Choroby wątroby COMPLETE Flashcards
Ostra niewydolność wątroby
1. Definicja
2. Postacie
3. przyczyny
4. Objawy
ONW to zespół objawów będący konsekwencją upośledzenia większości funkcji wątroby charakteryzujące się wystąpieniem żółtaczki, osoczowych zaburzeń krzepnięcia INR>1,5 oraz encefalopatii wątrobowej
Postać piorunująca -encefalopatia wątroba rozwija się do 8 tygodnia od pierwszych objawów choroby
Postać opóźniona -encefalopatia pojawia się 8-24 tyg po wystąpieniu żółtaczki
Przyczyny
-leki hepatotoksyczne - paracetamol, fentyoina, statyny, sulfonamidy
-toksyny np grzybów
-autoimmunologiczne zapalenie wątroby
-zakażenia wirusowe np HBV, HAV
-Inne : wstrząsy, niedokrwienia, choroba Wilsona, sepsa, zakrzepica żyły wrotnej, nowotwory wątroby, zespol Reyea, sepsa
OBJAWY
1.Encefalopatia wątrobowa (zaburzenia neurologiczno-psychiczne)
2.Hiperbilirubinemia
3.Skazy krwotoczne (krwawienia z dziąseł, nosa, wybroczyny skórne, krwawienie do czaszki
4.Hipoglikemia (zużycie zapasów glikogenu z wątroby i niewydolnośc glukoneogenezy)
5.Nadcisnienie wrotne
6.Niewydolność sercowo plucna
7.Niewydolnosc nerek (zespol watrobowo nerkowy)
8.Zaburzenia elektrolitowe
9.Bakteryjne i grzybicze zakażenia (ukł moczowy i płuc)
10. Wodobrzusze
11. Napady padaczkowe - uszkodzenie mozgu przez te same czynniki co encefalopatia / zwiekszone cisnienie
Ostra niewydolnosc watroby patomechanizm i powiklania
Ogólna
Upośledzenie czynności metabolicznej i detoksykacyjnej wątroby jest spowodowane masywnym obumieraniem hepatocytów do którego prowadzą 3 rozne mechanizmy:
- Martwica rozpływna przez bezpośrednie uszkodzenie - leki
- Apoptoza (WZW, choroba Wilsona)
- Cytotoksycznosc wirusów (HSV, HBV)
- Reakcja immunologiczna gospodarza (HAV, HBV)
Patogeneza encefalopatii
-Uposledzona detoksykacja krwi przepływającej przez wrotno-systemowe krążenie oboczne
1. dzialanie endogennych neurotoksyn (amoniak idt)
2. powstawanie fałszywych neuroprzekaznikow
3. Zwiekszona gestosc rec dla GABA
Patogeneza Zaburzeń krążenia
-Nie do konca poznana patogeneza - udział NO, cytokin prozapalnych i endotoksyn bakteryjnych
-Obecny zmniejszony opór naczyniowy, hipowolemia, wyrównawczy wzrost rzutu serca
Konsekwencje zaburzeń krazenia
-Zmniejszona perfuzja i niedotlenienie tkanek
-Kwasica mleczanowa
-Niewydolność wielonarządowa
POWIKLANIA
1.Zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe i obrzęk mózgu. Prowadzi do wgłobienia pnia mózgu przez obrzęk i zwiększonego cisnienia wewnątrzczaszkowego
Rozwoj:
-obrzęk naczyniowy (zwiekszona przepuszczalnosc bariery krew-mozg)
-cytotoksycznosc amoniaku, glutaminy idt
-dysfunkcja ATPazy sodowo potasowej
2.Krwawienie z przewodu pokarmowego
3.Zespol rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego
Marskość wątroby
1. Definicja
2. rodzaje
3. przyczyny
4. obraz wątroby
Stan w którym w następstwie uszkodzenia miąższu dochodzi do włóknienia i przemiany prawidłowej architektury narządu w nieprawidłowe guzki regeneracyjne oraz przegrody łącznotkankowe.
Zaburza integralność czynnościową wątroby
W konsekwencji
- Redukcja czynnego miąższu -zaburzenia czynności wątroby
-Upośledzenie wymiany substancji odzywczych i metaboltiów krew-wątroba przez kapilaryzacje naczyn zatokowych, wloknienie przestrzeni okolozatokowych i przecieki wrotno-ukladowe
RODZAJE
wg guzków regeneracyjnych
1.Drobnoguzkowa <3mm, alkoholowa choroba wątroby
2.Wielkoguzkowa >3mm, marskosc pomartwicza,spowodowana autoimmunizacyjnym zapaleniem wątroby/wrodzonym niedoborem A1 antytrypsyny
wg aktywności procesu zapalnego
1.Czynna - czynniki odpowiedzialne za marskość nadal istnieją
2.Nieaktywna - procesy zapalne już wygasły (prawidłową aktywność aminotransferaz)
PRZYCZYNY
1. Alkohol
2. Wirusowe zapalenia wątroby B,D,C
3. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby
4. choroby metaboliczne - hemochromatoza, Wilson, niedobór a1antytrypsyny, mukowiscyodza
5. Choroby dróg żółciowych - niedrożności, zapalenia, stwardnienia
6. Choroby z utrudnieniem odpływu żylnego
7. Leki, toksyny
OBRAZ
Wielkość : zmniejszona/zwiększona/prawidłowa
Płaty : płaty przerośnięte/zanikowe
Konsystencja wzmożona, obecność tkanki włóknistej (blizna łącznotkankowa powstają w miejscu martwicy)
Architektura -zastępowanie beleczkowatego układu hepatocytów guzkami regeneracyjnymi otoczone kolagenem między którymi obserwuje się komórki zapalne i proliferujące przewodziki żółciowe
Patogeneza marskosci watroby +objawy i powiklania
Zaburzenie homeostazy pomiędzy tworzeniem i odkładaniem macierzy pozakomórkowej (fibrogeneza) a jej degradacją i usuwaniem (fibroliza)
- proces fibrogenezy inicjuje czynnik przewlekle uszkadzający hepatocyty( alkohol, toksyna )
- Martwica i uruchomienie rekacji zapalnej
