Chimie AINS Flashcards
1
Q
Inflammation est une réponse physiologique de différents stimuli (3)
A
Infection, traumatisme, substance chimique.
2
Q
Mécanisme cellulaire de l’inflammation dépend de (5)
A
Histamine, bradykinine, prostaglandines, leucotriènes, formation de radicaux libres oxygénés.
3
Q
Induction COX-2 amène
A
Production de prostaglandines
4
Q
Neuropeptides activent mastocytes et macrophage qui libère
A
Histamine, interleukine-1B, TNF-A
5
Q
Médiateurs causent :
A
- VD des VS au niveau du tissu endommagé, ce qui cause rougeur + température locale augmenté.
- Capillaires perméables aux protéines plasmatiques, cause enflure.
- Activation directe ou sensibilisation accrue des récepteurs nociceptifs, cause douleur.
6
Q
Analgésique
Localisation
A
Périphérique + Central, mais ++ périphérique.
7
Q
Analgésique
Résulte de
A
Inhibition de la synthèse de PG.
8
Q
Analgésique
PG
A
Induit peu de douleur elle-même, mais stimule la douleur induite par les autres médiateurs.
9
Q
Anti-inflammatoire
Rôle des PG
A
: VD + perméabilité vasculaire.
10
Q
Anti-inflammatoire
Inflammation
A
Atténué par les AINS, pas complètement supprimer, car AINS n’inhibe pas les autres médiateurs.
11
Q
COX-1
Quel type d’enzyme
A
Enzyme constitutive.
12
Q
COX-1
Localisation
A
Tous les tissus.
13
Q
COX-1
Rôle
A
Synthèse locale et rôle physiologique (basal) des prostaglandines et ses dérivés
14
Q
COX-1
Exemples
A
Protection gastrique, homéostasie vasculaire, agrégation plaquettaire, fonction rénale.
15
Q
COX-1
PGE3
A
Estomac.
16
Q
COX-1
PGI2
A
Reins.
17
Q
COX-1
TXA2
A
Plaquette.
18
Q
COX-1
AA
A
Ile-523-434
19
Q
COX-2
Type
A
Enzyme inductible, très faible concentration.
20
Q
COX-2
Induite dans macrophage, leucocyte, fibroblaste par (2)
A
Stimulus inflammatoire, stress oxydatif, etc.
21
Q
COX-2
Induction aussi par libération médiateurs (3)
A
IL-1-2 et TNF-A.
22
Q
COX-2 Responsable de (2)
A
Inflammation + Douleur.
23
Q
COX-2
particularité
A
À une poche hydrophile, exploité par les AINS COX-2 sélectif.
24
Q
COX-2
AA
A
: Val 523-434.
25
Liaison aux protéines plasmatiques des AINS
TOUS fortement lié. Potentiel d’interaction avec Rx aussi fort lié.
26
T1/2 en général
Courte (1-6h)
(5)
AAS, Diclofenac, Flurbiprofène, Ibuprofène, Ketoprofène
27
T1/2 en général
(12-24h)
(2)
Naproxène, Diflusinal
28
T1/2 en général
Longue (jour)
(2)
Piroxicam, Tenoxicam.
29
Inhibiteurs COX-1 et COX-2
| MA
Groupe carboxylique fait une interaction ionique avec Arg-120 afin de bloquer l’accès au site, sans sélectivité COX1 ou 2.
30
Inhibiteurs COX-1 et COX-2
| Inhibition COX-1
Responsable d’une partie des EI.
31
Inhibiteurs COX-1 et COX-2
| Inhibition COX-2
Effets analgésique, antipyrétique, anti-inflammatoire.
32
Inhibiteurs COX-1 et COX-2
| EI (3)
1. Inhibition de l’agrégation plaquettaire et allongement du temps de saignement
2. Effets sur la muqueuse gastrique (gastrite, ulcère, hémorragie digestive)
3. Effets rénaux (diminution du flot sanguin et IR)
33
Acide salicylique
| pKa
3
34
Acide salicylique
| Dans estomac, quel forme?
