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neuro 2 exam 1 > Chimie opioides > Flashcards

Chimie opioides Flashcards

1
Q

RSA Morphine (7)

A
  1. 5 cycles fusionnés qui forment une structure rigide en T (A à E)
  2. 1 cycle aromatique (A)
  3. 1 cycle furane (D)
  4. 1 cycle pipéridine (E)
  5. 1 double liaison (7)
  6. 1 fonction alcool (6)
  7. 1 fonction phénolique (3)
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2
Q

OH-3

Effet

A

Essentiel pour une activité analgésique.

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3
Q

OH-3

Si on remplace H par Me, Et, Acét =>

A

Diminution de l’activité.

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4
Q

OH-3

Codéine VS morphine

A

1000x moins active in vitro. En réalité, 5x moins in vivo, car 10% de la codéine se transforme en morphine

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5
Q

OH-3

Métabolisme codéine

A

O-déméthylation 2D6.

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6
Q

OH-6

Effet de supprimer OH, inverser ou oxyder en cétone =>

A

Peu d’effet sur l’activité analgésique.

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7
Q

OH-6

Formation d’un éther ou ester

A

Augmente l’activité. Meilleure biodisponibilité.

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8
Q

OH-6

Exemple (1)

A

Diacétylmorphine : Héroïne.

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9
Q

DL-7

Effet

A

Pas nécessaire pour activité analgésique.

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10
Q

N-méthyl

Dérivé sans CH3?

A

Normorphine. 4x moins active que morphine.

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11
Q

N-méthyl

Effet sur N??

A

Essentiel pour l’activité. Doit être ionisé pour interagir avec les récepteurs.

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12
Q

Cycle aromatique

Effet?

A

Essentiel

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13
Q

Pont éther

Effet?

A

Inutile.

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14
Q

Stéréochimie

Nomre de centre asymétrie

A

5.

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15
Q

Stéréochimie

Énantiomère

A

Pur.

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16
Q

Stéréochimie

Effet

A

Activité moindre lors d’une épimérisation d’un seul centre asymétrique.

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17
Q

Interactions avec récepteurs
OH-3
Cycle aromatique
N+

A

Hydrogène
Van der Waals hydrophobe
Ionique

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18
Q

Biotransformation
Morphine
OH-3

A

Conjugaison en sulfate ou glucuronide. (inactif)

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19
Q

Biotransformation
Morphine
OH-6

A

Conjugaison glucuronide. (actif)

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20
Q

Biotransformation
Morphine
Amine

A

N-Désalkylation 3A4 (Normorphine, activité diminuée)

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21
Q

Biotransformation
Codéine
Amine

A

N-Désalkylation 3A4 (inactif)

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22
Q

Biotransformation
Codéine
O-CH3

A

O-Déméthylation 2D6 (morphine)

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23
Q

Oxymorphine

Modification

A

=O-6

OH-14

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24
Q

Oxymorphone

Modification

A

=O-6
OH-14
L-7

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25
Q

Oxycodone

Modification

A

=O-6
OH-14
L-7
O-CH3-3

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26
Q

Hydromorphone

Modification

A

=O-6

L-7

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27
Q

Hydrocodone

Modification

A

=O-6
L-7
O-CH3-3

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28
Q

Allongement du groupe alkyle sur l’Azote

Si Me, Et, Pr =>

A

Antagonisme augmente. Agoniste diminue.

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29
Q

Allongement du groupe alkyle sur l’Azote

Si Bu

A

Activité nulle.

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30
Q

Allongement du groupe alkyle sur l’Azote

Si CH2CH2Ph

A

Activité 14x supérieure.

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31
Q

Allongement du groupe alkyle sur l’Azote

Si Allyle (CH2-CH=CH2)
Cyclopropylméthyle (CH2-tri)
A

Antagoniste uniquement.

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32
Q

Nalorphine

Modification

A

CH2-CH=CH2

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33
Q

Naloxone

Modification

A

CH2-CH=CH2
OH-14
=O-6

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34
Q

Naloxone

Effet

A

Antagoniste pur

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35
Q

Naloxone

F

A

Bien absorbé, 1er passage important, 2%.

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36
Q

Naloxone

T1/2

A

< 2h

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37
Q

Naloxone

Utilisation

A

On le met avec un opioïde agoniste PO, comme ça, il ne pourra pas injecter IV.

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38
Q

Naltrexone

Modification

A

CH2–tri
OH-14
=O-6

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39
Q

Naltrexone

Effet

A

Antagoniste pur

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40
Q

Naltrexone

F

A

Biodisponibilité 5-40%.

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41
Q

Naltrexone

Pénétration BHE?

A

Ne passe pas BHE. Uniquement périphérique.

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42
Q

Naltrexone

T1/2

A

4h.

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43
Q

Naltrexone

Durée

A

24h.

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44
Q

Naltrexone

Métabolite actif

A

6-naltexol => t1/2 de 13h.

