Chimie opioides Flashcards
1
Q
RSA Morphine (7)
A
- 5 cycles fusionnés qui forment une structure rigide en T (A à E)
- 1 cycle aromatique (A)
- 1 cycle furane (D)
- 1 cycle pipéridine (E)
- 1 double liaison (7)
- 1 fonction alcool (6)
- 1 fonction phénolique (3)
2
Q
OH-3
Effet
A
Essentiel pour une activité analgésique.
3
Q
OH-3
Si on remplace H par Me, Et, Acét =>
A
Diminution de l’activité.
4
Q
OH-3
Codéine VS morphine
A
1000x moins active in vitro. En réalité, 5x moins in vivo, car 10% de la codéine se transforme en morphine
5
Q
OH-3
Métabolisme codéine
A
O-déméthylation 2D6.
6
Q
OH-6
Effet de supprimer OH, inverser ou oxyder en cétone =>
A
Peu d’effet sur l’activité analgésique.
7
Q
OH-6
Formation d’un éther ou ester
A
Augmente l’activité. Meilleure biodisponibilité.
8
Q
OH-6
Exemple (1)
A
Diacétylmorphine : Héroïne.
9
Q
DL-7
Effet
A
Pas nécessaire pour activité analgésique.
10
Q
N-méthyl
Dérivé sans CH3?
A
Normorphine. 4x moins active que morphine.
11
Q
N-méthyl
Effet sur N??
A
Essentiel pour l’activité. Doit être ionisé pour interagir avec les récepteurs.
12
Q
Cycle aromatique
Effet?
A
Essentiel
13
Q
Pont éther
Effet?
A
Inutile.
14
Q
Stéréochimie
Nomre de centre asymétrie
A
5.
15
Q
Stéréochimie
Énantiomère
A
Pur.
16
Q
Stéréochimie
Effet
A
Activité moindre lors d’une épimérisation d’un seul centre asymétrique.
17
Q
Interactions avec récepteurs
OH-3
Cycle aromatique
N+
A
Hydrogène
Van der Waals hydrophobe
Ionique
18
Q
Biotransformation
Morphine
OH-3
A
Conjugaison en sulfate ou glucuronide. (inactif)
19
Q
Biotransformation
Morphine
OH-6
A
Conjugaison glucuronide. (actif)
20
Q
Biotransformation
Morphine
Amine
A
N-Désalkylation 3A4 (Normorphine, activité diminuée)
21
Q
Biotransformation
Codéine
Amine
A
N-Désalkylation 3A4 (inactif)
22
Q
Biotransformation
Codéine
O-CH3
A
O-Déméthylation 2D6 (morphine)
23
Q
Oxymorphine
Modification
A
=O-6
OH-14
24
Q
Oxymorphone
Modification
A
=O-6
OH-14
L-7
25
Oxycodone
| Modification
=O-6
OH-14
L-7
O-CH3-3
26
Hydromorphone
| Modification
=O-6
| L-7
27
Hydrocodone
| Modification
=O-6
L-7
O-CH3-3
28
Allongement du groupe alkyle sur l’Azote
Si Me, Et, Pr =>
Antagonisme augmente. Agoniste diminue.
29
Allongement du groupe alkyle sur l’Azote
Si Bu
Activité nulle.
30
Allongement du groupe alkyle sur l’Azote
Si CH2CH2Ph
Activité 14x supérieure.
31
Allongement du groupe alkyle sur l’Azote
```
Si Allyle (CH2-CH=CH2)
Cyclopropylméthyle (CH2-tri)
```
Antagoniste uniquement.
32
Nalorphine
| Modification
CH2-CH=CH2
33
Naloxone
| Modification
CH2-CH=CH2
OH-14
=O-6
34
Naloxone
| Effet
Antagoniste pur
35
Naloxone
| F
Bien absorbé, 1er passage important, 2%.
36
Naloxone
| T1/2
< 2h
37
Naloxone
| Utilisation
On le met avec un opioïde agoniste PO, comme ça, il ne pourra pas injecter IV.
38
Naltrexone
| Modification
CH2--tri
OH-14
=O-6
39
Naltrexone
| Effet
Antagoniste pur
40
Naltrexone
| F
Biodisponibilité 5-40%.
41
Naltrexone
| Pénétration BHE?
Ne passe pas BHE. Uniquement périphérique.
42
Naltrexone
| T1/2
4h.
43
Naltrexone
| Durée
24h.
44
Naltrexone
| Métabolite actif
6-naltexol => t1/2 de 13h.
