Chimiothérapie antimicrobienne et les antibiotiques Flashcards
Agent chimio thérapeutique
utilisé pour le traitement de maladies : détruit ou inhibe la croissance de micro-organismes sans danger pour la personne.
Développement de la chimiothérapie
Paul Ehrlich, Domagk, Fleming
- Paul Ehrlich (1904): Rouge trypan contre le trypanosome
- Plus tard: dérivés arsénicaux contre la syphilis
- Domagk: 1939 Prix Nobel pour la découverte des sulfamides
- Fleming (1928) Pénicilline
Développement de la chimiothérapie
Florey et Chain, Walksman
Avec Florey & Chain: Prix Nobel en 1945 pour la découverte et la production de la pénicilline
Walksman: streptomycine (tuberculose) Prix Nobel 1952
Puis découverte de microorganismes producteurs de chloramphénicole, néomycine, terramycine et tétracyclines en 1953
Caractéristiques générales des agents antimicrobiens
- Doit avoir une toxicité sélective
- dose thérapeutique
- dose toxique
- indice thérapeutique
Dose thérapeutique
concentration requise pour traiter une infection
Dose toxique
concentration à partir de laquelle l’agent devient toxique
Indice thérapeutique
Dose toxique/Dose thérapeutique
–cible de l’agent antimicrobien: spécifique à une bactérie et non à une cellule eucaryote
–IT peut être élevé ou faible
-Si la cible est absente de cellules eucaryotes, c’est bien. Donc I.T élevée et Toxicité sélective plus grande.
Exemple: Pénicilline sur le peptidoglycane
-Une substance à faible index thérapeutique: inhibe les mêmes processus chez l’hôte ou affecte d’autres mécanismes avec effets secondaires
Les antibiotiques peuvent être
- soit naturels: bactéries et champignons
- soit synthétiques: sulfamides
- soit semi synthétiques: augmentent le spectre d’activité anti microbienne
Caractéristiques des antibiotiques
-Action:
–Spectre étroit
–Large spectre
-Cibles
–Tuent: bactéricides, fongicides,viricides,etc (-cide)
–Inhibent temporairement le développement: bactériostatiques. (-statique)
–Peuvent être
bactériostatique pour une
espèce et bactéricide
pour une autre ou pour
une espèce en fonction
de la dose.
-Doses
–Concentration minimale inhibitrice(CMI): concentration la plus faible d’un agent pour empêcher le développement de germes
–Concentration minimale létale (CML): concentration la plus faible d’un agent pour tuer un germe
-l’inhibition (statique) est réversible- si on enlève l’agent statique, le bactérie peut continuer à croitre
-Dose peut fair rapport avec le système immunitaire de l’individu
Détermination du niveau de l’activité antimicrobienne
- La méthode de dilution: bouillon, gélose
- -Permet de déterminer la CMI ou CML
- Les méthodes de diffusion:
- -Mesure de zone d’inhibition
- Test Kirby-Bauer
- Le E-Test (avec des languettes, faible concentration au milieu de la languette)
Interprétations de la méthode Kirby-Bauer
ZI plus grand que 17: sensibilité
ZI plus petit que 12: résistance
Entre 12 et 17: résistance
Les principaux modes d’action des antibiotiques
picture 27 1- inhibiteurs de la synthèse du paroi 2- inhibiteurs de a synthèse protéique 3-les antimétabolites 4- inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques 5- altération de la membrane plasmique
Inhibiteurs de la synthèse de la paroi cellulaire
a) Pénicillines
b) céphalosporines
c) La vancomycine et la téicoplanine
Pénicillines
-Homologues de structure D-ala-Dal de la chaine de peptidoglycane donc inhibe l’enzyme de transpeptidation qui forme les ponts de peptidoglycane. Paroi incomplète
-Se fixent aussi sur des protéines périplasmiques (PLP (protéines liant la pénicilline
-Activer des autolysines
Stimuler des holines qui créent des trous et des fuites membranaires
-Résistance: béta lactamase ou pénicillinase
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Céphalosporines
- produits par des champignons
- béta lactame
- Plusieurs générations de produits
- Large spectre
- Bon pour les allergiques à la pénicilline
- picture 29
La vancomycine et la téicoplanine
- Glycopeptide.
- Cible D-ala-D-ala du pont tétrapeptide
- Bactéricide pour S. aureus (Clostridium, Bacillus, Streptococcus, Enterococcus Résistants)
- La teichplanine a moins d’effets secondaires
- vancomycine= bcp de résistance
2- Les inhibiteurs de la synthèse protéique
-Se fixent sur les ribosomes et autres composantes de la synthèse protéique. I.T. élevé mais leur IT est plus petit que les inhibiteurs de la synthèse du paroi
Aminoglycosides
Se fixent sur les sous-unités 30 s du ribosome et interfèrent avec la synthèse protéique: appariement, erreur de traduction -> protéines erronées -> espace périplasmique -> stress oxydatif par formation de radicaux hydroxyle OH- (fig 34.8) -> mort de la bactérie
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Tétracyclines
-4 cycles
-Produit naturellement par streptomyces. D’autrs sont semi-synthétiques
-Se fixent sur la sous-unité 30 s du ribosome et inhibent la fixation de l’aminoacyl-ARNt sur le site A
-Bactéristatiques
-Large spectre: Gr+, Gr-, chlamydia, reckettsies, mycoplasmes
-Encore utilisés pour TTT acnée
-Chaude pisse- blenhoragie – Neisseria gonorrhéa
-Propono bactérium acnes, glandes sébacées
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Macrolides (érythromycine)
-Se fixe sur la partie ARNr 23 s de la sous-unité 50s et inhibe l’élongation de la chaîne peptidique
-Spectre large: Gr+, mycoplasmes et quelques Gram –
-Bactériostatique
-Patients allergiques à la pénicilline
-Coqueluche, diphtérie, certaines diarrhées, pneumonie à Legionella ou Mycoplasma
-Vaccin = D(diphtéria) P (pertussis) T (tétanos) = DPT
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Chloramphénicol
- Se fixe sur 23 s ( comme l’érythromycone)
- Inhibe la peptidyl tansferase
- Large spectre mais toxique: anémie aplasique et une réduction du nombre de GB
- Moelle osseuse rouge; hématopoietiques (fabrique globules blancs)
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Les antimétabolites
- Bloquent le fonctionnement des voies métaboliques en inhibant des enzymes clés qui utilisent des métabolites.
