quel est le mode d’action des quinolones?
Les quilonones inhibent l’adn gyrase (catalyse l’enroulement en double hélice de l’ADN) et la topoisomérase IV (défait les noeuds dans l’ADN). Donc, la réplication de l’ADN est stoppé car celle-ci devient innacessible.
D’où provienne les résistances aux quinolones?
La majorité viennent de mutation spontanées des gènes de la gyrase ou de la topoisomérase.
Quel est le mode d’action des pénicilines?
Inhibe la transpeptidase de façon irréversible
Quel structure générale est présentée?
Péniceline (B-lactame)
Quel sont les caractéristique de la péniciline G?
- Active contre les coques gram +
- Inneficace per os, doit être administrer IV
- Sensible à toute les beta-lactamase, aux milieu acide et aux nucléophiles
- Déclenche des réactions allergique
Que vise les modifications désirée des péniciline G pour les rendre meilleur?
- diminuer l’instabilité face aux acide
- Diminuer la sensibilité au beta-lactamase
- Élargir le spectre d’activité
Quel sont les relation essentiel de la peniciline?
- Cycle tendue B-lactame
- Fonction acide carboxylique libre
- Chaine latérale acide amino
- Système bicyclique
- Stéréochimie CIS
Qu’est ce qui joue un role important dans la asensibilité du cycle B-lactame face aux acides?
La chaine latérale
Quel est la solution pour que les B-lactame soit moins sensible aux acide?
Diminuer la densité électronique de l’oxygène sur la chaine latérale en ajoutant un groupement électroattracteur ou inducteur.
Qu’est ce que les B-lactamase?
Ce sont des enzyme produite par les bactéries pénicilorésistantes qui catalyses l’ouverture du cycle des b-lactame.
QUel est al solution à la sensibilité face au B-lactamase?
Empecher la péniciline d’atteindre le site catallytique de l,enzyme en introduisant un groupement volumineux.
Qu’est ce qui permet de remedier au fait que les molécules résiste au B-lactamase, mais sont sensibles aux acide?
Il faut mettre un groupement inducteur en plus du bouclier stérique.
Qu’est ce qui permet au peniciline d’élargir sont spectre d’activité?
- La présence de groupement hydrophobe sur la chaine latéral favorise l’activité gram +, mais diminue d’avantege l’activité gram-
- La présence d’ungroupement hydrophile sur la chaine latérale augmente l’activité contre les gram -
- L’activité contre les gram- est maximale quand le groupe hydrophile est sttacher au carbone alpha du carbonyle de la chaine latérale
Quel sont es deux classe possible de peniciline?
- Fonction amino: ampicilline et amoxycilline (PO)
- Fonction carboxylate: carbénicilline et carfécilline (IV)
Quel sont les propriétées de la céphalosporine C?
- Difficile à isoler
- Peu active (0.1% l’activité de la Pen G)
- Pas administrable per os
- Aucune toxicité et peu de risques de réactions allergiques
- Résiste à l’hydrolyse acide et est plus stable face aux pénicillinases
- Bon profil d’activité contre Gram+ et Gram-
QUel est la structure présenté?
Cephalosporine
Quel sont les structure essentiel à la céphalosporine?
- Le cycle B-lactame
- Une fonction COOH libre en 2
- Le système bicyclique
Quel sont les modification possible sur cette molécule?
- Chaine latérake R1 en 7
- Chaine latérale R2 en 3
Quel modification de la chaie en 7 des céphalosporines induit ces activités:
- Augmente l’activité
- Augmente la stabilité en milieux cide et la biodisponibilité orale
- Augmente stabilité envers B-lactamase
- Présence d’un groupement lipophile aromatique
- Présence d’un amine sur le Calfa
- Ajout groupement méthoxyimine
Que provoque une hydrolyse de l’acétyle en 3 d’une céphalosporine?
Diminution de l’activité
Que provoque un remplacement du groupe acétoxy par un pyridium dans une céphalosporine?
- Résiste au biotransformation
- Hydrosoluble et se lie peu aux protéines plasmatiques
- Excellente activité contre les Gram+
- Mais n’est pas absorbé et doit être injecté
Que provoque un remplacement du groupe acétoxy par un H dans une céphalosporine?
- Biodisponible per os
- Activité contre les Gram+ plus faible que les autres céphalo injectables
- Activité comparable aux céphalo injectables pour les Gram
Vrai ou faux:
Les céphalosporine on un spectre d’activité plus interessant que les pénicilines.
Vrai, mais son activité est plus faible
Dequoi dépend la biodisponibilité orale des cephalosporines?
D’un NH2 rn alfa sur la chaine latérale en 7 et d’un groupe non chargé en 3
Quel sont les risques associés à la réactivité des beta-Lactamase?
- Incompatibilité avec certain medicaments
- Réaction avec une protéine menant à une réponse immunitaire et dévelopement d’allergie
Quel est la fonction principale de l’acide clavulanique?
Utiliser avec de la péniciline pour réduire les doses et élargir son activité. L’acide clavulanique a très peu d’activité antibiotique, mais est un inhibiteur puissant des B-lactamases.
Qu’empeche la vancomicine?
Le dissacharide de se detacher de son lipide vecteur via des transglycosylase.
Qu’est ce qui permet que les antibiotique cibles les ribosomes bactériens?
Les ribosomes bactériens (70s) sont plus petit que les ribocomes cytoplasmique des mamifères (80s). Ils sont composé de sous unité 50s et 30s (40s et 60s pour les mamifères)
Quel est le mode d’action de l’inhibition de la synthèse protéique?
Inhibier la traduction:
- Bloquer la formation du complexe ribosomique 70s (oxazoline)
- Bloquer l’oncorporation de l’ARNt (tatracycline)
- Bloquer la formation du lien peptidique (transpeptidation) (Chloramphénicol et lincosamides)
- Bloquer la translocation (passage du peptide du site A au site P) (Macrolide)
Quel est la stucture générale des tetracycline?
Quel est la stucture présenté?
Chlorphenicol
Quel est le mode d’action des macrolides?
Se loie à la sous-unité 50s et empèche la translocation.
Par quoi son caractérisé la famille des macrolides?
- Une lactone macrocyclique (ester cyclique) à 14 membres
- Une cétone
- Une ou deux unités osiques importante pour l’activité bactérienne
Que doit-on faire pour prévenir la dégradation des macolides dans l’estomac?
- Comprimé peliculé
- Capsule, granule entérosoluble
- Estérification
Quel est la stucture suivante?
Lincosamide
Quel est la structure suivante?
Macrolide
