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Farmacología I > C3 AINES > Flashcards

C3 AINES Flashcards

1
Q

¿Cómo regulan los glucocorticoides la inflamación?

A

Los glucocorticoides tienen efectividad sobre el proceso inflamatorio regulando la expresión génica de mediadores de la inflamación, y generando y aumentando la producción de mediadores antiinflamatorios

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2
Q

Mediadores químicos de la hinchazón

A

La hinchazón, enrojecimiento y calor se dan por vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar. Esto ocurre por mediadores como la histamina, prostaglandinas, leucotrienos, bradiquinina y factor activador plaquetario

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3
Q

Mediadores químicos del daño tisular

A

Entre sus mediadores existen enzimas lisosomales y productos liberados por los neutrófilos, macrófagos y otras células inflamatorias

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4
Q

Mediadores químicos de la quimiotaxis

A

Su principal mediador son los fragmentos del complemento

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5
Q

Mediadores químicos del dolor

A

Se da por prostaglandinas y bradicininas

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6
Q

Mediadores químicos de la fiebre

A

La fiebre es mediada por interleuquinas 1 y 6

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7
Q

Mediadores químicos de la leucocitosis

A

Se da por TNF-α e IL-8

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8
Q

¿Cómo se originan las prostaglandinas?

A

Son mediadores involucrados directamente en el dolor y la inflamación. Estos, junto con prostaciclinas, tromboxano A2 y leucotrienos A4 son originados desde el ácido araquidónico (que se genera por fosfolipasa A2, fragmentando fosfolípidos de membrana), el cual es tomado por ciclooxigenasas (COX) y lipooxigenasas para generar los mediadores inflamatorios

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9
Q

Proceso de la ciclooxigenasa

A

Del ácido araquidónico la COX genera un mediador intermedio que es el PGG2, este es tomado por la peroxidasa y transformado en PGH2, que es el precursor de los distintos mediadores inflamatorios:

  1. Prostaciclinas: efecto no patológico, sino que regulan funciones principalmente endoteliales y plaquetarias
  2. Prostaglandinas: en particular la E que es la más involucrada a los procesos dolorosos e inflamatorios al actuar en receptores de prostanoides
  3. Tromboxanos: involucrados en agregación plaquetaria
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10
Q

Proceso de la lipooxigenasa

A

Del ácido araquidónico la lipooxigenasa genera leucotrienos y lipoxinas, y algunos resolutorios de la inflamación como resolvinas. Las lipoxinas tienen un efecto antiinflamatorio al igual que los derivados del ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), que también tienen distintas resolvinas de tipo D y E.
Aquí actúa por ejemplo la aspirina, aumentando la producción de lipoxinas

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11
Q

Receptores de prostanoides

A

Las prostaglandinas E actúan en distintos receptores de prostanoides, que son EP1, EP2, EP3 y EP4.
EP3 es para la generación de fiebre, EP1 para la generación del dolor.
La prostaciclina por su parte media a través de receptores de IP vasodilatación o disminución de la agregación plaquetaria

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12
Q

¿Qué hacen los AINES?

A

Son capaces de inhibir la enzima que convierte el ácido araquidónico en mediadores de la inflamación, que es la COX, especialmente la COX 2 que está involucrada en el proceso inflamatorio

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13
Q

¿Qué hacen los corticoides?

A

Reducen la expresión de fosfolipasa 2, la que genera el ácido araquidónico, también disminuye la síntesis y expresión de proteínas como la COX, en particular COX2

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14
Q

Agentes que actúan sobre COX

A

Hay agentes que actúan directamente en la COX de característica inflamatoria que es la COX2, tanto inhibidores selectivos como no selectivos, que se consideran AINES en general. Aquí está dentro la aspirina (se considera AINE), que es capaz de inhibir COX1 y COX2

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15
Q

¿A qué se asocian acetaminofeno o paracetamol?

A

Estos agentes también tienen que ver con la inhibición de endoperoxidasas

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16
Q

¿Cuál COX es constitutiva?

A

Las 2 enzimas están presentes en forma constitutiva, lo que pasa es que algunos tejidos expresan más una que otra

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17
Q

¿En qué se diferencia la COX2?

A

Tiene un bolsillo lateral hidrofílico, que ha permitido la generación de fármacos que solo actúan en esta COX, como los coxibs, que solamente inhiben la COX2

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18
Q

Mecanismo de los AINES

A

Los AINES son capaces de inhibir de forma indistinta la COX1 y 2, lo que lleva a un efecto antiinflamatorio, pero también tiene efectos adversos relacionados con la inhibición de COX1. En el caso de inhibidores selectivos de COX2, también hay efectos adversos por solamente inhibir COX2

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19
Q

Fármacos AINES según su derivación

A
  1. Salicilatos: aspirina
  2. Fenamatos: ácido mefenámico
  3. Alcanonas: nabumetona
  4. Ácido acético: indometacina, diclofenaco
  5. Ácido propiónico: ibuprofeno, naproxeno
  6. Ácido enólico: peroxicam, meloxicam, tenixicam
  7. Diarilo heterocíclico: celecoxib, etoricoxib
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20
Q

Característica de los coxib

A

Los derivados de coxib, como celecoxib y etoricoxib tienen la característica de tener una larga vida media, sobre todo etoricoxib que es capaz de darse una vez al día

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21
Q

¿En qué radican las diferencias de los AINES?

A

En la capacidad de inhibir la COX de manera específica o inespecífica, en este caso de la COX2

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22
Q

AINES más analgésicos

A

El ketorolaco (inhibidor inespecífico de COX) es el fármaco más analgésico de las familias, tiene mucho más efecto analgésico, al igual que la dipirona. Este último por sus características estructurales no se considera parte del grupo de AINES, igual que el paracetamol

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23
Q

Característica de la indometacina

A

Es el AINE más gastrolesivo de las familias

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24
Q

Características del meloxicam

A

Hay fármacos que no son derivados del diaril heterocíclico, como el meloxicam, pero que sí se consideran inhibidores selectivos, porque se han mostrado más efectivos en su efecto antiinflamatorio con un perfil de efectos adversos mejor

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25
Q

¿Qué hace la aspirina?

A

Hace una inhibición distinta al resto, porque es una inhibición irreversible de COX1 y COX2. Esto lo hace inhibiendo una serina, porque su parte ester puede acetilar a esa serina y bloquea que el ácido araquidónico sea capaz de llegar al sitio catalítico. Esto también explica el efecto antiplaquetario de la aspirina en COX1, teniendo ahí su efecto característico

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26
Q

Características de la aspirina

A

No es solamente un antiinflamatorio, sino que también es un antiplaquetario. Además, se considera que tiene un efecto antipirético, pero NO SE USA para bajar la fiebre. Aparte tiene un efecto analgésico

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27
Q

Características comunes de los AINES

A

Todos los AINES tienen la característica de ser analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos, pero en el caso particular de la aspirina se agrega un efecto antiplaquetario

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28
Q

¿Qué es el paracetamol?

A

Tiene una estructura diferente al resto. Es una base débil, por lo que en el fenómeno inflamatorio no sería capaz de concentrarse, porque en un ambiente inflamatorio hay mucha acidez

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29
Q

¿Cuál es el efecto del paracetamol?