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45
Q

Naloxégol

Modification

A

O-CH2*7-O-CH2-6
OH-14
CH2-CH=CH2

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46
Q

Naloxégol

Effet

A

Antagoniste pour constipation secondaire aux opioïdes.

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47
Q

Naloxégol

BHE?

A

Non.

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48
Q

Buprénorphine

Effet (2)

A

Agoniste partiel u.

Antagoniste d et K

49
Q

Buprénorphine

Métabolisme

A

3A4 n-désalkylation en métabolite légèrement actif.

Inactivé par glucuroconjugaison au C3.

50
Q

Nalbuphine

Effets (2)

A

Agoniste K.

Antagoniste u.

51
Q

Dissection de la molécule

Retrait E

A

Perte d’activité.

52
Q

Dissection de la molécule
Retrait D
Nom

A

Morphinane. (4 cycles, sauf le D).

53
Q

Dissection de la molécule
Retrait D
Effet

A

Pas indispensable.

54
Q

Dissection de la molécule
Retrait D
4 RX

A

Lévorphanol (5x morph)
Lévallorphane (Antagoniste 5x Nalorphine)
DM
Butorphanol

55
Q

Dissection de la molécule
Retrait D
Dextrométhorphane

Énantiomère

A

Dextrogyre +.

56
Q

Dissection de la molécule
Retrait D
Dextrométhorphane

Activité

A

Uniquement antitussives.

57
Q

Dissection de la molécule
Retrait D
Dextrométhorphane

Phénotype

A

2D6 et 3A4.

58
Q

Dissection de la molécule
Retrait D
Butorphanol

Activité

A

Agoniste K.

Agoniste partiel et antagoniste U.

59
Q

Dissection de la molécule
Retrait D
Butorphanol
F

A

1er passage important.

60
Q

Dissection de la molécule
Retrait D
Butorphanol
Administration

A

IV ou IN.

61
Q

Retrait C + D

Nom

A

Benzomorphane (tricyclique)

62
Q

Retrait C + D

Effet

A

C et D ne sont pas indispensables.

63
Q

Retrait C + D

RX (3)

A

Métazocine (comme morph)
Phénazocine (4x morph)
Pentazocine

64
Q

Retrait C + D
Pentazocine
Activité

A

3X moins actif que morphine.

65
Q

Retrait C + D
Pentazocine
EI

A

Moins de dépendance, moins de tolérance.

66
Q

Retrait C + D
Pentazocine
Récepteur

A

Agoniste K.

Agoniste partiel et faible antagoniste U.

67
Q

Retrait C + D
Pentazocine
Métabolisme

A

Hydroxylation 2D6 avec oxydation en COOH

Glucuroconjugaison OH-3.

68
Q

Retrait B, C, D

Famille

A

4-Phénylpipéridine.

69
Q

Retrait B, C, D

Ajout d’un groupe allyle ou cyclopropyle, effet

A

Ne fournit plus d’antagoniste.

70
Q

Retrait B, C, D

Est-ce que OH-3 essentiel?

A

Non. Cela sous-entend qu’il se fixe aux récepteurs d’une manière différente.

71
Q

Retrait B, C, D

RX (4)

A

Mépéridine
Kétobémidone
Diphénoxylate
Lopéramide

72
Q

Mépéridine

Activité

A

5x moins que morphine.

73
Q

Mépéridine

pKa

A

8.6

74
Q

Mépéridine

Solubilité

A

Plus lipophile que morphine, traverse BHE rapidement.

75
Q

Mépéridine

Métabolisme (3)

A

1- N-déméthylation 3A4 et 2C18 au foie.
2- N-déméthylation 2B6 au cerveau.
3- Mépéridine + Normépéridine peuvent être hydrolysé par la carboxylestérase hCE-1 au foie.

76
Q

Mépéridine

Normépéridine??

A

Neurotoxique à grande dose. Mort de cellules nigrostriatales. Induction du Parkinson.

77
Q

KÉTOBÉMIDONE

Activité

A

augmentée 6x si introduit OH-3 et ester remplacée par cétone.

78
Q

DIPHÉNOXYLATE

Activité

A

Agoniste K.

79
Q

DIPHÉNOXYLATE

Fonction ester

A

Rapidement hydrolysée en métabolite actif acide qui est responsable de l’effet antidiarrhéique.

80
Q

DIPHÉNOXYLATE

BHE?

A

Ne pénètre pas BHE.

81
Q

DIPHÉNOXYLATE

Analgésique?

A

Non

82
Q

LOPÉRAMIDE

Solubilité

A

Très liposoluble.

83
Q

LOPÉRAMIDE

Absorption

A

Très faible PO.

84
Q

LOPÉRAMIDE

Activité

A

Local, demi-vie 11h.

85
Q

Anilidopipéridine

Molécule de départ

A

Mépéridine.