45
Naloxégol
| Modification
O-CH2*7-O-CH2-6
OH-14
CH2-CH=CH2
46
Naloxégol
| Effet
Antagoniste pour constipation secondaire aux opioïdes.
47
Naloxégol
| BHE?
Non.
48
Buprénorphine
| Effet (2)
Agoniste partiel u.
Antagoniste d et K
49
Buprénorphine
| Métabolisme
3A4 n-désalkylation en métabolite légèrement actif.
Inactivé par glucuroconjugaison au C3.
50
Nalbuphine
| Effets (2)
Agoniste K.
Antagoniste u.
51
Dissection de la molécule
| Retrait E
Perte d’activité.
52
Dissection de la molécule
Retrait D
Nom
Morphinane. (4 cycles, sauf le D).
53
Dissection de la molécule
Retrait D
Effet
Pas indispensable.
54
Dissection de la molécule
Retrait D
4 RX
Lévorphanol (5x morph)
Lévallorphane (Antagoniste 5x Nalorphine)
DM
Butorphanol
55
Dissection de la molécule
Retrait D
Dextrométhorphane
Énantiomère
Dextrogyre +.
56
Dissection de la molécule
Retrait D
Dextrométhorphane
Activité
Uniquement antitussives.
57
Dissection de la molécule
Retrait D
Dextrométhorphane
Phénotype
2D6 et 3A4.
58
Dissection de la molécule
Retrait D
Butorphanol
Activité
Agoniste K.
Agoniste partiel et antagoniste U.
59
Dissection de la molécule
Retrait D
Butorphanol
F
1er passage important.
60
Dissection de la molécule
Retrait D
Butorphanol
Administration
IV ou IN.
61
Retrait C + D
| Nom
Benzomorphane (tricyclique)
62
Retrait C + D
| Effet
C et D ne sont pas indispensables.
63
Retrait C + D
| RX (3)
Métazocine (comme morph)
Phénazocine (4x morph)
Pentazocine
64
Retrait C + D
Pentazocine
Activité
3X moins actif que morphine.
65
Retrait C + D
Pentazocine
EI
Moins de dépendance, moins de tolérance.
66
Retrait C + D
Pentazocine
Récepteur
Agoniste K.
Agoniste partiel et faible antagoniste U.
67
Retrait C + D
Pentazocine
Métabolisme
Hydroxylation 2D6 avec oxydation en COOH
Glucuroconjugaison OH-3.
68
Retrait B, C, D
| Famille
4-Phénylpipéridine.
69
Retrait B, C, D
| Ajout d'un groupe allyle ou cyclopropyle, effet
Ne fournit plus d’antagoniste.
70
Retrait B, C, D
| Est-ce que OH-3 essentiel?
Non. Cela sous-entend qu’il se fixe aux récepteurs d’une manière différente.
71
Retrait B, C, D
| RX (4)
Mépéridine
Kétobémidone
Diphénoxylate
Lopéramide
72
Mépéridine
| Activité
5x moins que morphine.
73
Mépéridine
| pKa
8.6
74
Mépéridine
| Solubilité
Plus lipophile que morphine, traverse BHE rapidement.
75
Mépéridine
| Métabolisme (3)
1- N-déméthylation 3A4 et 2C18 au foie.
2- N-déméthylation 2B6 au cerveau.
3- Mépéridine + Normépéridine peuvent être hydrolysé par la carboxylestérase hCE-1 au foie.
76
Mépéridine
| Normépéridine??
Neurotoxique à grande dose. Mort de cellules nigrostriatales. Induction du Parkinson.
77
KÉTOBÉMIDONE
| Activité
augmentée 6x si introduit OH-3 et ester remplacée par cétone.
78
DIPHÉNOXYLATE
| Activité
Agoniste K.
79
DIPHÉNOXYLATE
| Fonction ester
Rapidement hydrolysée en métabolite actif acide qui est responsable de l’effet antidiarrhéique.
80
DIPHÉNOXYLATE
| BHE?
Ne pénètre pas BHE.
81
DIPHÉNOXYLATE
| Analgésique?
Non
82
LOPÉRAMIDE
| Solubilité
Très liposoluble.
83
LOPÉRAMIDE
| Absorption
Très faible PO.
84
LOPÉRAMIDE
| Activité
Local, demi-vie 11h.
85
Anilidopipéridine
| Molécule de départ
Mépéridine.
86
Anilidopipéridine
| Modification (3)
1- Phényl remplacé par Aniline. => Activité augmentée.