A

Es distinto al resto, su acción antiinflamatoria es menor porque inhibe débilmente a la COX (prácticamente no la inhibe). Su principal efecto es inhibir la peroxidasa, y lo que hace esta última no tiene necesariamente que ver con el proceso inflamatorio, de hecho es independiente de la acción de la COX. Por esto, no está involucrado en el proceso inflamatorio en sí, pero sí tiene un efecto analgésico y antipirético. Por eso no se clasifica como antiinflamatorio

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30
Q

RAM gástricos de AINES

A

Estos se dan por la inhibición de COX1. Esta se ubica ampliamente en el tejido GI, pero al ser inhibida por AINES se genera una disminución de la producción de PGE2 y PGI2 (prostaciclinas), que permiten disminuir la secreción de ácido en la célula parietal o aumentar la secreción de mucus y bicarbonato en la célula epitelial superficial. Por esto, inhibir la COX a nivel gástrico genera desbalance, llevando a predisposición por secreción ácida, porque estos mediadores no protegen el epitelio y se daña. Esto lleva a úlceras por uso de AINES

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31
Q

Daño gastrolesivo directo de AINES

A

También hay un daño directo de algunos AINES. Hay unos que tienen más daño gastrolesivo como la indometacina. Esta genera un daño en el epitelio de forma directa, porque provoca un efecto en la cadena transportadora de electrones, generando fenómenos de estrés oxidativo

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32
Q

RAM de inhibidores selectivos de COX2

A

COX2 es muy importante en las células endoteliales para generar prostaciclinas. Estas son potentes vasodilatadores y disminuyen la agregación plaquetaria. Al inhibir selectivamente a COX2 se genera un aumento del ácido araquidónico, que produce un proceso vasoconstrictor y aumento de la agregación plaquetaria, ya que este ácido araquidónico es tomado por COX1 de las plaquetas, transformándolo en tromboxano, lo que generan mayor agregación plaquetaria y eventualmente procesos trombóticos

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33
Q

AINES en px con antecedente CV

A

Los inhibidores selectivos de COX2 deben reservarse (no usarse) en el caso de px que tengan algún antecedente CV. Hay algunos coxib que han salido del mercado por su efecto trombótico como rofecoxib y valdecoxib

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34
Q

RAM renales de AINES

A

Todos los AINES, tanto selectivos como no selectivos, generan RAM renales que se pueden potenciar en px con algún problema de este tipo. Los inhibidores de COX disminuyen las prostaglandinas, que generan la filtración glomerular de forma normal, regulando la vasodilatación de la arteriola aferente (reduciendo la VFG). Al estar ausentes, se genera vasoconstricción de arteriola aferente, reduciendo VFG y produciendo efectos renales

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35
Q

¿Qué produce el paracetamol en dosis elevadas?

A

Hepatotoxicidad

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36
Q

Dosis normales de paracetamol

A

El paracetamol sufre metabolismo hepático, el 95% va a generación de conjugados de paracetamol a través de sulfatos y glucurónidos, que se excretan en la orina. Un porcentaje menor, de 5% se metaboliza por CYP450, generándose un metabolito intermediario, el NAPQI, que rápidamente se reduce por glutatión y genera un conjugado no tóxico. NAPQI por sí solo genera daño del tejido como hepatotoxicidad, pero en dosis habituales no produce este efecto

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37
Q

Dosis elevadas de paracetamol

A

En dosis muy elevadas, se satura el principal mecanismo de metabolización del paracetamol, y una parte importante se va por vía de CYP450, que lleva a generación excesiva de NAPQI. También se satura la vía metabólica del glutatión, generando también un aumento de NAPQI, que causa hepatotoxicidad, que varía desde un daño menor a los hepatocitos a la muerte del px

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38
Q

Tipos de dolor

A
  1. Dolor nociceptivo: lesión como un corte o golpe

2. Dolor neuropático: asociado a daño neuronal directo producto de varios desórdenes, como la DM

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39
Q

Transmisión del dolor

A

Están las fibras Aδ mielinizadas con sus nódulos de Ranvier, y los nociceptores (o neuronas) de tipo C, que detectan dolor difuso y son amielinizadas. El dolor se detecta por distintos estímulos nocivos:

  1. Térmico
  2. Mecánico-Químico
  3. Inflamación
  4. Daño tisular, infección
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40
Q

Canales del dolor

A

Las fibras activan diversos canales que están en las neuronas especializadas, la mayoría son canales iónicos como TRPA, TRPM y principalmente TRPV, que son canales catiónicos que permiten la sensibilización neuronal del nociceptor y la activación del potencial de acción. Esto permite la activación del nociceptor

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41
Q

Modulación nociceptiva

A

Aquí son importantes varias moléculas como bradiquinina, serotonina, prostaglandina (aquí funcionan los AINES), ATP, protones y otras moléculas e iones que se liberan de células inflamatorias o por la misma célula dañada. Esto activa el nociceptor que transmite la señal a una segunda neurona en el asta dorsal de la médula, donde hay transmisión de sustancias en la sinapsis, por liberación de sustancia P o glutamato para la activación de la segunda neurona

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42
Q

Moléculas moduladoras de la nocicepción

A
  1. Regulan positivamente: NGF liberado por el mismo nociceptor para potenciar y mejorar la señal dolorosa. También está la liberación de mediadores como bradiquinina, serotonina y prostaglandinas
  2. Regulan negativamente: encefalina de centros superiores. También de centros superiores serotonina y noradrenalina, que inhiben o tratan de impedir la señalización del nociceptor
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43
Q

Vía inhibitoria descendente

A

Los centros superiores como hipotálamo y corteza cerebral activan varios centros como la sustancia gris periacueductal, que libera mediadores en bulbo raquídeo o en médula espinal, generando retroalimentación negativa del nociceptor. Esto es por activación de péptidos de tipo opiáceo u opioides como la encefalina, que se produce naturalmente por neuronas superiores y son liberadas en el asta dorsal para disminuir la señalización o liberación de neurotransmisores desde el nociceptor

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44
Q

Transmisión química del dolor

A

El receptor TRPV1 es un canal catiónico activado por diversas sustancias, como protones, o capsaicina, que genera despolarización neuronal. Lo mismo ocurre con canales de Na+

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45
Q

Regulación de canales del dolor

A

Estos están siempre en regulación. Las bradiquininas potencian la activación de un canal muy importante para el dolor (receptor B2). Las prostaglandinas activan su receptor prostanoide y generan potenciación o apertura de canales de Na+ activados por voltaje, generando mayor dolor o hipersensibilidad

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46
Q

Reguladores negativos de canales del dolor

A

La activación de otros receptores activados por opioides tanto endógenos (péptidos) como exógenos (fármacos), además de cannabinoides donde hay endógenos o fármacos como el tetrahidrocannabinol. También norepinefrina y serotonina podrían activar este receptor y así favorecer la activación del canal de K+, inhibiendo la despolarización, produciendo así analgesia

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47
Q

Fármacos analgésicos

A

Los principales son los AINES utilizados en dolores leves a moderados, particularmente leves como el ibuprofeno. También están los inhibidores de COX2 como celecoxib. Además están los opioides, muy utilizados por su potencia y efectividad (morfina)

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48
Q

¿De dónde provienen los fármacos opioides?