86
Q

Anilidopipéridine

Modification (3)

A

1- Phényl remplacé par Aniline. => Activité augmentée.
2- Ester remplacé par une chaîne propionamide.
3- Méthyl remplacé par un phényléthyle sur l’azote.

87
Q

Anilidopipéridine

RX (3)

A

Fentanyl
Sufentanyl
Alfentanyl

88
Q

Fentanyl

pKa

A

8.4

89
Q

Fentanyl

Activité

A

100X plus actif que morphine.

90
Q

Fentanyl

Solubilité

A

Lipophile, traverse rapidement BHE.

91
Q

Fentanyl

Durée

A

1-2h.

92
Q

Fentanyl

Métabolisme

A

N-désalkylation 3A4 en métabolite inactif.

93
Q

Sufentanil

Début action

A

1-4min.

94
Q

Sufentanil

Distribution

A

Rapide du cerveau à la périphérie.

95
Q

Sufentanil

Activité

A

800X plus que morphine

96
Q

Sufentanil

Activité

A

25X plus que morphine

97
Q

Sufentanil

Début action

A

4X plus rapide que fentanyl et sufentanil

98
Q

Tramadol

MA

A

Agoniste sélectif (faible affinité) U.

Inhibition recapture 5-HT et NA.

La somme contribue à l’effet analgésique.

99
Q

Tramadol

Métabolite

A

O-déméthylé : + Actif.

Affinité pour K et D augmentée.

100
Q

Tramadol

Isomère +

A

Agoniste U.

Inhibition recapture 5-HT.

101
Q

Tramadol

Énantiomère -

A

Inhibition recapture NA.

Agoniste U 20x moins que +.

102
Q

Tramadol

Activité NA et 5-HT VS imipramine

A

: 20x moins élevée.

103
Q

Tramadol

Durée effet

A

5-9h.

104
Q

Tramadol

Métabolisme

A

N-déméthylation 3A4.

O-déméthylation 2D6.

105
Q

Tramadol

F

A

70%.

106
Q

Théories sur les récepteurs opioïdes

Beckett-Casy

A
  1. Azote doit être ionisé au pH physiologique.
    a. Liaison ionique avec groupe anion.
    b. pKa doit être de 7.8 à 8.9 pour qu’il y ait autant d’amine ionisé que non-ionisée au pH physiologique.
    c. Analgésique doit d’abord traverser BHE sous forme libre.
    d. Dans le SNC, il doit être ionisé pour interagir avec le récepteur.
  2. Cycle aromatique doit être correctement orienté pour une interaction de van Der Waals dans une région hydrophobe.
  3. OH phénolique est impliqué dans une liaison hydrogène.
  4. Creux assez prononcé pour accueillir le pont biméthyléique C15-16.

Problème : N’explique pas les composés de synthèse non-rigide Mépéridine et Anilidopipéridine.

107
Q

Théories sur les récepteurs opioïdes

Portoghese

A

Les dérivés rigides et non rigides sont liés à différents sites où ils interagissent avec le même récepteur de différentes façons.

108
Q

Portoghese

Nom

A

Modèle de fixation bimodale.

109
Q

Portoghese

Encéphaline et endorphine?

A

Analgésique naturel de l’être humain. Pentapeptides.

110
Q

Portoghese

AA (nombre)

A

5 à 33 aa.

111
Q

Portoghese

AA (suite x2)

A

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

112
Q

Pluralité des récepteurs

Type de récepteur

A

Couplé au protéine G (GPCR).

113
Q

Pluralité des récepteurs

Localisation

A

SNC et moelle épinière.

114
Q

Pluralité des récepteurs

Périphérique

A

TGI. Effet agoniste augmente le tonus musculaire et diminue le péristaltisme, ce qui ralentit la vidange gastrique, constipation.

115
Q

Pluralité des récepteurs

3 récepteurs

A

U, K, D.

116
Q

Pluralité des récepteurs

Récepteur sigma (O)

A

N’est plus considéré comme un récepteur opiacé, car il est activé par des ligands non-opiacé (PCP). Il est responsable des effets halluconogènes. De plus, la naloxone et le naltrexone n’antagonise pas le récepteur sigma.

117
Q

Pluralité des récepteurs

Activation des récepteurs mène..

A

Mène à une inhibition de l’adénylate cyclase (AC).

118
Q

Pluralité des récepteurs

Effets (4)

A
  1. Production cAMP diminuée
  2. Efflux K+ augmenté (surtout U et D)
  3. Entrée de Ca2+ via canaux calciques bloquée (surtout K)
  4. Diminution de la neurotransmission et de la libération de neurotransmetteurs (moins de Ca2+ intracellulaire, hyperpolarisation cellule nerveuse, forte inhibition de la mise à feu des neurones postsynaptique)
119
Q

Agoniste VS Antagoniste

Modèle de Snyder

A

Existence de 2 régions liantes de nature hydrophobe. Dépend du type de région liante qu’elle occupe.

neuro 2 exam 1 (11 decks)

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