- Proliferujace komórki zapalne, kom Kupffera i płytki krwi uwalniają cytokiny, czynniki wzrostu TGFB, PAF które oddziałują na komórki gwiaździste i ich przemiane w miofibroblasty
4.Komorki gwiaździste> miofibroblasty
- Miofibroblasty > produkcja kolagenu, proteoglikanów, hilauronów (składniki macierzy)
- Zaburzona degradacja składników macierzy > Odkladanie się podsrodblonkowych złogów tkanki łącznej w przestrzeniach Dissego (okolozatokowo)
- Kom gwiaździste produkują TIMP-1 inhibitor metaloproteinaz - hamuje proces degradacji nowo powstałego kolagenu
- Kapilaryzacja zatok > bariery dyfuzyjne > zaburzona wymiana metaboliczna z hepatocytami, utrudniony napływ krwi do zatok > pogłębienie uposledzenia heptaocytow
- Niedotlenienie> obumieranie hepatocyow
OBJAWY
Początkowo
-zmęczenie, dekoncentracja
-utrata masy ciała, brak łaknienia, nudnosci
Ogólne
-Wodobrzusze (zakażenia bakteryjne płynu puchlinowego)
-Żylaki przełyku (krwotoki), odbytnicy
-Gastropatia wrotna (przewlekłą utrata krwi, niedokrwistość z niedoboru żelaza)
-Powiększona śledziona (trombocytopenia)
-Skórne pajączki naczyniowe, zaczerwienienie kłębów dłoni, rumień, zółtaczka
-Zwiększone ryzyko infekcji bakteryjnej
-Zwiększone ryzyko zespołu DIC
-zaburzone wchłanianie jelitowe lipidów i witamin ADEK (zmniejszenie puli kwasów żółciowych)
-Hiperglikemia
-Encefalopatia wrotna
-Zespół wątrobowo-nerkowy (ostra niewydolność czynnościowa nerek)
-Zespół wątrobowo-płucny (hipoksemia)
-Kardimiopatia wrotna
-rak wątrobowokomórkowy
- SZCZEKLIK Zanik masy miesniowej/ ciało kasztanowego ludzika/ wzdzecia/wymioty/wygładzenie języja/ obrzek ślinianek przyusznych Zanik jąder/ Zanik miesiączki/ Feminizacja/
POWIKŁANIA
OGÓLNIE - Nadciśnienie wrotne a ono prowadzi do :
1. Krwawienie z żylaków przelyku
2. Wodobrzusze - Zakazenia bakteryjne płynu puchlinowego, samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej
3. Zespol watrobowo-nerkowy
4. Pierwotny rak wątroby
5. Zespol watrobowo-plucny
Skale oceniajace marskosc watroby
Child-Pugh
-Skala oceniająca kliniczne zaawansowanie marskości
-Uwzględnia bilirubine, albumie, wodobrzusze, protrombiny, encefalopatie
-Za każdy czynnik 1-3 pkt, łącznie 15
-Klasa A 5-6 pkt, Klasa B 7-9pkt, Klasa C 10-15 pkt
MELD
-Model of end-stage liver disease
-na podstawie bilirubiny, INR, Kreatyniny
-Ocenia szanse przeżycia w perspektywie 3-6 miesięcy
-Ocena pilności przeszczepienia wątroby
Żylaki przełyku
To powikłanie krążenia obocznego w marskości wątroby
Są to odcinkowo poszerzone żyły błony podśluzowej przełyku
- Wypełniają się krwią z okołoprzełykowych naczyn zylnych za pośrednictwem zyl przeszywających miesniowke przelyku
- Okoloprzełykowe - pomost miedzy żyła wrotna a nieparzysta ( u osob z marskoscia jest poszerzona)
-Krew plynie w kierunku doglowowym
Zwiekszone ryzyko krwotoku
-umiejscowienie w klatce (nizsze cisnienie niz atmosfery)
-duze zylaki, czerwone znamiona
-Obfity posiłek
-Wysiłek fizyczny
-Napady kaszlu
-Dożylna podaż duzej obj plynow. osocza, krwi
Leczenie
-leki zmniejszajace doplyw krwi do ukladu wrotnego
-wazopresyna, somatostatyna. Badrenloityki
Nadcisnienie wrotne
Stan w ktorym ciśnienie w zyle wrotnej przekracza wartosci fizjo >2-5mmHg. Spowodowana marskością wątroby
Ciśnienie wrotne - zalezy od Naczyniowego oporu wątrobowego R oraz PF - przepływu krwi w zyle wrotnej
Mechanizm powstania
-Wzrost przeplywu krwi w zyle wrotnej PF - poszerzenie arteoli trzewnych, zwiększony rzut lewej komory serca i zwiększona wolemia
-Wzros oporu wątrobowego R - rozrost tkanki wloknistej , zmniejsza pojemnosc i podatnosc naczyń + ucisk przez guzki regeneracyjne + kom gwiaździste w stanie skurczu
Konsekwencje
-Rozwój wrotno- układowego krążenia obocznego
-Ponad połowa krwi z naczyniowego obszaru trzenwego trafia do krążenia systemowego z pominięciem wątroby
Skutki
-Odbarczenie układu wrotnego
-Żylaki przełyku
-Przenikanie toksyn do krazenia systemowego
-Encefalopatia watrobowa
Zaburzenia krazenia systemowego (zespol hiperkinetyczny) w marskosci
1.Stały rozkurcz tętniczek ukladu trzewnego (NO) > Obnizenie cisnienia centralnego lozyska > pobudza mechanizmy wazopresyjnych i sodoretencyjnych
2.Zwiekszny naplyw krwi do systemu wrotnego poteguje nadcisnienie wrotne + rozwija krazenie hiperkinetyczne (zwiekszona pojemnosc wyrzutowa serca, tachykardia, niskie rozkurczowe cisnienie tetnicze)
Powiklania krazenia hiperkinetycznego
1. Niewydolnosc nerek (zespol watrobowo-nerkowy)
2. Niewydolnosc oddechowa (zespol watrobowo-plucny)
3. Niewydolnosc serca (kardiomiopatia wrotna)
4. Zaburzenia perfuzji mozgu
5. Niedokrwistosc spowodana gastropatią lub kolopatią wrotna
Zespol watrobowo-nerkowy
Ostre uszkodzenie nerek niedokrwienne rozwijające się u chorych z marskością wątroby.