Non-ionisé.
35
Acide salicylique
| Effet
Franchissent bien membrane des cellules. Une fois dans la cellule, pH augmente, molécule s’ionise, relâche un H+, dommage la cellule. Au niveau local, il n’y a plus de PG au niveau de l’estomac. Les PGE-1 sont cytoprotecteur dans l’estomac. Il augmente synthèse mucus, bicarbonate, et diminue acidité.
36
Acide salicylique
RSA
Fonction amide en 1
Perte d’effet AI seulement.
37
Acide salicylique
RSA
OH ou SH en 2 en ortho
Essentiel à l’activité.
38
Acide salicylique
RSA
Substitution d'un halogène sur le cycle
Augmente activité + toxicité.
39
Acide salicylique
RSA
Substitution par un autre cycle
Augmente effet AI.
40
Acide acétylsalicylique
| MA
Inhibiteur irréversible COX1-2
41
Acide acétylsalicylique
| Ajustement IR?
Oui.
42
Diflunisal
| Liposolubilité?
Le +++ liposoluble des dérivés.
43
Diflunisal
| Activité analgésique et AI?
Le + actif. (5x plus que aspirine)
44
Diflunisal
| Activité antipyrétique?
Moins important que aspirine.
45
Diflunisal
| T1/2
12h.
46
Diflunisal
| Élimination
Conjugaison à l’acide glucuronique.
47
Diflunisal
| Ajustement IR
Oui.
48
Diflunisal
| Dose max
100 mg/jour.
49
Indométhacine
| Effet d'un ajout CH2 entre le COOH et le cycle aromatique
Augmente beaucoup effet AI.
50
Indométhacine
| Activité
40x que l’aspirine, donc + d’EI.
51
Indométhacine
| Azote du noyau indole est-il essentiel?
non
52
Indométhacine
| Élimination (2)
1- O-déméthylation 2C9 (50%)
| 2- Conjugaison à l’acide glucuronique sur COOH.
53
Indométhacine
| t1/2
5h.
54
Indométhacine
| EI
Somnolence, étourdissement, confusion.
55
Indométhacine
| CI
personnes âgées.
56
Sulindac
| Type de RX
Pro-drogue. Doit être réduit en sulfide.
57
Sulindac
| Activité
8X aspirine.
58
Sulindac
| T1/2
16h
59
Sulindac
| Élimination
Conjugaison à l’acide glucuronique.
60
Kétorolac
| Administration
IV/IM. C’est le seul. Faible dose a plus d’effet analgésique que AI. Maximum 2 jours IM/IV. 1 semaine PO.
61
Kétorolac
| T1/2
6h
62
Kétorolac
| Élimination
1- Hydroxylation 2C9 phényl
| 2- Glucuroconjugaison hydroxyle
63
Étodolac
| Sélectivité
Élevé pour COX-2
64
Étodolac
| T1/2
7h.
65
Étodolac
| Élimination
Hydroxylation 2C9 phényl + Glucuroconjugaison.
66
Nabumétone
| Type
Pro-drogue activé par métabolisme hépatique.
67
Nabumétone
| T1/2
24h.
68
Dérivés aromatiques de l’acide propionique
| Tous ont un substituant méthyle sur le C alpha sauf (1)
Oxaprozine.
69
Dérivés aromatiques de l’acide propionique
| Comparé à acide acétique (2)
Moins actif, moins d’EI.
70
Ibuprofène
| Mélange
Racémique.
71
Ibuprofène
| Énatiomère le + actif
S
72
Ibuprofène
| Activité
Le moins actif de la série.
73
Ibuprofène
| Cycle aromatique substitué en + par
Para, groupement alkyle liposoluble. (Isobutyle)
74
Ibuprofène
| Dose max
1200 mg/jour âgé + MVL. 2400 mg/jour si ordonnance.