- Analogues de structure. (ressemblent à enz ou autres subst)
- Bactériostatiques à large spectre.
- Les sulfamides:
- Le trimétroprime (diarrhées de voyageurs) se fixe sur DHFR un enzyme pour la synthèse d’Ac. (inhibiteur compétitif à l’Ac. Dihydrofolique
- Les quinolones
Les sulfamides
Analogues aux PABA (synthèse d’acide folique: bases puriques et pyrimidiques)
picture 34 & 35
Trimétoprime
-La présence de Trimétroprime empêche ou ralentit la conversion du DHF (DFA) en Tetrahydrofolique
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Interaction synergique des sulfamides et du triméthoprime
- On peut combiner les antibiot pour maximiser les chances d’arrêter le germe sur le caine métabolique permet de diminuer le dose de chacun
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Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
- ADN polymérase et ADN hélicase: duplication
- ARN polymérase: transcription
- Perturbent la la réplication de l’ADN, la séparation du chromosome bactérien
- Les quinolones: large spectre: inhibe l’ADN gyrase (démêle les brins d’ADN)
- -Réplication, répapration, séparation des chromosomes
- -Ac. Nalidixique, ciprofloxacine:
- -Bactéricide
Altération de la membrane plasmique
polymyxine B affecte la structure et la perméabilité de la membrane
spectre étroit: Mycobactérium leprae
Action de la gyrase de l’ADn et l’hinibition par les quinolones
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Agents antifongiques
- Mycoses ( superficielles, sous-cutanées ou systématiques)
- Ce sont des eucaryotes donc ont une toxcité avec un faible IT
- Action
- -Extraction de stérols membranaires
- -Inhibition de la synthèse de stérols
- -Chitine (inhibition de la chitine synthétase)
- -Ex: nystatine, grisefulvine, myconazole
- Amphotéricine B: myoses systémiques
Mycoses
- Mycoses: germes opportunistes
- Arrivent dans hopitaux car opportunistes
- Ex de mycoses:
- -Pieds d’athlète
- -Candidoses (candide albicans)
- –Bouche
- –Vaginale
Agents antiviraux
- Attaquer les cibles virales et non celle de l’hôte durant le cycle cellulaire
- Amantadine: contre la pénétration ou la décapsidation contre la grippe
- AZT (azidothymidine): contre la transcriptase inverse de VIH (ARNADN)
- -Trithérapie (AZT, 3TC et ritonavir) pour réduire les risques de résistance (minimisé la résistance)
- Tamiflu: inhibiteur de neuraminidase (grippe H1N1)
Anti protozoaires
- Mécanisme d’action peu connu
- Chloroquine (quinines): malaria
- -Perturbe la reproduction
- -Élimine formes asexuées accumulation d’hème toxique
- -Augmente le pH interne du parasite
- -Trop utilisé, maintenant il y a du résistance
- Artémisine: malaria (prix nobel 2015)
- Des dérivés modifiés combinés avec d’autres sont utilisés avec succès la où il y a résistance
- Forme des intermédiaires réactifs de l’oxygène dans les GR (glob rouges) infectés (pertubation du catabolisme de HB (hémoglobine) et chaîne de transport des électrons)
- Métronidazole: contre amibes. Modifie la structure hélicoïdale de l’ADN qui se fragmente
- -Entamoeba histolytica -> dysentérie amibienne
Facteurs affectant l’efficacité des agents antimicrobiens
- Atteindre le siège de l’infection
- -voie orale (acidité)
- -voie parentérale (musculaire, veineuse, etc.)
- Bactérie sensible: biofilm, abcès
- -Phase de croissance
- -Utilisation de cocktails de médicaments pour limiter les résistances
- Phase de croissance
- Concentration de l’agent doit être > CMI (concentration minimale inhibitrice) à celle de la bactérie (voie d’aministration, quantité, vitesse d’absorption ou d’élimination)
- Agir longtemps à une concentration suffisante
- Résistance des germes: gènes de résistances
- Le plus qu’on utilise des antibiotiques, le moins qu’il y a la résistance
- Bonne concentration pendant un certain temps est très important
Antibiorésistance
- Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM ou MRSA)
- S. aureus résistant à la vancomycine (SARV ou VRSA).
- Santé publique 21e siècle
