Chimiothérapie antimicrobienne et les antibiotiques

Question 1

Agent chimio thérapeutique

Answer 1

utilisé pour le traitement de maladies : détruit ou inhibe la croissance de micro-organismes sans danger pour la personne.

Question 2

Développement de la chimiothérapie

Paul Ehrlich, Domagk, Fleming

Answer 2

• Paul Ehrlich (1904): Rouge trypan contre le trypanosome
• Plus tard: dérivés arsénicaux contre la syphilis
• Domagk: 1939 Prix Nobel pour la découverte des sulfamides
• Fleming (1928) Pénicilline

Question 3

Développement de la chimiothérapie

Florey et Chain, Walksman

Answer 3

Avec Florey & Chain: Prix Nobel en 1945 pour la découverte et la production de la pénicilline
Walksman: streptomycine (tuberculose) Prix Nobel 1952
Puis découverte de microorganismes producteurs de chloramphénicole, néomycine, terramycine et tétracyclines en 1953

Question 4

Caractéristiques générales des agents antimicrobiens

Answer 4

• Doit avoir une toxicité sélective
• dose thérapeutique
• dose toxique
• indice thérapeutique

Question 5

Dose thérapeutique

Answer 5

concentration requise pour traiter une infection

Question 6

Dose toxique

Answer 6

concentration à partir de laquelle l’agent devient toxique

Question 7

Indice thérapeutique

Answer 7

Dose toxique/Dose thérapeutique
–cible de l’agent antimicrobien: spécifique à une bactérie et non à une cellule eucaryote
–IT peut être élevé ou faible
-Si la cible est absente de cellules eucaryotes, c’est bien. Donc I.T élevée et Toxicité sélective plus grande.
Exemple: Pénicilline sur le peptidoglycane
-Une substance à faible index thérapeutique: inhibe les mêmes processus chez l’hôte ou affecte d’autres mécanismes avec effets secondaires

Question 8

Les antibiotiques peuvent être

Answer 8

• soit naturels: bactéries et champignons
• soit synthétiques: sulfamides
• soit semi synthétiques: augmentent le spectre d’activité anti microbienne

Question 9

Caractéristiques des antibiotiques

Answer 9

-Action:
–Spectre étroit
–Large spectre
-Cibles
–Tuent: bactéricides, fongicides,viricides,etc (-cide)
–Inhibent temporairement le développement: bactériostatiques. (-statique)
–Peuvent être
bactériostatique pour une
espèce et bactéricide
pour une autre ou pour
une espèce en fonction
de la dose.
-Doses
–Concentration minimale inhibitrice(CMI): concentration la plus faible d’un agent pour empêcher le développement de germes
–Concentration minimale létale (CML): concentration la plus faible d’un agent pour tuer un germe
-l’inhibition (statique) est réversible- si on enlève l’agent statique, le bactérie peut continuer à croitre
-Dose peut fair rapport avec le système immunitaire de l’individu

Question 10

Détermination du niveau de l’activité antimicrobienne

Answer 10

• La méthode de dilution: bouillon, gélose
  
  • -Permet de déterminer la CMI ou CML
• Les méthodes de diffusion:
  
  • -Mesure de zone d’inhibition
• Test Kirby-Bauer
• Le E-Test (avec des languettes, faible concentration au milieu de la languette)

Question 11

Interprétations de la méthode Kirby-Bauer

Answer 11

ZI plus grand que 17: sensibilité
ZI plus petit que 12: résistance
Entre 12 et 17: résistance

Question 12

Les principaux modes d’action des antibiotiques

Answer 12

picture 27
1- inhibiteurs de la synthèse du paroi
2- inhibiteurs de a synthèse protéique
3-les antimétabolites
4- inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
5- altération de la membrane plasmique

