CM6 - Anticoagulants, antiplaquettaires Flashcards
C’est quoi l’origine des antagonistes de la vitamine K? (AVK)
- Elles sont les premiers anticoagulants dispo
- À la base de certains poisons à rat
- La warfarin, principal antagoniste de la vitamine K utilisé de nos jours, est un dérivé synthétique du dicoumarol, une mycotoxine produite par le trèfle sucré
Donnez des exemples d’AVK
- Warfarin (Coumadin)
- Acenocoumarol (Sintrom)
- Phenprocoumon (pas au Canada)
- Fluindione (pas au Canada)
Quelles sont les indications pour les AVK?
- FA
- Traitement des maladies thromboemboliques veineuses
1) Prévention maladies thromboemboliques veineuses
2) Traitement de certaines maladies thromboemboliques artérielles
3) Traitement et prévention de conditions cardioemboliques autres que la FA
Expliquez le mécanisme d’action des AVK
Les AVK (warfarin) agit sur les récepteurs de vit K oxyde réductase et les bloquent, alors empeche la réduction de la vit K oxydée (et ainsi la carboxylation des précurseurs de protéines de coag 1972, prot C & S en protéines de coagulation actives)
Décrivez la pharmacocinétique du warfarin (biodisponibilité, temps d’action, métabolisation)
- Haute biodisponibilité
- T Max à 90 min
- Demi vie de 29h pour l’énantiomère S (plus actif que le R)
- Métabolisé par CYP450 2C9
Décrivez les interactions en terme de génétique des AVK
- Mutations du gène codant pour CYP2C9 avec 2-4% de métabolisateurs lents (un peu plus chez les caucasiens)
- Mutations du gène codant pour la vitamine K oxyde réductase (VKOR). En général, environ 1 tiers des patients ont une VKOR plus sensible. Les asiatiques un peu plus fréquemment.
Décrivez les interactions en terme de médicaments des AVK
- CHOLESTYRAMINE: peut limiter absorption de la warfarine
- METRONIDAZOLE ou TMP SMZ: diminue métabolisme
- RIFAMPIN ou CARBAMAZEPINE: augmente le métabolisme
- ATB: Diminuer absorptions par modification de la flore intestinale qui produit la vit K
- AINS et plaquettes et muqueuse gastrique ou autres anticoagulants qui affectent l’activité des facteurs de coagulation: affectent hémostase à d’autres niveaux
Nommez les interactions médicamenteuses principales avec AVK
ATB
- Quinolones (+)
- Métronidazole (+)
- Macrolides (+)
- Rifampin (-)
Cardio
- Amiodarone (+)
- Diltiazem (+)
- Anticoagulants (+)
- Antiplaq (+)
- Questran (-)
Analgésiques et anti inflammatoires
- AINS (+)
- Azathioprine (-)
Agents SNC
- Alcool si cirrhose (+)
- Citalopram (+)
- Phenytoine (-)
- Carbamazeppine (-)
Agents GI et aliments
- Pamplemousse (+)
- Al riches en K (-)
Nommez quelques exemples d’aliments riches en vit K
- Brocoli
- Choux de Bruxelles
- Choucroute
- Laitue
- Cresson
- Epinard
- Fenouil
- Foie
- Abats
- Choux rouge
- Choux fleur
- Asperges
- Concombre avec la peau
- Poireau
- Haricots
- Pois
Décrivez l’activité antithrombotique des AVK (quel facteur principal? durée efficacité?)
- L’activité antithrombotique des AVK est médiée par la diminution de 4 facteurs de coagulation. L’effet anticoagulant thérapeutique est surtout lié à la réduction du facteur II.
- Le facteur II a une demi-vie de 60-72 heures.
- L’efficacité antithrombotique des AVK prends 5-6 jours à s’installer. Un anticoagulant à action immédiate est souvent nécessaire en début de traitement.
Comment est l’activité antithrombotique des AVK mesurée?