A

Del jugo de adormidera que es la amapola. Se aisló la estructura más activa de este jugo que es la morfina, y se vio que tenía efectos narcóticos que principalmente generan sedación y sueño

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49
Q

Péptidos opioides endógenos

A

Pequeños péptidos de 5 a 17 aminoácidos, que activan los mismos receptores que morfina, provienen de proteínas más grandes, comúnmente pre pro proteínas, en este caso propiomelanocortina, proencefalina, prodinorfina, que por proteasas generan los compuestos endógenos activos, como la B-endorfina, encefalinas o dinorfinas

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50
Q

Precursores de péptidos opioides

A
  1. Pre-POMC: en su cola C-terminal están las B-endorfinas, que son de los principales péptidos opioides endógenos
  2. Pre-Pro ENK (encefalina): solo tiene en su estructura péptidos relacionados con analgesia
  3. Pre-Pro DYN (dinorfina): péptidos relacionados con analgesia
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51
Q

Semejanza estructural de péptidos opioides y morfina

A

Por ejemplo Met-Encefalina, es un péptido de 5 aminoácidos, el primero es tirosina, todos o la mayoría de péptidos endógenos comienzan su estructura N-terminal con tirosina, esta tiene una estructura que semeja a la morfina, y de hecho tiene varios homólogos en su estructura. El nitrógeno y el grupo hidroxilo típicos para la actividad analgésica

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52
Q

Receptores de opioides

A

Son, “antes” denominados μ, δ y κ, ahora MOP, DOP y KOP. Tienen distintos efectos, el que más efectos tiene es el receptor μ, que es donde actúan principalmente los fármacos opioides generando analgesia, pero también provocado efectos secundarios como depresión respiratoria, constricción pupilar, motilidad GI, euforia, sedación o dependencia física

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53
Q

Agonistas κ

A

Estos generan disforia y alucinaciones, un ejemplo es la nalorfina, que se sintetizó para generar analgesia por su agonismo κ, aunque en menor grado que μ, pero generaba estos efectos disfóricos, y eran más rechazados con respecto a los agonistas μ, que tienen un efecto contrario, eufórico y de bienestar

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54
Q

Distribución de receptores opioides

A

Principalmente el receptor μ se observa a nivel central y sobre todo a nivel periférico donde se produce la conexión del nociceptor. Estos 3 receptores opioides, que están más a nivel periférico, es donde ejercen principalmente su efecto farmacológico los opioides, que activan estos receptores en la médula espinal en su zona dorsal

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55
Q

¿En qué otros tejidos están los receptores opioides?

A

Están a nivel GI, donde ejercen efectos secundarios y también algunos efectos farmacológicos, por ejemplo a nivel del bulbo raquídeo en la zona gatillo quimiorreceptora, donde su activación genera náuseas y vómitos en todos los fármacos de esta familia

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56
Q

Señalización en receptores opioides

A

La señalización depende del agonista y del receptor activado. Los 3 son acoplados a proteína G, los cuales activan Gi/Go, cuya activación tiene 3 efectos:
1. Aumenta la conductancia de canales de K+, hiperpolarizando la membrana
2. Disminuyen la actividad de canales de Ca2+, llevando a menor liberación de neurotransmisores
3. Disminuyen la actividad de adenilato ciclasa, disminuyendo AMPc y activación de PKA
Todo esto disminuye la eficacia de la transmisión del nociceptor y la transmisión desde el nociceptor hasta la segunda neurona en médula espinal

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57
Q

Diferentes efectos de receptores opioides según ligando

A

Los agonistas opioides pueden activar distintos receptores μ, este receptor tiene distintas formas de corte y empalme que generan distintos tipos de receptores μ. Por ejemplo se puede activar este receptor con morfina o etorfina. Ambos activan proteína G, pero la fosforilación del receptor es mayor con etorfina, lo que genera mayor unión del receptor a estas proteínas “arrestina-B”, generando desensibilización, internalización del receptor y reciclaje, por lo que etorfina no genera desensibilización, teniendo efecto prolongado, en cambio la morfina sí genera desensibilización

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58
Q

¿Qué es importante saber de los agonistas opioides?

A

Estos fármacos generan mucha desensibilización, tolerancia, dependencia y adicción

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59
Q

¿Qué es la desensibilización?

A

Es cuando el agonista activa el receptor, generando la fosforilación del receptor en milisegundos posteriores a sus efectos fisiológicos o farmacológicos, generando interiorización o internalización del receptor, perdiendo los efectos, también se conoce como taquifilaxia.
Es un tipo de tolerancia, pero la tolerancia en sí se refiere a la pérdida del efecto a largo plazo, donde hay modificaciones de la expresión génica

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60
Q

¿Qué es la dependencia?

A

No es lo mismo que adicción. La dependencia, comúnmente dependencia física, ocurre en el 100% de los px, por el efecto a nivel molecular de los opiáceos. Esto implica que la interrupción de la terapia genera efectos de rebote que dan cuenta de la dependencia, siendo vómitos, diarrea, hipertensión, taquicardia, ansiedad, miedo

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61
Q

¿Qué es la adicción?

A

Es cuando hay un consumo compulsivo del fármaco para evitar la dependencia física y para evitar la dependencia psicológica que promueven los fármacos. No todos los px generan adicción, pero la gran mayoría de los px generan dependencia física con los opioides

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62
Q

Temporalidad de desensibilización y tolerancia

A
  1. Desensibilización: de segundos a minutos, se debe a la internalización del receptor, cuando el agonista sale el receptor se recicla y vuelve a estar disponible
  2. Tolerancia: de días, semanas o meses, se da por pérdida de la potencia de los fármacos por mecanismos de expresión génica que hacen que se necesite cada vez mayor dosis de fármaco para lograr el mismo efecto
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63
Q

Efectos según tolerancia a opioides

A

La euforia es el primer efecto farmacológico que se experimenta en adicción a opiáceos, y también el primero que se pierde junto con la analgesia. Hay otros efectos de menor tolerancia como la miosis o constipación, que siguen manifestándose a pesar de que el px haya perdido el efecto analgésico o euforizante, lo que lo lleva a aumentar su dosis, aumentando los efectos de miosis, constipación o vómito

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64
Q

Opioides en tipos de dolor

A
  1. Dolor nociceptivo: los opioides son muy eficaces, evitan la facilitación promovida por distintas sustancias que activan al nociceptor
  2. Dolor neuropático: producido por daño nervioso por alguna infección (herpes zóster) o un daño más químico (hiperglicemia por DM), que genera activación espontánea de neuronas, causando disestesia espontánea con dolor quemante y alodinia. Este dolor no responde bien a opioides
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65
Q

Mecanismos analgésicos

A

Se explican a nivel de médula espinal, donde hay transmisión desde el nociceptor, activando canales de Ca2+, que lleva a liberación de neurotransmisores como sustancia P o glutamato. Este efecto es inhibido por la activación del receptor μ, porque este inhibe el Ca2+ presináptico

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Q

Activación de μ en el postsináptico

A

Aquí el receptor μ activa los canales de K+, los que hiperpolarizan la neurona postsináptica, evitando la señal aunque se liberen neurotransmisores, porque estos son inhibidos al estar hiperpolarizada la neurona

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Q

¿Dónde ocurre el principal efecto del receptor μ?