Jest wynikiem zmniejszenia przesączenia kłębuszkowego
patomechanizm
1. Nadcisnienie wrotne
2. Tętnicza wazodylatacja trzewna
3. Spadek obwodowego oporu naczyniowego
4. Spadek objętości krwi tętniczej
5. Spadek cisnienia krwi
6. Pobudzenie ukladu RAA, wazopresyny, współczulnego
7. Zmniejszenie przepływu nerkowego i filtracji kłębuszkowej + wzrost nerkowej retencji Na+ I h20
8. Wzrost osocza > wodobrzusze
Przyczyny
- samoistne zapalenie bakteryjne otrzewnej
- intensywne leczenie moczopedne
- upust obj plynu z wodobrzusza
- NLPZ
Wartości kreatyniny
Smiertelne >2,5mg/dl
Lagodne 1,5- 2,5mg/dl
Zespol watrobowo plucny
Niedotlenienie krwi u chorych z nadciśnieniem wrotnym w przebiegu marskości wątroby.
Spowodowane rozszerzeniem naczyn wewnątrzplucnych i zaburzeniem stosunku wentylacji do przepływu płucnego
PATOMECHANIZM
-zaburzenie rownowagi pomiedzy pecherzykowa wentylacja i perfuzja przez poszerzenie kapilar pęcherzykowych i otwieranie mikroprzetok tetniczo-zylnych (NO - wydzielane przez makrofagi plucne) = hipoksemia
-zwiekszona obj wyrzutowa werca > wzrost perufzji pluc > skrocenie kontaktu erytrocyt - pluca = hipoksemia
cechy
-brak tolerancji wysilku fizycznego (sinica, dusznsc, znieksztalcenie dystalnych paliczkow rak)
-Pozbawienie odruchowej reakcji skurczowej naczyn plucnych
-Nasilenie dusznosci i hipoksemii w pozycji spionizowanej a poprawa w siedzącej
Wodobrzusze
Obecnosc wolnego plynu w jamie otrzenwej spowodowane nadcisnieniem wrotnym z marskosci watroby.
- Nadcisnienie wrotne, wrotno systemowy przeciek krwi i wchlanianie endotoksyn jelitowych
- Wzmozona produkcja NO i prostaglandyn (wazodylatacja)
- Rozszerzenie naczyn krazenia trzewnego
- Zmniejszenie oporu naczyniowego + zmniejszenie cisnienia krwi
5.Zwiekszenie pojemnosci minutowowej serca przy srednim cisnieniu (krązenie hiperkinetyczne)
6.Pobudzenie baroreceptorow, RAA, ukl wspolczulnego i wydzielania wazopresyny - Retencja wody i sodu przez nerki
- Wzrost objętości osocza = Przesiakanie osocza poza lozysko naczyn
- Drenowanie osocza do przewodow piersiowych> po przekroczeniu mozliwosci plyn przesiaka z krazenia trzenwego do jamy otrzewnej
- WODOBRZUSZE
-Ma charkater przesiekowy, stezenie bialka w plynie puchlinowym <2,5g/dl
-Czesto pojawia sie samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej (zrodlo : jelitowa Gram- flora bakteryjna np ecoli). Spowodowana uszkodzeniem bariery sluzwokowej i rozrostem bakteryjnej flory
Stłuszczenie wątroby
Stluszczenie wątroby drobnokropelkowe i wielkokropelkowe
DEFINICJA
Gromadzenie się tłuszczu w hepatocytach (wakuole lipidowe w ponad 5% hepatocytow)
Rozpoznane histopatologiczne/spektroskopią MRI która pokazuje obecność TG zajmującą >5,6% objętosci wątroby
PRZYCZYNY
Insulinooporność
-toksyny, leki
-alkohol
-stres oksydacyjny
-mutacje genowe
-upośledzonym transportem VLDL z wątroby do krwi
Mechanizm
-zaburzoną równowagą pomiędzy syntezą wolnych kwasów tłuszczowych i ich utlenianiem
-zwiększonym napływem wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby
DROBNOKROPELOWE
Przyczyny
-zahamowanie procesu Beta oksydacji WKT
–Zwiększenie puli WKT w wątrobie i aktywacja procesu ich estryfikacji > niekorzystyny wplyw na wytwarzanie energi i synteze glukozy
Czynniki wyzwalające
-wysokie dawki leków (tetracykliny, kwas walproinowy, NLPZ, aspiryna, amiodaron)
-Zespół Reya u dzieci
-ostre stłuszczenie wątroby u ciężarnych
WIELKOKROPELKOWE
Pojedyncze wakuole tłuszczowe wypełniają całe wnętrze hepatocytow spychając jądra na obwód komórki
Funkcje metaboliczne hepatocytow są zachowane
Przyczyny
-alkohol
-otyłość / szybka redukcja masy ciala
-choroby z endotoksemia np zespół ślepej pętli jelitowej, choroby zapalne jelit
-rozlegle resekcje jelita cienkiego
-lipodystrofie
-całkowite żywienie parenteralne
-stres oksydacyjny przez obecność w wątrobie zjonizowanego żelaza (pierwotna hemochromatoza)
-obecność miedzi (choroba Wilsona)
-HCV genotyp 3
Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby definicja
podzial i rodzaje
objawy
NAFLD
metaboliczne powikłanie otyłości w którym dochodzi do ektopowego gromadzenia lipidów w różnych narządach gdzie wywierają efekty lipototoksyczne.
Najczęstsza przyczyna bezobjawowego wzrostu aktywności aminotransferaz
Współistnienie z
-cukrzycą
-chorobą niedokrwienną serca
-hiperlipidemiami
-obturacyjnym bezdechem sennym
-PCOS
RODZAJE
NAFL niealkoholowe stłuszczenie wątroby - stłuszczenie proste/ z łagodnym zapaleniem zrazikowym bez przyczyn stłuszczenia wtórnego, małe ryzyko progresji do marskosci
NASH stłuszczenie wątroby z przewlekłym i postępującym zapaleniem wątroby, uszkodzeniem hepatocytów, zwyrodnienia balonowate z włóknieniem wątroby.