- L’efficacité antithrombotique est mesurée à l’aide de l’INR (International Normalized Ratio)
- INR = (temps de thromboplastine du patient/temps de thromboplastine normal)ISI.
- Lesfacteurs II, VII, X ont un impact sur l’INR et l’augmentation de l’INR les 2-4 premiers jours de traitement reflète surtout la diminution du facteur VII qui a la plus courte demi-vie.
- Un INR entre 2 et 3 est habituellement visé.
Quels sont les effets secondaires des AVK?
- Saignements. Le taux de saignement dépend de plusieurs facteurs.
– Niveau d’INR (surtout si >5.0)
– Age et comorbidités
– Saignements antérieurs.
– Cotraitements tels que l’ASA, les autres antiplaquettaires ou les AINS (X 1.5 si ASA seulement et X 3 si ASA et clopidogrel)
– Abus d’alcool
– Temps depuis début du traitement.
*MAIS pas mal équivalent risque de saignement que ASA
Comment on calcule le risque de saignement chez les patients avec FA sous coumadin?
HAS BLED
Score: maximum de 9
* Hypertension: 1 point
* Insuffisance rénale: 1 point
* Insuffisance hépatique: 1 point
* Histoire de saignement majeur: 1 point
* ATCD d’ACV: 1 point
* INR labile: 1 point
* Age de plus de 65 ans: 1 point
* Excès ROH: 1 point
* Utilisation de drogues: 1 point
Risque de saignement
* 0 points : 1/100 p-a
* 1 point: 1/100 p-a
* 2 points: 2/100 p-a
* 3 points: 4/100 p-a
* 4 points: 9/100 p-a
* 5 points 13/100 p-a
Quels sont les effets secondaires NON hémorragiques des AVK?
– Effet procoagulant possiblement en lien avec la baisse rapide des protéines C et S au début du traitement avec les AVK. Nécrose cutanée et gangrène périphérique.
– Calciphylaxie. Nécrose cutanée due à une calcification et thrombose arteriolaire chez des patients qui prennent du warfarin depuis plus de 2 ans.
Peut-on utiliser le coumadin en grossesse?
- Passe la barrière placentaire. Effets tératogènes principalement osseux (Au premier trimestre entre la 6eme et la 12 ème semaine de grossesse).
- Ne se retrouve pas dans le lait maternel. Peut être donné aux femmes qui allaitent.
Quelle est la meilleure façon de renverser l’effet de la warfarine (attendre, vitamine K quelle voie)?
Just attendre prend 5 jours pour que l’INR se normalise.
Vitamine K PO est le premier choix, agit an 24h. On privilégie TOUJOURS voie PO.
Vit K IV mieux que SC
Nommez d’autres antidotes pour la warfarine (outre vit K)
- Plasma frais congelé
Produit sanguin
Contient tous les facteurs de coagulation (moins de fact I)
Volume appréciable (15 ml/Kg)
Durée de Tx : quelques heures
Plus de réaction allergiques
Pas d’héparine - Concentrés de complexe prothrombinique BÉRIPLEX
Produit sanguin
Contient les facteurs II VII, IX et X
Petit volume (20-60 ml)
Durée de Tx : quelques minutes
Moins de réactions allergiques
Présence d’héparine
Quelles sont les particularités du Beriplex (un des antidotes warfarine)?
Bériplex
*Poudre (500 ou 1000 UI) et solvant (20 ou 40 ml)
*CI: HIT, CIVD
*Risque de complications thromboemboliques possible
*Administrer vitamine K aussi car la demi vie du facteur VII est courte
Comment on prescrit le coumadin? (début traitement versus entretien)
- Début de traitement. Coumadin 2.5, 2.5, 2.5 à 10,10, 5 comme dose de départ puis selon INRs très rapprochés. Un anticoagulant à action rapide PRN les premiers jours (e.g. une HBPM ad INR > 2.0 X 2 et au moins 5 jours).