75
Kétoprofène
| T1/2
2h
76
Kétoprofène
| Métabolisme
Glucuroconjugaison du COOH, 2C9 et 3A4 hydroxylation du benzoyl, réduction.
77
Fénoprofène
| T1/2
3h
78
Fénoprofène
| Métabolisme
Glucuroconjugaison + Hydroxylation 2C9
79
Flurbiprofène
| T1/2
6h
80
Flurbiprofène
| Métabolisme
Hydroxylation du phényl 2C9 + Conjugaison au sulfate ou acide glucoronique.
81
Acide tiaprofénique
| T1/2
2h
82
Naproxène
| Activité
Le plus puissant (4x ibuprofène)
83
Naproxène
| Forme sodique utilité
Dysménorrhée, permet début action plus rapide.
84
Naproxène
| Énantiomère
S seulement.
85
Naproxène
| T1/2
25h
86
Naproxène
| Métabolisme
1A2, 2C9, Glucuroconjugaison
87
Oxaprozine
| T1/2
50h
88
Oxaprozine
| Métabolisme
Hydroxylation 2C9 + Glucuroconjugaison.
89
Biotransformation
| Activité AI due à
Énantiomère S.
90
Biotransformation
| Ordre (4)
Flurbiprofène > Ibuprofène > Naproxène > Fénoprofène.
91
Biotransformation
| Le seul profène qui n'en a pas
Flurbiprofène.
92
Biotransformation
| Biotransformation énantiomère
COOH du R’ forme un thioester avec CoA-SH. Épimérisation spontanée. Hydrolyse de l’énantiomère S.
93
Dérivés de l’acide énolique
| Cycle se nomme
1,2-benzothiazine.
94
Dérivés de l’acide énolique
| R =
Substituant qui a une structure cyclique (aromatique ou hétérocyclique)
95
Dérivés de l’acide énolique
| Composant devient acide par
Substituant qui a une structure cyclique (aromatique ou hétérocyclique)
96
Piroxicam
| T1/2
50h.
97
Piroxicam
| Métabolisme
Hydroxylation pyridine 2C9 + Glucuroconjugaison.
98
Piroxicam
| Efficacité
Moins efficace que les autres AINS. Plus d’EI GI.
99
Ténoxicam
| T1/2
72h
100
Ténoxicam
| Métabolisme
Hydroxylation pyridine 2C9 + Glucuroconjugaison.
101
Méloxicam
| T1/2
20h
102
Méloxicam
| Métabolisme
Oxydation du méthyle sur le thiazole en OH et COOH par 2C9
103
Méloxicam
| Particularité
: Le plus sélectif COX-2 de cette génération d’AI.
104
Méloxicam
| F
Bonne absorption orale, mais biotransformation importante lors du 1er passage.
105
Inhibiteurs sélectifs COX-2
| Homologie COX-2 et -1
60%.
106
Inhibiteurs sélectifs COX-2
| Différence d'acide aminé
Position 434 et 523 sont des valines pour COX-2.
107
Inhibiteurs sélectifs COX-2
| Effet
Élargit le site de fixation, ce qui permet l’interaction avec des inhibiteurs plus volumineux.
108
Inhibiteurs sélectifs COX-2
| Quel groupement se lie à Arginine 513
Sulfonamide.
109
Inhibiteurs sélectifs COX-2
| Avantage VS AINS non sélectif
Pas d’effet sur l’agrégation plaquettaire.
110
Inhibiteurs sélectifs COX-2
| Effets
Analgésique, antipyrétique, anti-inflammatoire.
111
Inhibiteurs sélectifs COX-2
| EI
* EI rénaux
| * EI GI réduit de 50%
112
Inhibiteurs sélectifs COX-2
| CI
Ulcère GI, IC sévère.
113
Célécoxib
| Inhibiteur
2D6.
114
Célécoxib
| Métabolisme
2C9.
115
Célécoxib
| T1/2
12h.