Question 13

Inhibiteurs de la synthèse de la paroi cellulaire

Answer 13

a) Pénicillines
b) céphalosporines
c) La vancomycine et la téicoplanine

Question 14

Pénicillines

Answer 14

-Homologues de structure D-ala-Dal de la chaine de peptidoglycane donc inhibe l’enzyme de transpeptidation qui forme les ponts de peptidoglycane. Paroi incomplète
-Se fixent aussi sur des protéines périplasmiques (PLP (protéines liant la pénicilline
-Activer des autolysines
Stimuler des holines qui créent des trous et des fuites membranaires
-Résistance: béta lactamase ou pénicillinase
picture 28

Question 15

Céphalosporines

Answer 15

• produits par des champignons
• béta lactame
• Plusieurs générations de produits
• Large spectre
• Bon pour les allergiques à la pénicilline
• picture 29

Question 16

La vancomycine et la téicoplanine

Answer 16

• Glycopeptide.
• Cible D-ala-D-ala du pont tétrapeptide
• Bactéricide pour S. aureus (Clostridium, Bacillus, Streptococcus, Enterococcus Résistants)
• La teichplanine a moins d’effets secondaires
• vancomycine= bcp de résistance

Question 17

2- Les inhibiteurs de la synthèse protéique

Answer 17

-Se fixent sur les ribosomes et autres composantes de la synthèse protéique. I.T. élevé mais leur IT est plus petit que les inhibiteurs de la synthèse du paroi

Question 18

Aminoglycosides

Answer 18

Se fixent sur les sous-unités 30 s du ribosome et interfèrent avec la synthèse protéique: appariement, erreur de traduction -> protéines erronées -> espace périplasmique -> stress oxydatif par formation de radicaux hydroxyle OH- (fig 34.8) -> mort de la bactérie
picture 30

Question 19

Tétracyclines

Answer 19

-4 cycles
-Produit naturellement par streptomyces. D’autrs sont semi-synthétiques
-Se fixent sur la sous-unité 30 s du ribosome et inhibent la fixation de l’aminoacyl-ARNt sur le site A
-Bactéristatiques
-Large spectre: Gr+, Gr-, chlamydia, reckettsies, mycoplasmes
-Encore utilisés pour TTT acnée
-Chaude pisse- blenhoragie – Neisseria gonorrhéa
-Propono bactérium acnes, glandes sébacées
picture 31

Question 20

Macrolides (érythromycine)

Answer 20

-Se fixe sur la partie ARNr 23 s de la sous-unité 50s et inhibe l’élongation de la chaîne peptidique
-Spectre large: Gr+, mycoplasmes et quelques Gram –
-Bactériostatique
-Patients allergiques à la pénicilline
-Coqueluche, diphtérie, certaines diarrhées, pneumonie à Legionella ou Mycoplasma
-Vaccin = D(diphtéria) P (pertussis) T (tétanos) = DPT
picture 32

Question 21

Chloramphénicol

Answer 21

• Se fixe sur 23 s ( comme l’érythromycone)
• Inhibe la peptidyl tansferase
• Large spectre mais toxique: anémie aplasique et une réduction du nombre de GB
• Moelle osseuse rouge; hématopoietiques (fabrique globules blancs)
• picture 33

Question 22

Les antimétabolites

Answer 22

• Bloquent le fonctionnement des voies métaboliques en inhibant des enzymes clés qui utilisent des métabolites.
• Analogues de structure. (ressemblent à enz ou autres subst)
• Bactériostatiques à large spectre.
• Les sulfamides:
• Le trimétroprime (diarrhées de voyageurs) se fixe sur DHFR un enzyme pour la synthèse d’Ac. (inhibiteur compétitif à l’Ac. Dihydrofolique
• Les quinolones

Question 23

Les sulfamides

Answer 23

Analogues aux PABA (synthèse d’acide folique: bases puriques et pyrimidiques)
picture 34 & 35

Question 24

Trimétoprime

Answer 24

-La présence de Trimétroprime empêche ou ralentit la conversion du DHF (DFA) en Tetrahydrofolique
picture 36