A

A nivel de la médula espinal

68
Q

Interneuronas GABAérgicas en opioides

A

En la sustancia gris periacueductal hay interneuronas GABAérgicas que están siempre inhibiendo núcleos que producen serotonina o norepinefrina. Los agonistas μ inhiben la liberación de GABA, por lo que no se inhiben estas neuronas, y se libera serotonina y norepinefrina en médula espinal, inhibiendo más la señalización de la neurona

69
Q

¿Cómo genera la adicción a los opioides?

A

Los agonistas μ inhiben a las neuronas GABAérgicas, potenciando la liberación de dopamina en el núcleo pálido o núcleo accumbens, promoviendo la recompensa. Este mecanismo es el que genera alteración del ánimo para generar euforia y favorecer la recompensa

70
Q

Depresión respiratoria por opioides

A

Generan depresión respiratoria a nivel de bulbo raquídeo donde están los centros reguladores de CO2, estos son muy reactivos a aumentos del CO2, cuando esto ocurre aumenta la frecuencia respiratoria, pero los opioides, de forma dosis dependiente, hacen que a la misma concentración de CO2, no ocurra el mismo aumento de frecuencia respiratoria

71
Q

¿Cómo ocurre la depresión respiratoria por opioides?

A

Hay hiperpolarización de estas neuronas al activarse canales de K+, generando menor reacción al CO2, y disminuyendo la FR. Este efecto es muy importante porque es el que genera mayores defunciones por intoxicaciones por opioides

72
Q

Efectos neuroendocrinos de los opioides

A

Afectan la secreción de ACTH y por tanto de cortisol y principalmente afecta la liberación de FSH o LH, afectando la producción de estrógeno, progesterona y testosterona, teniendo efectos metabólicos principalmente reproductivos, pudiendo producir impotencia, pérdidas de libido y desórdenes en el ciclo menstrual

73
Q

Miosis por opioides

A

Es clave para determinar si un px en coma está intoxicado por opioides, porque estos px tienen una exacerbada miosis, porque el núcleo de Edinger-Westphal es un activador de la miosis al liberar Ach, pero este núcleo está siendo siempre inhibido por neuronas GABAérgicas, las que son inactivadas por opioides.
Es un signo patognomónico de intoxicación por opioides

74
Q

Efectos CV de opioides por histamina

A

Fármacos como morfina, codeína, polimixina B, vancomicina o tubocurarina activan directamente al mastocito, liberando histamina, generando hipotensión. Pero fármacos como el fentanilo, que tienen una estructura muy distinta con los mismos efectos farmacológicos, no genera estos efectos, o los genera a un pequeño nivel, por lo que se prefiere el fentanilo en anestesia o analgesia en cirugía, ya que al liberar menos histamina, tienen menos efectos CV o mejor control CV

75
Q

Efectos de opioides sobre musculatura lisa

A

En la mayoría de los casos, excepto en vesícula biliar, se genera hiperpolarización de estas neuronas que controlan la peristalsis del tracto GI. Se produce una motilidad no propulsiva, o derechamente inhibe la motilidad, generando estreñimiento (por lo que también se usan para la diarrea). También fomentan la reabsorción e inhiben secreción, generando heces con bajo contenido de agua, fomentando el estreñimiento

76
Q

Efectos de opioides sobre musculatura lisa de vesícula biliar

A

A pesar de todo lo que hacen en músculo liso, en vesícula biliar hacen lo contrario, promueven la contracción al aumentar la presión de las células a nivel de vesícula biliar y colédoco. Por esto no se usan estos fármacos, sobre todo la morfina, en cólico biliar, porque al generar contracciones pueden potenciar el dolor del cólico

77
Q

Otros efectos de opioides

A

Son útiles en tos, siendo antitusivos principalmente en el centro de tos cerca del bulbo raquídeo. Al actuar sobre sus receptores se hiperpolariza el centro generando un efecto antitusivo. También pueden actuar en fibras C (inhibiendo), no de dolor, sino de activación o hipersensibilidad en bronquio o bronquiolo para promover tos. Pueden activar la zona gatillo quimiorreceptor en bulbo raquídeo, induciendo náuseas, pero principalmente vómitos (la gran mayoría de estos fármacos)

78
Q

Opioides agonistas puros

A

Activan casi al máximo el sistema.

Ej: Morfina

79
Q

Opioides agonistas parciales

A

Pese a llegar a dosis máxima este efecto no llega al máximo.

Ej: Buprenorfina, pero es muy potente y eficaz

80
Q

Opioides agonistas/antagonistas

A

Agonistas del receptor κ, antagonistas del receptor μ. Como la mayoría de efectos secundarios se generan por receptor μ, se pensaba que estos fármacos solo dejarían los efectos analgésicos, sin embargo, el agonismo κ genera efectos disfóricos, con muchos problemas psicológicos que no se toleraban.
Ej: Nalorfina o butorfanol

81
Q

Opioides antagonistas

A

Tienen una estructura semejante pero cambian el grupo nitrógeno

82
Q

¿Qué son los morfinanos?

A

Son productos naturales. Están la morfina y codeína, la diferencia es el grupo metilo, por la metilación de la codeína es un agonista más débil y se usa para dolores no tan potentes. La tebaína carece de efectos analgésicos, pero se ha usado para hacer derivados sintéticos más potentes que la morfina. La papaverina se usa para desórdenes GI porque es un relajante de musculatura lisa, usándose en cólicos GI. La noscapina tiene un débil efecto antitusivo

83
Q

Metabolismo de codeína

A

Tiene el grupo metilo, que requiere de metabolismo para ser activo, transformándose en morfina. Esto no es rápido, por lo que la mayoría del fármaco se queda en la estructura débil agonista μ, por lo que es un analgésico para dolores leves a moderados

84
Q

Metabolismo del tramadol

A

Tiene también un grupo metilo, que requiere metabolización por hidroxilación. Hay px que tienen mutada esta enzima, por lo que no tienen efecto analgésico con codeína. Hay otros px que duplican o triplican la actividad de esta enzima, por lo que una dosis terapéutica de codeína puede ser una dosis tóxica

85
Q

Efectos adversos morfínicos

A

Depresión respiratoria (inhibición de respuesta al aumento de CO2 con depresión respiratoria de hasta 3-4 FR), náuseas, vómitos, mareos, confusión mental, estreñimiento, retención urinaria, hipotensión. Ojo con los px con daño hepático porque estos fármacos son metabolizados en hígado, por lo que hay que controlar la dosis

86
Q

Indicaciones de morfinanos

A
  1. Dolor severo
  2. Analgesia
  3. Tto del dolor asociado con isquemia miocárdica: aquí también hay un componente psicológico de ansiedad, miedo, que se controla en cierta forma con estos fármacos, y al disminuir el dolor, disminuye el estrés, mejorando la sobrevida
  4. Disnea asociada a falla ventricular: de forma muy controlada y en ciertas dosis mejoran el dolor por disnea y el miedo de la dificultad respiratoria, además de mejorar la ventilación
87
Q

Contraindicaciones de morfinanos

A
  1. Hipersensibilidad
  2. Depresión respiratoria como EPOC
  3. Asma agudo
  4. Obstrucciones intestinales
  5. Constipación
  6. Enfermedades biliares
  7. Estenosis ureteral
  8. Hipotensión ortostática
88
Q