Nieleczone prowadzi do włóknienia i marskości oraz raka wątrobo komórkowego.
Włóknienie typu druta kolczastego
OBJAWY
Podmiotowe
-Zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie
-dyskomfort prawego górnego kwadrantu brzucha
Przedmiotowe
-Otyłość
-Powiększenie wątroby i śledziony
-Nadciśnienie wrotne
Patogeneza niealkoholowego stłuszczenia wątroby
-
Wisceralna tkanka tłuszczowa i jelitowa flora bakteryjna
-zmiany mikrobiomu jelitowego sprzyjają utracie integralności błony śluzowej i zwiększonej przepuszczalności dla endotoksyn > Prowadzi to do apoptozy i odczynów zapalnych oraz włóknien -
Insulinooporność i zaburzenia regulacji adiponektyny
-Insulinoopornosc > zwiększenie lipolizy w tkankach obwodowych >uwalnianie do żyły wrotnej nadmiaru WKT > estryfikacja WKT do TG w wątrobie > stłuszczenie
-Hamuje produkcje VLDL i usuwanie TG z hepatocytow -
Stres oksydacyjny
-gromadzenie tłuszczu> uszkodzenie mitochondriów > peroksydacja lipidów > aktywacja kom gwiaździstych które stymulują włóknienie przez aldehyd malonowy i 4hydroksynonenal > aktywacja fibrogenezy> powstawanie krzyżowych wiązań> apoptoza> wytwarzanie cytokin zapalnych np TNF alfa> rozwój NASH
Alkoholowe stłuszczenie wątroby
-Definicja
-czynniku uszkadzajace wątrobe przy spozyciu alkoholu
To przewlekłe uszkodzenie wątroby z nagromadzeniem kropli tłuszczu w hepatocytach spowodowane nadużywaniem alkoholu.
Ma charakter wielokroplowy i początkowo dotyczyły hepatocytów strefy środkowej płacika wątrobowego
MECHANIZMY USZKODZENIA
Aldehyd octowy
-główny metabolit alkoholou
-toksyczny, mutagenny, karcynogenny
-hamuje funkcje enzymów, zmniejsza zdolności naprawcze DNA, upośledza komórkowe wykorzystanie tlenu
-prowadzi do niedoboru glutationu i zwiększa syntezę kolagenu
Acetylo-coA
-Powstaje z aldehydu
-powoduje wzrost wytwarzania WKT, TG, związków ketonowych w hepatocytach
-powoduje rozwój kwasicy mleczanowej (prowadzi do hiperurykemi). -zahamowanie glukoneogenezy wątrobowej z tendencja do hipoglikemii
Dług tlenowy
-Hepatocyty części środkowej wątroby zużywają podczas metabolizmu etanolu najwiecej tlenu (bo są tam największe stężenia dehydrogenazy alkoholowej i CYP2E1)
-Deficyt tlenowy może doprowadzić do martwicy tych komórek z wtórnym włóknieniem
Uszkodzenie bariery śluzówkowej jelita
- zwiększa przenikanie do układu żyły wrotnej endotoksyn jelitowych co indukuje wytwarzanie prozapalnych cytokin TNF alfą i IL-1B oraz cząstek adhezyjnych na srodblonku
Zjawiska autoimmunizacyjne
-powstawanie rodników acetoaldehydowych i hydroksyetylowych
Patomechanizm alkoholowego stłuczenia wątroby
1.Zmiany układu redukcyjno oksydacyjnego > rozwój stłuszczenia i występowanie hipoglikemii.
2.Nadmiar zredukowanych sub przez utlenianie alkoholu - powoduje powstawanie WKT i hamuje Boksydacje
WKT ulegają estryfikacji do TG które są gormadzone w hepatocytach jako krople tłuszczu
Odgrywa w tym role Uszkodzenie mitochondriów i gromadzenie VLDL
3.Wolne rodniki - powstają podczas utleniania alkoholu uszkadzają struktury wewnątrzkomórkowe, lipidy DNA mitochodnirum
4.peroksydacja lipidów - przez przewlekle przyjmowanie alkoholu > uszkodzenie komórek, stymulacja włóknienia oraz zmniejszenie puli substancji o działaniu przeciwutleniającym np witA, E, glutation
Alkoholowe zapalenie wątroby
Zmiany martwiczo zapalne wątroby wywołane przewlekłym nadużywaniem alkoholu
Może pojawić się w dowolnym okresie choroby alkoholowej nakładając się na istniejąca marskość wątroby.
Najczęściej rozwija się podczas intensyfikacji spożycia alkoholu lub przy spożywaniu diety niskokalorycznej
OBJAWY
-anoreksja
-osłabienie
-nasilona żółtaczka
-wodobrzusze
-encefalopatia wątrobowa
-powiększenie i tkliwości wątroby
Histo-pato
-martwica ogniskowa
-zwyrodnienia balonowate hepatocytów
-nacieki zapalne złożone z granulocytów obojetnochlonnych
-podwyższone stężenie IL-8 i kwasu arachidonowego które są mediatorami rekrutacji i chemotaksji wątrobowej granulocytów. Ich stężenie koreluje z aktywnością procesu zapalnego
Przyczyny przewlekłych zapaleń wątroby u dorosłych (4)
- Wirusowe : HBV, HCV, HDV
2.Autoimmunizacyjne
-autoimmunizacyjne zapalenie wątroby
-pierwotne zapalenia dróg żółciowych
-pierwotne stwardniające zapalenie dróg zolciowych
-stwardniające zapalenie dróg żółciowych zależne od IgG4
3.Metaboliczne
-stłuszczenie wątroby
-wrodzona hemochromatoza
-choroba Wilsona
-niedobór A1 antytrypsyny
4.Toksyczne
-Alkohol
-Leki
-Toksyny środowiskowe
WZW A
Przyczyny
-droga pokarmowa
-kontakt seksualny
-skażone igły u narkomanów
-transfujza krwi
Objawy
-może być z żółtaczką lub bez
-męczliwość, nudności, wymioty, ból brzucha
-bóle mięśni i stawów
-w postaci cholestatycznej - świąd skory
WZW B
Czynnik etiologiczny
wirus HBV
przyczyny
-krew (narkomani, pracownicy ochrony zdrowia, tatuaże)
-kontakty seuksualne
-z matki na dziecko w okresie okołoporodowym
miejsce
-Bezposrednio po zakazeniu przenika do hepatocytów i wnika do ich jądra gdzie replikuje sie
-Obecny tez w limfocytach i śledzionie
Patomechanizm
-Uszkodzenie hepatocytów to następstwo silnej odp immunologicznej oraz aktywności cytokinn na obecność wirusa
-Rozwój przewlekłego zapalenia jest związany ze słabą odp immunologiczną na antygeny wirusa
Powikłania
OSTRE
-przejście zakażenia ostrego w przewlekle
-piorunujące zapalenie wątroby
-guzkowe zapalenia tetnic
-klebuszkowe zapalenia nerek i zespół nerczycowy
-polimialgia reumatyczna
PRZEWLEKLE
-marskosc wątroby w ciagu 5 lat 8-20%.