Question 25

Interaction synergique des sulfamides et du triméthoprime

Answer 25

• On peut combiner les antibiot pour maximiser les chances d’arrêter le germe sur le caine métabolique permet de diminuer le dose de chacun
• picture 37

Question 26

Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques

Answer 26

• ADN polymérase et ADN hélicase: duplication
• ARN polymérase: transcription
• Perturbent la la réplication de l’ADN, la séparation du chromosome bactérien
• Les quinolones: large spectre: inhibe l’ADN gyrase (démêle les brins d’ADN)
  
  • -Réplication, répapration, séparation des chromosomes
  • -Ac. Nalidixique, ciprofloxacine:
  • -Bactéricide

Question 27

Altération de la membrane plasmique

Answer 27

polymyxine B affecte la structure et la perméabilité de la membrane
spectre étroit: Mycobactérium leprae

Question 28

Action de la gyrase de l’ADn et l’hinibition par les quinolones

Answer 28

picture 38

Question 29

Agents antifongiques

Answer 29

• Mycoses ( superficielles, sous-cutanées ou systématiques)
• Ce sont des eucaryotes donc ont une toxcité avec un faible IT
• Action
  
  • -Extraction de stérols membranaires
  • -Inhibition de la synthèse de stérols
  • -Chitine (inhibition de la chitine synthétase)
  • -Ex: nystatine, grisefulvine, myconazole
• Amphotéricine B: myoses systémiques

Question 30

Mycoses

Answer 30

• Mycoses: germes opportunistes
• Arrivent dans hopitaux car opportunistes
• Ex de mycoses:
  
  • -Pieds d’athlète
  • -Candidoses (candide albicans)
    
    • –Bouche
    • –Vaginale

Question 31

Agents antiviraux

Answer 31

• Attaquer les cibles virales et non celle de l’hôte durant le cycle cellulaire
• Amantadine: contre la pénétration ou la décapsidation contre la grippe
• AZT (azidothymidine): contre la transcriptase inverse de VIH (ARNADN)
  
  • -Trithérapie (AZT, 3TC et ritonavir) pour réduire les risques de résistance (minimisé la résistance)
• Tamiflu: inhibiteur de neuraminidase (grippe H1N1)

Question 32

Anti protozoaires

Answer 32

• Mécanisme d’action peu connu
• Chloroquine (quinines): malaria
  
  • -Perturbe la reproduction
  • -Élimine formes asexuées accumulation d’hème toxique
  • -Augmente le pH interne du parasite
  • -Trop utilisé, maintenant il y a du résistance
• Artémisine: malaria (prix nobel 2015)
• Des dérivés modifiés combinés avec d’autres sont utilisés avec succès la où il y a résistance
• Forme des intermédiaires réactifs de l’oxygène dans les GR (glob rouges) infectés (pertubation du catabolisme de HB (hémoglobine) et chaîne de transport des électrons)
• Métronidazole: contre amibes. Modifie la structure hélicoïdale de l’ADN qui se fragmente
  
  • -Entamoeba histolytica -> dysentérie amibienne

Question 33

Facteurs affectant l’efficacité des agents antimicrobiens

Answer 33

• Atteindre le siège de l’infection
  
  • -voie orale (acidité)
  • -voie parentérale (musculaire, veineuse, etc.)
• Bactérie sensible: biofilm, abcès
  
  • -Phase de croissance
  • -Utilisation de cocktails de médicaments pour limiter les résistances
• Phase de croissance
• Concentration de l’agent doit être > CMI (concentration minimale inhibitrice) à celle de la bactérie (voie d’aministration, quantité, vitesse d’absorption ou d’élimination)
• Agir longtemps à une concentration suffisante
• Résistance des germes: gènes de résistances
• Le plus qu’on utilise des antibiotiques, le moins qu’il y a la résistance
• Bonne concentration pendant un certain temps est très important

Question 34

Antibiorésistance

Answer 34

• Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM ou MRSA)
• S. aureus résistant à la vancomycine (SARV ou VRSA).
• Santé publique 21e siècle