Heroína

A

Es un agonista puro, una morfina que se acetila, siendo más lipofílico, y al ser más lipofílico puede llegar más rápido al SNC, generando efectos eufóricos poderosos con respecto a la morfina porque llega en alta concentración y rápido. No tiene ninguna utilidad

89
Q

Derivados de tebaína

A

Está la oxicontina (oxicodona), oximorfona e hidrocodona. Estos 3 fármacos son más potentes, tienen mayor biodisponibilidad y menor metabolización, ya que la principal metabolización de estos fármacos tipo morfina ocurre en el grupo hidroxilo, que en estos está en forma de cetona o metilado. Al tener menor metabolismo hepático y ser más potentes, se pueden usar VO, la cual es su PRINCIPAL CARACTERÍSTICA

90
Q

Agonistas puros mucho más potentes

A

Aquí está el fentanilo, y derivados como sufentanilo, tienen las mismas RAM, pero al ser más potentes se usan en menor dosis, y pueden utilizarse como analgésicos epidurales y anestésicos. El fentanilo aumenta su lipofilia, por tanto se puede dar como comprimido sublingual, como parche transdérmico, VO, IV, epidural, raquídeo, etc, por lo que son de mucha utilidad, sobre todo en anestesia y cirugías, o en tto de dolor post cirugía

91
Q

Agonistas opioides débiles

A

Codeína y tramadol, tienen menor actividad que morfina, y también menos efectos adversos, es muy difícil que generen depresión respiratoria, ya que al ser agonistas μ débiles, se utilizan en dolores moderados, por lo que no requieren de dosis altas. Sin embargo, sí generan estreñimiento y náuseas, sobre todo codeína

92
Q

Tramadol

A

Es distinto a la codeína, porque a pesar de tener un mecanismo de acción semejante al ser agonista débil, por su estructura puede inhibir la recaptación de norepinefrina y serotonina, inhibiendo la señalización del nociceptor por liberación de norepinefrina y serotonina en médula espinal. Por lo tanto, es un débil inhibidor de la recaptación, pero junto a su débil efecto opioide potenciaría su propio efecto para generar analgesia

93
Q

¿En qué escalón están los agonistas opioides débiles?

A

Se usan en el segundo escalón de analgesia de la OMS, asociado con paracetamol o algún AINE

94
Q

Agonistas parciales / Agonistas mixtos

A

Buprenorfina, es más potente que la morfina, pero es menos eficaz, tiene menos efectos adversos, y se utiliza como parche o sublingual. Se utiliza también para la desintoxicación por opioides ya que al ser mucho más potente pero ser agonista parcial actuaría como antagonista a cierto nivel en px con intoxicación

95
Q

Equivalencia de dosis de opioides

A

Fentanilo en dosis bajas es 2.4 veces más potente que morfina, sin embargo, puede ser hasta 100 veces más potente, el sufentanilo es 1000 veces más potente que la morfina. La codeína es 1/6 de la potencia de la morfina, pero hidromorfona, metadona, oxicodona, oximorfona son todos más potentes que morfina

96
Q

¿Qué fármacos se pueden usar vía epidural o intratecal?

A

Sobre todo y comúnmente se utiliza la morfina y fentanilo y sus derivados

97
Q

Antagonistas opioides

A

La diferencia radica principalmente en el grupo clave para activar el receptor, cuando este grupo es voluminoso como en naltrexona o metilnaltrexona genera una localización en el receptor por un grupo semejante, pero no lo activa

98
Q

Característica de naltrexona

A

La metilnaltrexona está cargada, por lo que no puede atravesar la barrera hematoencefálica, por esto la naltrexona o naloxona (otro ejemplo) pueden bloquear TODOS los efectos de la morfina, tanto a nivel central como periférico. Por esto naltrexona se usa comúnmente y principalmente la naloxona para el tto de intoxicación por opioide. Si el px llega con depresión respiratoria comatoso, el tto con naloxona o naltrexona revierte rápidamente la intoxicación

99
Q

Característica de metilnaltrexona

A

Antagoniza los efectos periféricos de la morfina, por tanto no previene los efectos analgésicos, pero sí previene los efectos periféricos, como la retención urinaria y principalmente se utiliza en px con tto crónico que sufren de estreñimiento

100
Q

Aplicaciones opioides en analgesia

A
  1. Dolor severo: opioides mayores (morfina, metadona, buprenorfina, derivados del fentanilo)
  2. Dolor moderado: opioides menores (tramadol, codeína, asociados a AINE o paracetamol)
  3. Dolor agudo: intravenoso
  4. Dolor crónico: oral, sublingual, transdérmico
101
Q

Otras aplicaciones de agonistas opioides

A
  1. Anestesia: fentanilo, remifentanilo
  2. Tos: dextrometorfán, codeína
  3. Diarrea: loperamida
102
Q

Remifentanilo

A

Se metaboliza rápido por esterasas plasmáticas, por tanto su efecto es ultra corto y se puede utilizar como infusión, por lo que cuando se termina la anestesia o el procedimiento, se interrumpe la infusión y el px rápidamente tendería a despertar por el efecto corto

103
Q

Loperamida

A

Es un agonista μ, por tanto tiene efectos tipo estreñimiento en el colon, pero al no atravesar eficazmente la barrera hematoencefálica no puede generar efectos a nivel central como analgesia

104
Q

¿Cómo funcionan los anestésicos?

A

Actúan interfiriendo en la conducción del impulso nervioso, impidiendo la transmisión del dolor. Los anestésicos locales difunden a través del nervio para llegar a su blanco farmacológico que es el canal de Na+

105
Q

Canal de Na+ sensible a voltaje

A

Principal blanco farmacológico de los anestésicos locales. Tiene 2 a 3 subunidades, siendo la principal la subunidad α, la cual está compuesta por 4 módulos: I, II, III y IV. Cada uno de estos se compone de 6 subunidades α-hélices, las que componen el poro (principalmente subunidad 5 y 6) que permiten la entrada de Na+ y K+ (principalmente Na+)

106
Q

¿Cómo sensa el voltaje el canal de Na+?

A

La subunidad 4 de cada módulo censa el cambio de potencial, al estar constituida por lisinas y argininas (aminoácidos catiónicos), detectan cargas negativas generando un cambio conformacional que abre el canal para la entrada de Na+, el cambio de potencial provoca un nuevo cambio conformacional, donde la zona ubicada entre el dominio 3 y 4 cierra el canal para desensibilizarlo e inactivarlo

107
Q

Grupos anestésicos locales

A
  1. Grupo éster: Procaína y Tetracaína

2. Grupo amida: Lidocaína

108
Q

Anestésicos locales grupo éster

A

Procaína y tetracaína. Tienen un grupo éster aromático, que les permite atravesar la membrana (son lipofílicos), para llegar a su blanco en el interior del poro del canal de Na+. También tienen un grupo nitrógeno para protonarse, ya que es la estructura protonada la que se une al blanco. El grupo éster une ambos componentes, clave en reacciones de hipersensibilidad y metabolización plasmática (mayor labilidad) por esterasas, determinando menor efecto farmacológico y menor vida media

109
Q

Anestésicos locales grupo amida

A

Lidocaína. No presentan efecto de hipersensibilidad, ya que está dada por el grupo éster que no está en este grupo, lo que les confiere una vida media más larga, ya que requieren metabolización hepática

110
Q

Estructura de los anestésicos locales

A

Tienen un grupo aromático que les da lipofilicidad para atravesar la membrana, y un grupo amino que a pH 7.4 se encuentra protonado. Es el estado no protonado el que atraviesa la membrana plasmática, donde debe volver a protonarse para actuar

111
Q

¿Dónde ocurre la unión del anestésico local con el canal?