-Rak wątrobowokomórkowy
-guzkowe zapalenie tetnic
-krioglobulinemia mieszana
Patomechanizm HBV
ogólnie
1. Synteza przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom wirusa : anty-HBc w klasie IgM i IgG, anty-Hbe oraz anty-HBs
2.Powstają kompleksy immunologiczne które powodują pozawątrobowe objawy i powikłania - guzkowe zapalenie tętnic, klebuszkowe zapalenie nerek
Ostre WZW
1.Silna odp cytotoksyczna limfocytów T i kom NK
2.Niszczenie hepatocytow przez cytokiny uwalniane na drodze nieswoistej
3.Hamowanie replikacji HBV bez powodowania śmierci zakażonych komórek
Przewlekle WZW B
zbyt słaba odpowiedz immunologiczna organizmu potrzebna do eradykacji HBV (szczególnie na HBcAg i HbeAg)
Okresy choroby w WZW B (lub innych wzw)
Okres tolerancji immunologicznej
Jest wynikiem nierozpoznawania przez układ immunologiczny wirusa i występuje w przypadku zakażeń w okresie okołoporodowym lub noworodkowym
Poziom aminotransferaz prawidłowy
Okres aktywnego zakażenia
1.Zaostrzenia zapaleń wątroby z przejściowym zmniejszeniem wiremii HBV-DNA poniżej progu wykrywalnosci
2. Osłabienie, utrata łaknienia, zażółcenie skóry, niewydolność wątroby
3.Serokonwersja w układzie HBe (kilka tyg-kilka lat). Jest to zanik HBeAg a pojawienie się przeciwciał anty-HBeAg). 4.Wzrost wiremii z następowym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy.
*Serokonwersja to pozytywne zjawisko ponieważ towarzyszy jej radykalne zmniejszenie nasilenia replikacji wirusowej
Okres niekatywnego noscielstwa HBV
1 Opcja - Brak poczucia choroby+ aktywności transaminaz prawidłowe
2 Opcja- Stan minimalnej replikacji wirusa+ okresowe wzrostu transaminaz i uszkodzenia postępujące wątroby (spowodowane zmutowanymi szczepami wirusa)
3 Opcja - Po wyciszeniu następuje nawrót HbEag-dodatniego zapalenia wątroby ze wzrostem aktywności transaminaz które jest wynikiem reaktywacji replikacji HBV.
Sprzyja temu leki immunosupresyjne, chemioterapia przeciwnowotworowa, choroby autoiimunoligiczne
utajone zakażenie
Stan braku wykrywalności HBV DNA we krwi (mimo obecności w wątrobie) a przeciwciała anty-tbc są jedynym serologicznym markerem zakażenia
Ważna u chorych poddawanych transplantacjom narządowym, leczonych immunosupresyjne, przeciwciałami anty-TNF alfa (ryzyko reaktywacji)
WZW C -
Czynnik etiologiczny
-wirus HCV
Droga zakazenia
-krew
-plciowo
-okołoporodowo
Patomechanizm
-uszkodzenie hepatocytow przez silna komórkowa odp immunologiczna + mechanizmy nieswoiste
-przy słabej odp immunologicznej przechodzi w postać przewlekłą
-wirus uruchamia swoje mechanizmy chroniące materiał genetyczny i enzymatyczny, ma wysoka zdolnosc do mutacji - ciezko go wyeliminowac
Obraz mikroskopowy
-Limfoidalne nacieki zapalne
-Stłuszczenie hepatocytów
-uszkodzenie nabłonka przewodów żółciowych
Jest najczestsza przyczyna marskości i raka wątrobowokomórkowego
Poza wątrobą obecna w układzie limfatycznym i śliniankach
POWIKŁANIA
-nadostre/piorunujące zapalenie wątroby
-KZN
-Krioglobulinemia mieszana (odkładanie się w ścianie małych naczyń krwionośnych kompleksów immunologicznych złożonych z krioglobulin i komplementu) co powoduje zapalenie naczyń
-Zapalenie naczyń - bóle stawowe, osłabienie, rumień, świąd skory, zjawisko Rayunad, neuropatia obwodowa, gorączka
-autoimmunizacyjne zapalenie ślinianek
-zapalenie tarczycy
-bloniasto rozrostowe zapalenie kłębuszków nerkowych
WZW D
Czynnik etiologiczny
- wirus HDV, otoczka zbudowana z HBsAg może się replikować jedynie w obecności wirusa HBV
Przyczyny
-krew
-okoloproodowo
-plciowo
Patomechanizm
-uszkodzenie hepatocytów przez odpowiedź odpornościowa, głównie cytotoksyczne limf T CD4
Podzial
-Koinfekcja z wirusem HBV
-Nadkazenie nosiciela HBV
Hiperbilirubinemia + żółtaczka
To zwiększone stezenie bilirubiny w surowicy
Żółtaczki czynnościowe (dotyczą anomalii metabolizmu wątrobowego bilirubiny bez uszkodzen wątroby/zaburzen wytwarzania zolci)
-Zespół Criglera-Najjara typu 1 i 2
-Zespół Gilberta
-Zespół Dubin-Johnsona
-Zespół Rotora
-Żółtaczka noworodków
Ogólny podział zoltaczek
-Hemolityczna
-Miąższowa
-Cholestatyczna (czynnościowa/mechaniczna)
Przyczyny
1.Zwiększona produkcja bilirubiny (hemoliza)
2.Zmniejszony wychwyt przez wątrobę (uszkodzenia wątroby, zapalenia)
3.Zmniejszone wydzielanie z żółcią
ŻÓŁTACZKI
Stany w których dochodzi do zażółcenia powiek skórnych i białkówek oczu przez zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy >2,5mg/dl
Zespół Criglera Najjara I i II
Crigler Najjar I
Hiperbilirubinemia z nadmiarem bilirbuiny niesprzężonej (wolnej)
-Dziedziczony autosomalnie recesywnie
-transferaz glukuronylowa nie występuje = niesprzężona bilirubiną nie może być wydalona do żółci.