- Traitement d’entretien. Coumadin prescrit aux 7 jours selon l’INR avec allongement progressif de l’intervalle entre les visites ad aux 4-8 semaines lorsque l’anticoagulation est bien stable (e.g. 5 mg 4/7 et 7.5 mg 3/7 les lundis mercredis et vendredis).
- Outre la prescription de la médication:
– Préciser l’INR cible.
– Préciser la durée d’anticoagulation.
– Informer le patient des interaction médicamenteuses et alimentaires.
– Fournir un livret d’information au patient.
– Assurer un suivi d’anticoagulation organisé.
– Demander au patient de garder un liste de ses Rx sur lui ou d’acheter un bracelet indiqué « anticoagulation »
Nommez les NACOs les plus communs (ACO directs/inhibiteurs directs)
Dabigatran (Anti 2)
Rivaroxaban (Anti Xa)
Apixaban (Anti Xa)
Edoxaban (Anti Xa)
Décrit la pharmacocinétique du dabigatran? (NACO)
- Absorption 7%
- T Max 2h
- Demi vie 12-17h
- Élimination rénale 80%
- Mét. hépatique: NON
Décrit la pharmacocinétique du rivaroxaban? (NACO)
- Absorption 80-100%
- T Max 2-3h
- Demi vie 7-11h
- Élimination rénale 35%
- Mét. hépatique: Oui, 3A4
Décrit la pharmacocinétique du apixaban? (NACO)
- Absorption 50%
- T Max 2-3h
- Demi vie 9-14h
- Élimination rénale 27%
- Mét. hépatique: Oui, 3A4
Décrit la pharmacocinétique du edoxaban? (NACO)
- Absorption 62%
- T Max 1.5h
- Demi vie 10-14h
- Élimination rénale 50%
- Mét. hépatique: Oui, 3A4
Quelles considératons prendre pour les AOD/NACO/ACOD?
Les AOD sont à surveiller si insuffisance rénale avec une Cl Créat de moins de 30 cc/min. L’apixaban et le rivaroxaban peuvent être utilisés chez les patients avec une Cl Creat réduite jusqu’à 15 cc min.
Le rivaroxaban et l’apixaban sont relativement ou formellement contre indiqués si insuffisance hépatique avec coagulopathie ou avec classification Child B ou C.
Quelles sont les indications des ACO/NACO/ACOD?
- Prévention des événements emboliques chez les patients avec une fibrillation auriculaire non valvulaire.
- Traitement des événements thromboemboliques veineux (Rivaroxaban, Apixaban et Edoxaban)
- Traitement préventif des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant subi une arthroplastie élective de la hanche ou du genou (Pas l’Edoxaban).
- Prévention de la maladie cardiovasculaire (Rivaroxaban)
Quelles sont les CONTRE INDICATIONS des ACO/NACO/ACOD?
- Clairance de créatinine de moins de 15 ou 30 cc/min. (15 cc/min pour l’Apixaban, le Rivaroxaban et l’edoxaban et 30 cc/min pour la dabigatran) et de plus de 95 cc/min pour l’Edoxaban
- Présence de prothèses valvulaires cardiaques.
- Insuffisance hépatique avec coagulopathie ou avec classification Child B ou C. (Rivaroxaban, Apixaban et Edoxaban)
- Femmes enceinte ou qui allaitent
- Pontage gastrique
- Attention avec les patients de plus de 120 Kg (et peut- être ceux de moins de 50 Kg)
Quelles sont les intéractions pharmacocinetiques pertinentes chez les ACO/NACO/ACOD>
- Dabigatran: Biodisponibilité modifiée par la modulation de la glycoproteine P (e.g. le ketoconazole ou le rifampin).
- Rivaroxaban, Apixaban et Edoxaban: Biodisponibilité modifiée par les modulateurs du CYTP450 3A4 (e.g. ketoconazole, la phenytoine ou la carbamazepine) et de la glycoproteine P.