A

La subunidad 6 de cada dominio (I, III y IV) es clave para la unión del anestésico local. Esto ocurre en la zona intracelular del canal. La afinidad por el canal de Na+ aumenta en un estado activo-abierto y en un estado inactivado, respecto al estado de reposo, es decir, mientras más activo el canal, aumenta la afinidad por el anestésico local, lo que se conoce como dependencia de uso

112
Q

¿Cómo funciona la dependencia del uso?

A

En el canal en reposo se da un cambio conformacional, provocando su apertura, entrada de Na+ y despolarización. Esto provoca otro cambio conformacional que permite su cierre, es decir, un estado inactivo. El ciclo aumenta su frecuencia en un estado doloroso, donde es más probable que el canal esté abierto o inactivado.
Los anestésicos locales mantienen por más tiempo el canal en estado estabilizado (inactivo), requiriendo más tiempo para volver al estado de reposo

113
Q

¿Qué ocurre al final con los estados del canal de Na+ con anestésicos locales?

A

En un estado doloroso, hay menos canales en estado de reposo, y por lo tanto menos probabilidad de transmitir el dolor, generando analgesia.
Hay fármacos que se liberan rápido de esta zona, como la procaína, que además se metaboliza, teniendo un efecto más corto. Por otro lado, hay fármacos como tetracaína o bupivacaína que se unen con alta afinidad al estado inactivado, y es más difícil su disociación, esto da cuenta de sus efectos cardiotóxicos

114
Q

Diferente sensibilidad al bloqueo de los anestésicos

A

Los anestésicos locales son más sensibles al dolor, teniendo una sensibilidad en las fibras Aδ (+++) y en las fibras C de dolor (++++), y menos sensibilidad en fibras de función motora, tono muscular y propiocepción.
Una excepción son las fibras D del SNS de la médula, que se ven afectadas por la inyección raquídea de los anestésicos, que pueden inhibir el sistema simpático eferente potenciando efectos parasimpáticos, como hipotensión y vasodilatación

115
Q

Principales anestésicos locales

A

Lidocaína, bupivacaína y tetracaína, también se usa ropivacaína y mepivacaína.
Todos tienen un anillo aromático, que es la porción lipofílica. Lidocaína tiene 2 grupos metilos en su anillo aromático en comparación a procaína, lo que aumenta su lipofilicidad y con esto su potencia (MÁS LIPOFÍLICO MÁS POTENTE). Más potente aún es la bupivacaína, ya que en su grupo nitrógeno tiene un C4H9, aumentando su lipofilia, teniendo también vida media más larga y un efecto más prolongado

116
Q

Tetracaína

A

A pesar de ser un grupo éster, tiene un grupo muy lipofílico que le permite alejarse de los sitios de metabolización. Este fármaco se usa principalmente vía raquídea, en el LCE hay pocas esterasas lo que prolonga su vida media y su efecto

117
Q

Clasificación de anestésicos locales

A
  1. Pueden ser ésteres, como procaína y tetracaína
  2. Pueden ser amidas, como lidocaína, mepivacaína, bupivacaína y ropivacaína
    La diferencia es la duración de acción, los ésteres duran menos, a excepción de la tetracaína
118
Q

Ejemplos de anestésicos amidas

A

Lidocaína, prilocaína y mepivacaína son de duración intermedia (60-120 min, 180 min la mepivacaína), la lidocaína tiene la característica de tener un inicio rápido.
Mepivacaína tiene un pK más bajo, lo que le permite estar altamente protonado, por lo que no se puede usar en anestesia durante el parto, ya que se acumula en el pH más ácido del neonato generando efectos tóxicos. En este caso se prefiere bupivacaína en dosis bajas, ya que es muy potente y tiene un pK más alto, por lo que se acumula menos en el neonato

119
Q

Anestésicos para el trabajo de parto

A

Bupivacaína y lidocaína son fármacos de elección en el trabajo de parto. Bupivacaína respeta mucho la función motora, por esto es idónea para este trabajo.
NO se utiliza mepivacaína

120
Q

Anestésicos amidas de larga duración

A

Bupivacaína, levobupivacaína y ropivacaína tienen larga duración (240-480 min). Bupivacaína es un estereoisómero, su isómero S es levobupivacaína. Bupivacaína tiene alta toxicidad cardíaca, por lo que no se puede usar en altas dosis anestésicas al causar arritmias ventriculares, esto disminuye con levobupivacaína, que disminuye el efecto cardiotóxico

121
Q

Otros bloqueadores del canal de Na+

A

Tetrodotoxina (toxina del pez globo) y saxitoxina (toxina de la marea roja). El problema es que no son dependientes de uso e inhiben todos los canales de Na+, por lo que el px no solo pierde la capacidad de sentir dolor, sino también el movimiento y comúnmente fallecen por disminución de la capacidad respiratoria.
Estos actúan externamente porque son muy hidrofílicos, no pudiendo atravesar la membrana

122
Q

Cocaína

A

Aparte de sus efectos sobre el SNC liberando dopamina (euforia) y norepinefrina por inhibición de la recaptación, su estructura de anestésico le permite inhibir vía intracelular el canal de Na+.
Aparte de ser un anestésico local tiene un efecto vasoconstrictor, porque al inhibir la recaptación de norepinefrina genera vasoconstricción localizada

123
Q

¿Cómo se acaba el efecto de un anestésico?

A

El efecto se acabará cuando el anestésico vuelva a ingresar al torrente sanguíneo y sea eliminado (si es un éster se elimina en torrente sanguíneo, si es una amida debe llegar al hígado para su eliminación)

124
Q

¿Cuál es la utilidad de un vasoconstrictor para los anestésicos?

A

Un vasoconstrictor como la epinefrina genera una vasoconstricción localizada, por lo que el anestésico local que se administró cerca del vaso va a estar más tiempo en el sitio de administración y no va a difundir al vaso sanguíneo. Por esto, los vasoconstrictores se usan para aumentar la duración del efecto y disminuir la toxicidad sistémica, de hecho con un vasoconstrictor se pueden aplicar dosis mayores de anestésico

125
Q

¿Dónde no se pueden usar vasoconstrictores?

A

No se pueden utilizar en sitios distales, como la nariz, orejas, dedos de las manos y de los pies. Esto es porque se genera la anestesia, pero también hipoxia e incluso necrosis del tejido, por la disminución del flujo sanguíneo

126
Q

¿Cómo ocurren los RAM de anestésicos?