-Żółć jest bezbarwna, stężenie wolnej bilirubiny we krwi bardzo wysokie.
-Bilirubiną przenika przez barierę krew mózg i powoduje u noworodków nieodwracalne uszkodzenie
crigler Najjar II
Hiperbilirubinemia z nadmiarem bilirbuiny niesprzężonej (wolnej)
Dziedzizczony dominujacy
Łagodniejsza postać
Niedobór transferazy glukurynowej częściowy
Żółtaczka pojawia się w wieku mlodzicnczym
Bilirubina 6-20mg/dl
Uszkodzenie OUN bardzo rzadkie
Chorobe moga triggerowac
-salicyalny, sulfonmaidy
-zakazenia wirusowe i bakteryjne
-wysilek fizyczny
-dieta niskoenergetyczna
Zespół Gilberta
Hiperbilirubinemia z nadmiarem bilirbuiny niesprzężonej (wolnej)
Dziedziczenie
-autosomalnie dominująco
Istota
-Niedobór 30-50% transferazy glukuronylowej
-Upośledzona glukuroniztcja bilirubiny powoduje przewagę mono nad dwuglukuronianami bilirubiny w żółci
-Powoduje to wzrost stężenia bilirubiny niesprzężonej (do 5mg/dl)
Konsewkencje
-Zwiększone ryzyko rozwoju kamicy zolciowej
-niepożądane relacje na leki
-mniejsze ryzyko miażdżycy (przeciwutleniające właściwości bilirubiny)
Zespół Dubina Johnsona
Hiperbilirubinemia z nadmiarem bilirbuiny sprzężonej
Dziedziczenie
-autosomalnie recesywnie
Istota
-niedobór przezbłonowego transportera bilirubiny cMOAT
-Klirens osoczowy anionów organicznych jest upośledzony
-Zaburzenie metabolizmu wątrobowego koproporfiryn
-Upośledzenie wydalania melanino pochodnej substancji odkładanej w lizosomach (czarna wątroba)
Zespół Rotora
Hiperbilirubinemia z nadmiarem bilirbuiny sprzężonej
Anomalia metabolizmu bilirubiny
Brak zaburzeń transportu wątrobowego środków kontrastowych i barwników
Żółć
Wodny roztwór sub organiczne+nieorganiczne
Ma odczyn zasadowy. Dobowo ok 600ml
Substancje organiczne
-kwasy zolciowe
-bilirubina
-cholesterol
-fosfolipidy
FUNKCJE
1. Jest środowiskiem w którym z organizmu są wydalane liczne związki np bilirubiną, toksyny,leki
2.Jest niezbędna w jelicie do wchłaniania lipidów i związków w nich rozpuszczalnych
WYTWARZANIE
Żółć powstaje w wyniku filtracji osmotycznej osocza.
Aby doszło do filtracji pomiędzy naczyniem zatokowym a kanalikiem żółciowym musi być wysoki gradient osmotyczny powstający w wyniku aktywnego transportu kwasów żółciowych i glutationu.
Powoduje on że do kanalików żółciowych przenika woda, elektrolity, związki niskocząsteczkowe
Żółć wytwarzana jest przez
1)hepatocyty - frakcja kanalikowa (80%)
2)przewody żółciowe- frakcja przewodowa
ETAPY POWSTAWNAIA
1. Pierwotne kwasy żółciowe (kwas cholowy i chenodezoksycholowy) są syntezowane w hepatocytach z cholesterolu
2.Tworzą wiązania peptydowe z tauryna lub glicyna
3.Jako związki polarne są wydzielane do kanalików żółciowych
4.W przewodzie pokarmowym ulegają bakteryjnej dekoniugacji i dehydroksylacji (odwrotnie niż w wątrobie)
- Powstają wtórne kwasy żółciowe (kwas dezoksycholowy, litocholowy, ursodezoksycholowy)
6.Wchłanianie kwasów na całej długości jelita, toksyczny kwas litocholowy w wątrobie sprzedany z siarczanem i wydzielany do żółci > eliminowany ze stolcem
Zoltaczka noworodków
1.Niewydolność wątroby w metabolizowaniu bilirubiny u wcześniaków
2.Obecność płodowych krwinek czerwonych które mają skrócony czas przeżycia.
Dlatego w 1 tyg życia obserwuje się zwiększone stężenie w surowicy niesprzężonej bilirubiny.
Jeśli pojawią się jej dodatkowe źródła np choroba hemolityczna po konflikcie serologicznym to jest nadmiar.
Bilirubina niesprzężona z kwasem glukuronowym jest rozpuszczalna w tłuszczach i przenika przez barierę krew mózg i może uszkadzać jądra podstawne mózgu.