2- Ester remplacé par une chaîne propionamide.
3- Méthyl remplacé par un phényléthyle sur l’azote.
87
Anilidopipéridine
| RX (3)
Fentanyl
Sufentanyl
Alfentanyl
88
Fentanyl
| pKa
8.4
89
Fentanyl
| Activité
100X plus actif que morphine.
90
Fentanyl
| Solubilité
Lipophile, traverse rapidement BHE.
91
Fentanyl
| Durée
1-2h.
92
Fentanyl
| Métabolisme
N-désalkylation 3A4 en métabolite inactif.
93
Sufentanil
| Début action
1-4min.
94
Sufentanil
| Distribution
Rapide du cerveau à la périphérie.
95
Sufentanil
| Activité
800X plus que morphine
96
Sufentanil
| Activité
25X plus que morphine
97
Sufentanil
| Début action
4X plus rapide que fentanyl et sufentanil
98
Tramadol
| MA
Agoniste sélectif (faible affinité) U.
Inhibition recapture 5-HT et NA.
La somme contribue à l’effet analgésique.
99
Tramadol
| Métabolite
O-déméthylé : + Actif.
| Affinité pour K et D augmentée.
100
Tramadol
| Isomère +
Agoniste U.
Inhibition recapture 5-HT.
101
Tramadol
| Énantiomère -
Inhibition recapture NA.
Agoniste U 20x moins que +.
102
Tramadol
| Activité NA et 5-HT VS imipramine
: 20x moins élevée.
103
Tramadol
| Durée effet
5-9h.
104
Tramadol
| Métabolisme
N-déméthylation 3A4.
O-déméthylation 2D6.
105
Tramadol
| F
70%.
106
Théories sur les récepteurs opioïdes
| Beckett-Casy
1. Azote doit être ionisé au pH physiologique.
a. Liaison ionique avec groupe anion.
b. pKa doit être de 7.8 à 8.9 pour qu’il y ait autant d’amine ionisé que non-ionisée au pH physiologique.
c. Analgésique doit d’abord traverser BHE sous forme libre.
d. Dans le SNC, il doit être ionisé pour interagir avec le récepteur.
2. Cycle aromatique doit être correctement orienté pour une interaction de van Der Waals dans une région hydrophobe.
3. OH phénolique est impliqué dans une liaison hydrogène.
4. Creux assez prononcé pour accueillir le pont biméthyléique C15-16.
Problème : N’explique pas les composés de synthèse non-rigide Mépéridine et Anilidopipéridine.
107
Théories sur les récepteurs opioïdes
| Portoghese
Les dérivés rigides et non rigides sont liés à différents sites où ils interagissent avec le même récepteur de différentes façons.
108
Portoghese
| Nom
Modèle de fixation bimodale.
109
Portoghese
| Encéphaline et endorphine?
Analgésique naturel de l’être humain. Pentapeptides.
110
Portoghese
| AA (nombre)
5 à 33 aa.
111
Portoghese
| AA (suite x2)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
| Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
112
Pluralité des récepteurs
| Type de récepteur
Couplé au protéine G (GPCR).
113
Pluralité des récepteurs
| Localisation
SNC et moelle épinière.
114
Pluralité des récepteurs
| Périphérique
TGI. Effet agoniste augmente le tonus musculaire et diminue le péristaltisme, ce qui ralentit la vidange gastrique, constipation.
115
Pluralité des récepteurs
| 3 récepteurs
U, K, D.
116
Pluralité des récepteurs
| Récepteur sigma (O)
N’est plus considéré comme un récepteur opiacé, car il est activé par des ligands non-opiacé (PCP). Il est responsable des effets halluconogènes. De plus, la naloxone et le naltrexone n’antagonise pas le récepteur sigma.
117
Pluralité des récepteurs
| Activation des récepteurs mène..
Mène à une inhibition de l’adénylate cyclase (AC).
118
Pluralité des récepteurs
| Effets (4)
1. Production cAMP diminuée
2. Efflux K+ augmenté (surtout U et D)
3. Entrée de Ca2+ via canaux calciques bloquée (surtout K)
4. Diminution de la neurotransmission et de la libération de neurotransmetteurs (moins de Ca2+ intracellulaire, hyperpolarisation cellule nerveuse, forte inhibition de la mise à feu des neurones postsynaptique)
119
Agoniste VS Antagoniste
| Modèle de Snyder
Existence de 2 régions liantes de nature hydrophobe. Dépend du type de région liante qu’elle occupe.