A

Los principales efectos secundarios son a nivel central, ya que hay una sensibilidad mayor por las neuronas inhibidoras, sobre todo las que liberan GABA, por lo que se produce una excitación paradójica (inhibición del inhibidor), produciendo RAM

127
Q

RAM de anestésicos

A

Se ve excitación central expresado como pequeños movimientos musculares tonicoclónicos, incluso llegando a convulsiones, también puede haber irritabilidad y hormigueo. Cuando se dan en dosis altas hay inhibición completa del SNC, causando somnolencia, sedación y en dosis más altas colapso respiratorio y CV

128
Q

RAM CV de anestésicos

A

Sus principales efectos son depresores: disminuyen la actividad del nodo SA, generando bradicardias y disminución del GC. Una excepción es la bupivacaína que tiene efectos cardiotóxicos por sí solo y se debe a la inhibición de los canales de Na+ en los miocitos ventriculares, generando arritmias ventriculares con fibrilación ventricular

129
Q

RAM en músculo liso de anestésicos

A

Pueden generar relajación sobre todo en la musculatura lisa intestinal. En la unión neuromuscular pueden disminuir la fuerza muscular. La hipersensibilidad es más frecuente en derivados éster, como procaína y tetracaína

130
Q

Anestesia tópica

A

El principal anestésico de este tipo es la lidocaína, que anestesia las superficies mucosas. Se evita su uso en heridas o quemaduras por su alta lipofilia, ya que atraviesan fácilmente la BHE, y como se debe dar en dosis altas para la piel y mucosas es fácil alcanzar dosis tóxicas.
En estos casos se usa benzocaína, que no tiene este grupo lipofílico

131
Q

Crema Emla

A

Es una combinación de lidocaína con prilocaína, que por la combinación se pueden usar en dosis altas. Se puede usar en encías antes de una infiltración con lidocaína, o previo a una endoscopía o a una punción lumbar para disminuir el dolor, etc

132
Q

Anestesia de infiltración

A

Se usa en encías para el tto odontológico, en heridas o en cortes para realizar limpieza profunda, o también en la nariz para eliminar un luna o una queratosis. Los que más se usan acá son lidocaína y bupivacaína, siendo la diferencia la duración del efecto, por lo que comúnmente se usa lidocaína pues son procedimientos cortos

133
Q

Anestesia de bloqueo de nervio

A

Su administración está más cerca del nervio propiamente tal, por lo que la misma dosis abarca más área de tejido anestesiado, a diferencia de la infiltración, donde al ser más superficial el área anestesiada es menor. Aquí no solo se bloquea la vía sensitiva, sino también la motora, por lo que usa en operaciones de tobillo, pie, hombro o brazo.
Se usa principalmente lidocaína en procedimientos intermedios, y bupivacaína o ropivacaína en procedimientos de más larga duración

134
Q

Resumen de tipos de anestesia

A
  1. Anestesia tópica: se aplica con un cotonito de algodón en lugares más restringidos
  2. Anestesia infiltrativa: se aplica una inyección más localizada, como en encías o nariz
  3. Bloqueo de campo: se encuentra la raíz del nociceptor
  4. Bloqueo troncular: bloqueo del nervio, donde se encuentra la raíz, en la que está el componente sensitivo y motor
135
Q

Anestesia epidural

A

Se ubica antes de la duramadre. Se usa para la aplicación de infusiones de anestésicos, como en px que tienen dolor donde se utiliza junto con los opioides (como morfina o fentanilo) bupivacaína para una anestesia más prolongada. También se usa en trabajo de parto, donde se inyecta por infusión o bolo bupivacaína con fentanilo, disminuyendo el dolor, pero manteniendo el trabajo motor

136
Q

Desventaja de la anestesia epidural

A

Se pueden alcanzar dosis altas a nivel sanguíneo por la zona altamente vascularizada donde se inyecta este fármaco, alcanzando dosis tóxicas a nivel sistémico. Para ello se usa epinefrina, evitando la trasvasación de este fármaco.
Bupivacaína es de elección porque al usarse en menos dosis por ser altamente potente, se alcanzan menos dosis sistémicas

137
Q

Anestesia raquídea

A

Con una aguja se atraviesa la duramadre hasta llegar al espacio subaracnoideo, sobre todo a nivel sacro. Se utiliza lidocaína, tetracaína y bupivacaína, comúnmente para cirugías de abdomen, caderas o EEII

138
Q

¿Qué hay que tener en cuenta en la anestesia raquídea?

A

La baricidad (densidad) de la solución. Mientras mayor baricidad, menos propenso es el fármaco a subir por el LCE, provocando un efecto secundario de esta anestesia que es la inhibición del SNS. Mientras mayor la dosis aplicada, más factible es la inhibición del componente simpático, causando hipotensión por vasodilatación

139
Q

¿Cómo se evita la hipotensión en anestesia raquídea?

A

Cambiando la baricidad de la solución, generando soluciones hipobáricas, isobáricas o hiperbáricas dependiendo de cuánto queremos que anestesie o inhiba el SNS

140
Q

Vasoconstrictores en anestesia raquídea

A

También se utiliza con o sin vasoconstrictores, aún no se sabe bien porqué, porque esta zona tiene muy pocos vasos sanguíneos, pero los vasoconstrictores aumentan el tiempo del efecto farmacológico del anestésico local

141
Q

Histamina

A

Amina imidazólica, derivada de la histidina, por histidina decarboxilasa se transforma en la molécula activa (histamina). Esta última tiene 2 vías:

  1. Metilada por la N-metiltransferasa y transformada por MAO-B a ácido N-metilmidazolacético
  2. Ribosilada para generar el ribósido del ácido imidazolacético
142
Q

¿Por qué se libera la histamina del mastocito?

A

Se libera del mastocito o basófilo por estímulos por distintas moléculas. Las principales son antígenos inhalatorios, alimenticios o fármacos, que son reconocidas por la IgE, activando receptores ligados a IgE y enzimas que aumentan el Ca2+ intracelular, produciendo la liberación de gránulos de histamina

143
Q

¿Cómo se regula la liberación de histamina?

A

Puede ser regulado de forma (-) por receptores β-adrenérgicos (por lo que se puede dar epinefrina y adrenalina en situaciones de alergia o shock anafiláctico); y de forma (+) por estímulos físicos (calor o frío), y fármacos como la morfina, codeína, vancomicina y rifampicina (sd del hombre rojo)

144
Q

Mecanismo principal de degranulación de mastocitos

A

El mecanismo de degranulación de mastocitos y basófilos es la unión de alérgenos a IgE. Para esto debe haber sensibilización previa, donde las APC producen activación de LB, que libera IgE. En una posterior exposición las células se van a activar y degranularán (liberando histamina, prostaglandinas, leucotrienos, serotonina), con diversos efectos a nivel vascular

145
Q

Receptor H1

A

Acoplado a proteína Gq, que activa fosfolipasa C β, que fosforila fosfoinosítidos de MP, formando IP3. Este tiene varios blancos que aumentan los niveles de Ca2+ intracelular. Este aumento activa calmodulina, generando CaMK y constricción de células del músculo liso, generando vasoconstricción, broncoconstricción o aumento del peristaltismo GI

146
Q

Receptor H1 en células endoteliales

A

En estas células, la CaM puede activar a eNOS, llevando a síntesis de NO y con ello a vasodilatación, que predomina por sobre la vasoconstricción

147
Q

Receptor H2

A

Acoplado a Gs, activando adenilato ciclasa, que produce AMPc y PKA. PKA produce vasodilatación e incrementa la secreción de HCl, por activación de la H+/K+ ATPasa

148
Q

Roles fisiopatológicos de la histamina

A

La activación del H1 en neuronas produce un estado de alerta y concentración, por lo que su antagonismo genera sedación, pérdida de memoria y desconcentración.
En estómago, por el receptor H2 produce secreción de HCl.
A nivel sistémico, por liberación de mastocito o basófilo, genera:
1. Por H1: broncoconstricción
2. Por H1: aumento del persistaltismo
3. Por H1 (vía NO) y H2 (AMPc): eritema, aumento de permeabilidad vascular y formación de edema (principal rol patológico)
4. Por H1: prurito y dolor, por activación de nociceptores

149
Q

Síntomas de la liberación de histamina

A

Dependen de la cantidad de histamina liberada:

  1. Leve/cutáneos: eritema, urticaria, picazón (principal enfoque de la farmacología de antihistamínicos)
  2. Moderados: reacciones de la piel, arritmias, hipotensión moderada, distrés respiratorio moderado
  3. Severo (anafilaxia): hipotensión severa, fibrilación ventricular, paro cardíaco, broncoespasmo, paro respiratorio. Los antihistamínicos no son útiles en este caso
150
Q

¿Qué son los antihistamínicos?