Zwiększone ryzyko
-niskie stężenie albuminy
-leki wypierające bilirubine z połączeń albuminowych
Żółtaczka Hemolityczna przyczyny
1.Defekty enzymatyczne (brak dehydrogenazy glukozo6fosforanowej)
2.Defekty błony erytrocyta
3.Obecnosc nieprawidłowych hemoglobin
4.Obecnosc przeciwciał przeciwerytrocytarnych
5.Uszkadzanie erytrocytów
6. Czynniki zakaźne
Żółtaczka cholestatyczana
Cholestaza - wynik zaburzen trasportu zolci lub zahamowania wytwarzania
Sama żółtaczka cholestatyczana pojawia się w zaawansowanych stadiach przewlekłych chorób cholestatycznych wątroby - gdy 2/3przewodów żółciowych ulegnie zniszczeniu
Cholestazy
Mechaniczna - wynikiem zaburzeń wewnątrz lub zewnątrzwątrobowego transportu żółci
Czynnościowa- zaburzenia wytwarzania żółci w hepatocytach lub cholangiocytach
Żółtaczka miąższowa przyczyny
1.WZW
2.Marskosc watroby
3.Guzy watroby
4.Alkohol, grzyby, toksyny, tetrachlorek węgla
Cholestazy - defnicja, podzial, patomechanizm, objawy
Upośledzenie eliminacji wątrobowej związków endogennych i ksenobiotyków oraz niedobór jelitowy miceli co prowadzi do zaburzeń wchłaniania lipidów oraz niedoborów witamin rozp w tłuszczach ADEK
PODZIAŁ
1. Czynnościowa - zaburzenie wytwarzania żółci w hepatocytach lub cholangiocytach
- Mechanizna - zaburzenia transportu żółci
a)wewnątrzwątrobowe
b)zewnątrzwątrobowe
PATOMECHANIZM
1. Retencja w wątrobie hydrofobowych kwasów żółciowych o właściwościach cytotoksycznych
2.Bledne kolo - na zmiany chorobowe wątroby nakłada się toksyczność kwasów żółciowych
OBJAWY
1.Zespoły złego wchłaniania - utrata masy ciała, zaburzenia wzrostu, utrata wapnia i magnezu
2.zaburzenia widzenia (niedobór wit A)
3.Ostemalacja, osteoporoza (niedobór wit D)
4.Bóle mięśniowe, zaburzenia neurologiczne (niedobór wit E)
5.Skaza krwotoczna (niedobór wit K)
6.Świąd skóry
7.Żółtaczka - po zniszczeniu 2/3 przewodów żółciowych
8.Pierzasta cytoplazma hepatocytów, wzrost cholesterolu i miedzi
Cholestaza wewnątrzwątrobowa
-To cholestaza rozwijająca się w wyniku uszkodzenia lub odkształcenia małych przewodów żółciowych.
-Najczęściej występuje przy reakcjach autoimmunologicznych skierowanych przeciwko nabłonkowi przewodów żółciowych
PRZYCZYNY
-w pierwotnej marskości żółciowej (zapalenie przewodów żółciowych)
-przewlekłego odrzucania przeszczepionej wątroby -choroby grafa-versus-host po przeszczepieniu szpiku kostnego
-choroby zapalne z dużym odczynem włóknistym (amyloidoza, sarkoidoza, gruźlica)
-chłoniak/rak - zaburza transport zolci przez deformacje przewodów
-stłuszczenie hepatocytów - deformacja przewódów
Choroby te mogą prowadzić do zaniku małych przewodów żółciowych
PRZYCZYNY
WĄTROBOKOMÓRKOWA
1.Bez odczynu zapalnego -leki, ciąża, ednotoksemia, paraneoplastyczna
2.Z odczynem zapalnym- WZW A,B,C, alkoholowe zapalenia wątroby, autoimmunologiczne zapalenia wątroby, polekowe np indometacyna
PRZEWODZIKOWA
1.Ostra - polekowa, wirusowa, bakteryjna, grzybica
2.Przewlekła destrukcyjna - sarkoidoza, malformacje wrodzone płytki przewodowej, chłoniaki, zapalenie przewodów żółciowych, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, histiocytoza X, mukowiscydozą
Przyczyny cholestazy zewnątrzwątrobowej
1.Kamica żółciowa przewodowa
2.Zwężenia nienowotworowe dróg żółciowych np pozapalne, po zakrzepie
3.Pierwotne stwardnihejace zapalenie dróg zolciowych
4.Rak trzustki, dróg żółciowych, pęcherzyka zocliowego
5.Przewlekle zapalenie trzustki
6.Torbiele przewodu żółciowego wspólnego
7.Wloknienie zaotrzewnowe
Przyczyny cholestazy czynnościowe
1.Zahamowanie aktywności ATPazy sodowo-potasowej
2.Uszkodzenie mikrotubul i mikrofilamentow
3.Przerwanie połączeń międzykomórkowych z wtórnym zarzucaniem żółci do osocza
4.Zaburzenia wewnątrzkomórkowej homeostazy wapniowej
5.Zmniejszenie ekspresji nośników cytoplazmatycznych i przezblonowych
6.Endotoksemia
7.Wysokie stężenie estrogenow
8.Calkowite odżywianie parenteralne
Hepcydyna
Hemojuwelina
HFE
DMT1
HEFESTYNA
HEPCYDYNA
-Białko syntezowane w hepatocytach odpowiedzialne za hamowanie uwalniania żelaza z enterocytów, makrofagów, hepatocytów.
-Połączenie z FPN-1 (ferroportyna- nosnik przezblonowy) powoduje wewnątrzkomórkowe uwięzienie żelaza.
-Regulatorem transkrypcyjnym jest hemojuwelina HJV (wątroba, mięśnie szkieletowe i serce)
HEMOJUWELINA
Transkrypcyjny regulator hepcydyny
HFE
białko od którego zależy ekspresja receptora dla transferyny
DMT1
transporter żelaza Fe3+ do wnętrza enterocytów
HEFESTYNA
Ponownie utlenia żelazo Fe2+ do Fe3+
Wchłanianie żelaza
miejsce : Enterocyty
1.Żelazo (Fe3+) transportowane do enterocytów przez DMT1
2.Redukcja do Fe2+ przez reduktaze cytochromu B
3.Z komórek nabłonkowych żelazo Jest uwalniane do krążenia przez nośnik ferroportyne FPN-1 i ponowne utleniane do Fe3+ przez hefestyne
4.We krwi żelazo łączy się z transferyna
5.Transferyna zanosi żelazo do komórek obwodowych posiadających receptor TfR1 zależny od białka HFE (nazwieciej ich jest w komórkach nabłonka dwiunstnaicy)
*TfR1 - chemiczne czujniki stezenia zelaza we krwi
podtypy wrodzonej hemochromatozy
PODTYPY
- Hemochromatoza typu 1 (HFE)
- Hemochromatoza typu 2 (młodzieńcza, mutacja hemojuweliny, niewydolnosc sera i hipogonadyzm, ostry przebieg)
- Hemochromatoza typu 3 (defekt receptora transferyny typu 2)
- Hemochromatoza typu 4 (choroba feeoportynowa)
4A- z niska saturacja transferyny
4B- z podwyższona saturacja transfeyrny
- Hemochromatoza typu 5 - niedobór lub brak transferyny
- Hemochromatoza typu 6 - deficyt ceruloplazminy
PATOMECHANIZM
1. Nieprawidłowa/niedostateczna synteza hepcydyny
2. Nasilenie funkcji ferroportyny (przez niedobór hepcydyny)
3. Zwiększone wchłanianie żelaza w dwunastnicy
4. Zwiększone uwalnianie żelaza z makrofagów
5. Nadmiar żelaza gromadzony w hepatocytach, sercu, stawach, trzustce, gruczołach endokrynnych
-Najczęściej spowodowane mutacja C282Y genu HFE na chromosomie6 który koduje białko HFE odpowiedzialne za stymulację produkcji hepcydyny.