Comment mesure-t-on les effets anticoagulants du coumadin, ACO, HBPM et fondaparinux?
Warfarine
* INR
Dabigatran
* Un temps de thrombine normal exclut une activité anticoagulante significative
Rivaroxaban
* INR élevé aux concentrations thérapeutiques * Activité anti Xa standardisée **
Apixaban
* Activité antiXa standardisée **
HBPM et fondaparinux
* Activité anti Xa
Quels sont les effets secondaires principales des ACO?
- Risque de saignement à peu près similaire au warfarin et moins de possibilité de renversement en cas de saignement important ou la nécessité d’un arrêt rapide de l’anticoagulation. Bénéfices des plasmas frais congelés ou des concentrés de prothrombine? L’idarucizumab peut être utilisé pour renverser le dabigatran.
- Dyspepsie chez environ 10% des patients qui prennent du dabigatran.
Quelle est la posologie des différents ACO?
- Dabigatran
– 150 mg po bid pour la majorité des patients
– 110 mg po bid à considérer chez les patients - Âgés de plus de 80 ans.
- De moins de 50 Kg
- Rivaroxaban
– Prophylaxie orthopédique: 10 mg po die
– Fibrillation auriculaire: 20 mg po die et 15 mg po die chez les patients avec une ClCr de 15-50 cc/min.
– TPP et EP: 15 mg po bid X 3 sem puis 20 mg po die >15 cc/min.
– Prev TPP et EP après 6 mois: 10 mg po die
– Prev Cardio Vasculaire: 2.5 mg po bid - Apixaban
– Prophylaxie orthopédique: 2,5 mg po bid
– Fibrillation auriculaire: 5 mg po bid et 2.5 mg po bid chez les patients présentant au moins 2 des critères suivant: âge de plus de 80 ans, poids de moins de 60 kg et creatinine de plus de 133 umol/L.
– TPP et EP: 10 mg po bid X 1 sem puis 5 mg po bid
– Prev TPP et EP: 2.5 mg po bid - Edoxaban
– 60 mg po die pour la majorité des patients
– 30 mg po die à considérer chez les patients - Avec clairance 30-50 cc/min
- Poids de moins de 130 lbs.
– En combinaison avec un agent anticoagulant parentéral X 5-10 jrs en cas de maladie thromboembolique
Quelles sont les critères de remboursement RAMQ?
- CV 155 pour le dabigatran, le rivaroxaban, l’apixaban et l’edoxaban.
– Pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’événement embolique systémique chez les personnes qui présentent de la fibrillation auriculaire non valvulaire nécessitant une anticoagulothérapie. - CV 157 et CV 165 pour le Rivaroxaban dans la maladie TEV.
– Pour le traitement des personnes présentant une thrombose veineuse profonde (CV157) ou une embolie pulmonaire (CV165). - CV 169 pour l’Apixaban dans la maladie TEV
– Pour le traitement de le thromboembolie veineuse et de l’embolie pulmonaire. - CV 170 pour l’Apixaban dans la prévention de la maladie TEV
– Pour la prévention des récidives de thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) chez les personnes ayant été traitées avec une anticoagulothérapie pendant une période d’au moins 6 mois pour un épisode aigu de thromboembolie veineuse idiopathique - CV 239 pour l’Edoxaban dans la maladie TEV.
– Pour le traitement des personnes présentant une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire
Quand faut il cesser les ACO pour opérer?
Demi vies:
- Dabigatran 12-17h
- Rivaroxaban 7-11h
- Apixaban 9-14h
- Edoxaban 10-14h
Délais pour la chirurgie:
Si Cl créat >50cc/min:
- 24h si risque sgmt standard
- 2-4 jours si risque eleve
Si Cl creat 30-50cc/min
- 24-48h standard
- 2-4 jours si high risk
Si Cl creat <30 cc/h
- 2-5 jours standard
- Plus de 5 jours high risk
***Delais plus longs pour le dabigatran
Concentrations securitaires pour Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban = 30 (50) mcg/L
Chirurgie à risque standard de saignement: polypectomie, installation de PMP, angiographie, chirurgie orthopédique.
