Conception rationelle Flashcards
Nombre de règles de Lipinski
( et utilisation)
5 règles
qui permettent de déterminer un domaine médicamenteux
Criblage à haut débit
( High throught Screening )
Capacité de test :
Capacité de synthèse :
Capacités de test du robot =
Plus de 100 000 molécules par jour
Capacité de synthèse du robot =
Jusqu’à 1-2 millions
Trois Grandes étapes du développement d’un médicament
– Recherche et développement (in vitro)
- La partie préclinique (in vivo)
–la partie clinique (chez l’homme )
Nombre de succès, grâce a la technique de modélisation moléculaire
+ de 100
Trois Étapes de la recherche et du développement d’une molécule.
–Modélisation, moléculaire
(propose une structure chimique à la synthèse )
–La synthèse chimique
(propose une molécule synthétiser à l’évaluation biologique )
–Évaluation biologique
(test in vitro)
Utilité de la modélisation moléculaire
Mise au point de molécule bio active
Simulation d’interaction Entre :
–petite molécule et bio polymère
–2 bio polymère
But de la mécanique quantique
Détermination des orbitales moléculaires
Détermination de l’ordre des liaisons chimiques
Application de la mécanique quantique
Optimisation, géométrique
Réactivité moléculaire
Calcul de propriétés physico-chimiques
Calcul des propriétés RMN et IR
Étude du Dischroisme circulaire
Se limite à la description de plusieurs milliers d’atome
Trois Sous méthode de la mécanique quantique.
Semi empirique :
-À moitié quantique, à moitié empirique
-rapide mais peu précis
Ab-Initio :
- toutes les orbital sont recalculé
- Pas corrélative
Hartree Fock (HF) très précise
Post Hartree Fock ( MPn ) ultra précise
DFT ( density functional theory) :
–Calcul de la densité de gaz de électron
-Méthode ultra précise
-Corrélative
–Méthode de référence en chimie quantique
But de la mécanique moléculaire
Ça franchir de la réalité chimique :
- Atome = boule indéformable chargé
- liaison = ressorts
- affectation des types d’atome
Application de la mécanique moléculaire
- Optimisation, géométrique.
–pas de réactivité moléculaire
–étude des mouvements moléculaire
–simulation d’arrimage des petites molécules ( docking )
–simulation des interaction électrostatique
Caractéristiques de la mécanique moléculaire
–Paramètres, se trouvant dans un champ de force
Champ de force généraliste : valable pour tous mes résultats médiocre
Champ de force spécialisé : certains types de molécules mais meilleurs résultats
Création d’un système mathématique et calcul puis minimisation de l’énergie interne
Champ de force AMBER
Acides Nucléiques
Acides aminé
Champ de force CHARMM
Acide aminé
Protéines
Champ de force COMPASS
Matériaux en phase condensé
Champ de force MMFF94
Petite molécule d’intérêt pharmacologique
(Merck en 1994 )
Trois Algorithme de minimisation
Simplex :
Procéder simples (très mauvais, résultat)
Gradient conjugué :
Bonne méthode (la plus utilisée )
Newton-Raphson:
Méthode de finition (calcul très lourd, mais très précis )
Comment étudier la flexibilité d’une molécule ou d’un bio polymère ?
Relation de Newton:
Fi(t)=mi.ai(t)
NPT
Pression et température constante
NVT
Volume et température constante
NVE
Énergie et volume constant
NEH
Énergie et enthalpie constante
NPH
Pression et entalpie constante
En quoi consiste la Cristallographie de protéines
Bombardement par des rayons X et Mesures de la diffraction