Mutacje hemochromatozy
MUTACJA C282Y
-Dotyczy genu HFE na chromosomie 6 który koduje białko HFE odpowiedzialne za stymulację produkcji hepcydyny.
Mutacja powoduje
-białko HFE traci zdolność wiązania A2 mikroglobuliny i nie może być prezentowane na powierzchni nabłonka krypt jelitowych
-HFE jest niezdolne do formowania kompleksu z TfR1 i upośledza to transport żelaza z krwi do wnętrza nabłonka krypt dwunastniczych
-Deficyt żelaza w nabłonku krypt jest odpowiedzialny za nadekspresji w enterocycie transporterów żelaza DMT1 i ferroportyny
MUTACJA H63D
Mutacja H63D w pierścieniu A1 HFE - przeciążenie żelazem małego lub umiarkowanego stopnia. Dochodzi do wymiany histydyny na kwas asparaginowy
MUTACJA HEMOJUWELINY
odp za typ 2 hemochromatozy (młodzieńczą) z ciężkim przebiegiem klinicznym
Mutacja genu receptora TfR2
dochodzi do hemochromatozy z przeładowaniem żelazem makrofagów
Objawy kliniczne hemochromatozy
1.Powiększenie wątroby z umiarkowanym wzrostem aktywności aminotransferaz
2.Bóle i zmiany zwyrodnieniowe stawów międzypalizkowych
3.Ogólne osłabienie
4.Bóle w jamie brzusznej
5.Zaburzenia rytmu serca i niewydolność
6.Osteoporoza
7.Ciemne zabarwienie skóry - zwiększone gromadzenie melaniny i żelaza
Późniejsze stadia
1.Objawy niewydolności endokrynnej trzustki (cukrzyca)
2. Niewydolność przysadki
3.Niewydolnosc gonad - impotencja, skąpe owłosienie, atrofią jąder, u kobiet przedwczesne wygaśnięcie funkcji jajników
4.Marskośc wątroby > duże ryzyko rozwoju raka wątrobowo komórkowego
Porfiria
To choroby spowodowane zmniejszeniem lub brakiem aktywności enzymów szlaku syntezy hemu co prowadzi do nadmiernego gromadzenia się w ustroju porfiryn lub ich prekursorów
Poza skórna, porfirie są chorobami wrodzonymi dziedzicznymi autosomalnie recesywnie lub dominująco
PODZIAŁ
1. **Erytropoetyczne **(erytroblasty szpiku kostnego) - dominują objawy ze strony skóry
a)Protroporfiria erytropoetyczna
b)Związana z chromosomem X
c)wrodzona erytropoetyczna
-
Wątrobowe (hepatocyty) - dominują objawy neurologiczne
a)ostra porfiria przerywana AIP
b)porfiria mieszana VP
c)koproporfiria
d)porfiria skórna późna
Ostra porfiria przerywana
Choroba metaboliczna spowodowana niedoborem HMBS (dezaminaza profobilinogenu) przez mutacje genu który ja koduje.
Powoduje to zmniejszone przekształcanie profobilinogenu w hydroksygmetylobilan i kumulacje ALA i PBG
OBJAWY
1. Silny, rozlany, napadowy ból kolkowy brzucha
2.Osłabienie odruchów ścięgnistych, zaburzenia czucia, niedowłady kończyn
3.Zaburzenia neuropsychiatryczne
ROZPOZNANIE
Wzrost wydalania w moczu PBG i ALA
Wzrost PBG w surowicy
Porfiria mieszana
Choroba metaboliczna spowodowana niedoborem oksydazy protoporfirynogenu PPOX
Niedobór aktywności PPOX powoduje zmniejszenie produkcji hemu > wzrost aktywności ALAS1 >kumulacja uroporfiryn i koproporfiryn.
Ich nadmiar w tkankach zwiększa wrażliwość na promieniowanie UV i prowadzi do zmian skórnych oraz zahamowanie aktywności HMBS (ostra porfiria przerywana)
OBJAWY
1.Zmiany skórne
2.Hiperpigmentacja
3.Powstawanie pęcherzy w miejscach narażonych na UV
4.Łysienie
ROZPOZNANIE
Zwiększone wydalanie ALA PBG i koproporfiryn w moczu
Odróżnienie od innych - ocena widma fluorescencji porfiryn w osoczu
Późna porfiria skórna
Nieostra porfiria wątrobowa spowodowana niedobrem dekarboksylazy uroporfirynogenu III
Jest najczęstsza i może mieć charakter nabyty
OBJAWY
1.Łatwe powstawanie uszkodzeń po urazach
2.Powstawanie pęcherzy po narażeniu na UV
3.Hiperpigmentacja skory
4.Hipertrychoza
5.Opoznione gojenie ran
6.Zmiany twardzinopldobne na skorze
7.Lysienie
ROZPOZNANIE
1. Iglaste kryształy uroporfiryn oraz złogi żelaza w hepatocytach
2.Zwiększenie żelaza i ferrytyny
3.Zwiekszenie uroporfiryn i porfiryn w moczu
4.Zwiekszenie izokoproporfiryny z kałem