A

TODOS los antihistamínicos son agonistas inversos, esto es que desplazan el equilibrio del receptor H1 hacia el estado inactivo. Sin embargo, en la práctica actúan como antagonistas de histamina, dado que no tienen efectos secundarios cuando se usan en ausencia de alergia

151
Q

Acciones farmacológicas de antihistamínicos H1

A
  1. Nivel periférico: bloquean todos los efectos de la histamina:
    - - Aumento de permeabilidad capilar
    - - Prurito
    - - Broncoconstricción (solo la producida por histamina, por lo que no sirven en asma)
    - - Contracción intestinal
  2. SNC: acción sedante e hipnótica, dependiendo de su grado de liposolubilidad, por lo que a veces se usan como sedantes
152
Q

Principales efectos benéficos de los fármacos anti H1

A

Efecto bloqueador del receptor H1 ante reacción alérgica. Evitan todos los efectos periféricos de la histamina (permeabilidad vascular, vasodilatación, edema, picazón, dolor).
Además, la histamina induce la activación de moléculas proinflamatorias como PKC o NF-κβ, lo que lleva a presentación de Ag, expresión de citoquinas proinflamatorias y aumento de moléculas de adhesión y de factores quimiotácticos. El bloqueo de H1 también evita estos efectos proinflamatorios

153
Q

¿Cómo se dividen los antihistamínicos?

A

En 2 generaciones: la 1° generación son principalmente clorfenamina (antigripal), dimenhidrinato (antivertiginoso) e hidroxizina (antigripal), usándose también como sedativos. La sedación es por antagonismo H1 y colinérgico en SNC.
Los de 2° generación (principalmente cetirizina, loratadina) tienen baja o nula concentración a nivel central, por lo que no bloquean H1 en SNC, no generando sedación

154
Q

Diferencia de antihistamínicos con respecto al bloqueo colinérgico

A

Los de 1° generación también actúan sobre el receptor colinérgico M3, en receptores α-adrenérgicos y serotoninérgicos a dosis terapéuticas. Por esto producen retención urinaria, disminución del peristaltismo y sequedad bucal. Los de 2° generación no tienen efectos antimuscarínicos, por lo que estos efectos son casi nulos

155
Q

Diferencia de antihistamínicos en duración

A

Los de 1° generación duran alrededor de 6 horas, por lo que deben consumirse 3-4 v/d, mientras que los de 2° generación tienen mayor vida media, teniendo una duración de aprox 24 horas, lo que se traduce en administración de 1 v/d

156
Q

Barrera hematoencefálica

A

Fármacos muy liposolubles como los anti H1 1° generación pueden atravesarla fácilmente por difusión pasiva, generando efectos a nivel del tejido cerebral (sedación). Fármacos de 2° generación como loratadina tienen menor lipofilicidad (más hidrosoluble), por lo que le es más difícil atravesar la BHE

157
Q

Proteínas de eflujo de BHE

A

Las células de la BHE expresan una cantidad de proteínas de eflujo (como glicoproteína P), que devuelven los fármacos que ingresan a la célula endotelial hacia la circulación.
A mayor concentración en el SNC, mayor es el efecto sedativo

158
Q

¿Cómo se metabolizan los antihistamínicos?

A

La mayoría son metabolizados en hígado (ajustar dosis en hepatopatía grave). Como inhiben a la CYP450 pueden interactuar con varios fármacos, y si se usan agentes que compiten por las mismas enzimas, pueden incrementar el nivel sérico de antihistamínicos por aumento de su metabolismo

159
Q

Otras acciones farmacológicas de H1: SNC

A

En particular los de 1° generación presentan baja selectividad. Además de los efectos esperados, generan sedación, disminución del rendimiento cognitivo y psicomotor y aumento del apetito (acción sobre H1 en SNC). Cuidado con estos efectos en personas que necesitan estar en estado de alerta, como conductores, pilotos, etc

160
Q

Otras acciones farmacológicas de H1: Receptores serotoninérgicos

A

Son inhibidores de los receptores serotoninérgicos y pueden aumentar el apetito. Fármacos como la ciproheptadina son antagonistas duales de histamina y serotonina, y son usados en complejos vitamínicos en niños para aumentar su apetito; sin embargo, no son recomendados por la disminución del rendimiento cognitivo y psicomotor

161
Q

Otras acciones farmacológicas de H1: Receptores colinérgicos

A

Los antagonistas H1 también reconocen a los receptores colinérgicos (producen sequedad bucal, disminución de las lágrimas, retención urinaria, taquicardia sinusal, disminución del peristaltismo) y α-adrenérgicos (producen hipotensión, mareos y taquicardia refleja)

162
Q

Potenciales RAM de los anti H1

A

Principalmente los de 1° generación:

  1. H1 SNC: disminución del estado de alerta, memoria, sedación
  2. Muscarínicos: boca seca, retención urinaria, taquicardia sinusal, estreñimiento
  3. Serotonina: aumento del apetito, ganancia de peso
  4. α-adrenérgico: mareos, hipotensión ortostática
  5. Sobre canales iónicos cardíacos (por inhibición de la corriente Ikr): prolongamiento del QT, arritmias ventriculares (cada vez menos frecuente)
163
Q

Interacciones de antihistamínicos

A

Hay interacción de la mayoría de los antihistamínicos (excepto fenoxifenadina) con macrólidos (eritromicina y claritromicina) o ketoconazol, que son inhibidores de la CYP450.
Fenoxifenadina tiene interacciones con alimentos (por OATP)

164
Q

Principales aplicaciones terapéuticas de antihistamínicos

A
  1. Rinitis y conjuntivitis alérgica
  2. Urticaria aguda
  3. Reacciones anafilácticas leves
  4. Picaduras de insectos
    Se recomiendan los de 2° generación porque no afectan el rendimiento, y son los únicos permitidos en pilotos de aerolínea.
    Fármacos de 1° generación también se usan para cinetosis (mareo producido por el movimiento), vértigo, vómitos e insomnio
165
Q

Limitaciones de antihistamínicos

A

Los antihistamínicos tienen eficacia limitada en asma bronquial y no deben ser usados como monoterapia en esta, así como tampoco en anafilaxia, en que la epinefrina es el manejo de elección

Farmacología I (7 decks)

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