Chirurgie à risque élevé de saignement: chirurgie thoracique, chirurgie abdominale, neuro chirurgie, anesthésie spinale
***Au moins 3 jours d’arrêt complets pour rachianesthésie, rachianalgésie, neuroanalgésie
Peut on donner des antidotes pour les ACO? (charbon? HD?)
- Soutien de la fonction rénale pour faciliter
l’élimination du NACO. - Charbon de bois activé peut diminuer l’absorption si donné dans les 2 heures suivant la prise du NACO.
- L’hémodialyse peut potentiellement diminuer les concentrations de dabigatran mais pas du rivaroxaban ou de l’apixaban.
C’est quoi LE fameux antidote des ACO qui coute tres cher?
IDARUCIZUMAB
Thrombine inactivée par le dabigatran
Dabigatran bloqué par l’idarucizumab, Thrombine efficace
Indications:
Patient anticoagulé avec le dabigatran et:
*Chirurgie urgente
*Saignement incontrôlable ou à risque vital
Decrivez les caracteristiques pharmacocinetiques et dynamiques de l’Idarucizumab?
PK:
Reste dans le compartiment intravasculaire
Très haute affinité pour le dabigatran et liaison irréversible
Élimination rénale (pas de changement de dose si insuffisance rénale)
Demi-vie biphasique: première de 45 minutes et dernière de 4-8 heures (dégradation tubulaire)
Ac anti Idarucizumab chez 12 % des patients (signification imprécise)
PD:
Lie le dabigatran (liaison non compétitive et irréversible)
Normalise les tests de coagulation
Efficace au moins 12 heures
Pas d’effet procoagulant
N’empêche pas l’anticoagulation avec d’autres agents
Reprise de l’anticoagulation avec e dabigatran possible après 24 heures
2 doses de 2,5 g dans 50 ml à administrer consécutivement par voie intraveineuse
Pas de modification pour les patients âgés, insuffisants rénaux, insuffisants hépatiques
Est ce que les concentres de complexe prothrombinique peut renverser l’effet des Anti Xa?
- Normalisation de plusieurs tests de coagulation des patients sous rivaroxaban, apixaban et edoxaban.
- Pas d’effet sur les tests de coagulation des patients sous dabigatran
Pas de données cliniques liées à ces études Impact sur l’hémostase inconnu
C’est quoi le suivi pour les patients sous NACO?
- Les patients qui reçoivent un des nouveaux anticoagulants oraux doivent être suivis et ce au moins 2 fois par année avec une mesure de fonction rénale et une mesure de l’hémoglobine.
- Les nouveaux anticoagulants ne sont pas systématiquement supérieurs aux anciens. Les indications reconnues doivent être suivies.
Quelles sont les indications de l’Heparine non fractionnee (HNF)?
- Prophylaxie antithrombotique
- Lorsqu’une anticoagulation rapide est requise (e.g. maladie thromboembolique, fibrillation auriculaire CHADS élevé, syndrome coronarien aigu, post chirurgie cardiaque, valve mécanique …) et:
– Risque de saignement élevé
– Insuffisance rénale
– Besoin d’un maximum de flexibilité avec une médication pouvant être titrée, cessée et reprise à guise.
CI de l’heparine non fractionnée
- ATCD de thrombocytopénie due à l’héparine
Quel est le mécanisme d’action de l’héparine non fractionnée?
L’héparine augmente l’activité d’un cofacteur, l’antithrombine III
(mais aussi Facteurs 2a, 10a, 9a, 11a, 12a?)
Autre effet de l’héparine? (non désirable)
- Inhibition des ostéoblastes et activation des ostéoclastes ce qui cause une perte de masse osseuse (si utilisé sur de longues périodes).
