C1 Farmacocinética Flashcards
Período de retraso
Tiempo en que el fármaco se está absorbiendo, pero aún no hace efecto
Ventana terapéutica
Concentraciones entre la mínima efectiva y la mínima tóxica
¿Cuál es el transporte más habitual para los fármacos a través de una membrana?
Difusión simple, por esto deben cumplir con ser de cierto tamaño, liposolubilidad y grado de ionización
¿De qué depende la liposolubilidad de un fármaco?
De su coeficiente de partición (K = B/A) (importa más que el grado de ionización). Determina cuánto una sustancia puede difundir en un ambiente lipofílico versus el agua. Mientras mayor el coeficiente, más lipofílica es la sustancia
¿De qué depende la difusión simple de una molécula?
Del tamaño (idealmente < 200 kDa, aunque pueden llegar a 400 kDa), la liposolubilidad, el grado de ionización, el área de difusión y la gradiente
¿Cómo funciona el grado de ionización de ácidos y bases débiles según el ambiente en el que estén?
Los ácidos débiles se des-ionizan en ambientes ácidos y las bases débiles se des-ionizan en ambientes básicos
Características de la vía oral
Es la más importante y usada. Se puede conseguir un efecto sistémico, la absorción ocurre en el intestino. Los fármacos deben atravesar la barrera del hígado, siendo metabolizados (fenómeno del primer paso)
Características de la vía sublingual
Efecto muy rápido y sistémico, sin necesidad de pasar por el hígado. Muy útil en urgencias, pero es difícil ajustar la dosis
Características de la vía rectal
Se usa cuando el fármaco induce vómito o el paciente tiene náuseas/vómitos. Uso particularmente en pacientes pediátricos. El fármaco no está expuesto a los ácidos del intestino, por lo que no se merma y pasa intacto al organismo, aunque igual pasa por el hígado, y puede generarse una absorción errática
Características de la vía intravenosa
Efecto muy rápido y sistémico (bueno para urgencias), permite ajustar la dosis. Útil para usar grandes volúmenes. Además, es la única que no tiene absorción, siendo directa y teniendo la mayor biodisponibilidad (100%). Una desventaja es el riesgo de infecciones
Características de la vía intramuscular
Efecto más rápido que el oral, sobre todo en solución acuosa. Generalmente se usa en fármacos oleosos y que generan depósitos, liberándose de forma lenta y sostenida (constante)
Características de la vía subcutánea
Más lenta que la vía intravenosa y muscular (el músculo está más irrigado que el tejido adiposo), pero requiere menos entrenamiento
Características de la vía inhalatoria
Tiene una rápida llegada al árbol bronquial, pudiendo tener un efecto tópico (local) o sistémico
Definición de biodisponibilidad de un fármaco
Velocidad y cantidad de la forma inalterada de un fármaco que accede a la circulación sanguínea (porcentaje de fármaco que finalmente llega a la sangre)
¿Qué es la eliminación pre-sistémica?
El fármaco (en especial por vía oral) debe superar ciertas barreras previo a llegar a la sangre, como ciertos agentes como proteínas del enterocito que metabolizan parte del fármaco o las proteínas de eflujo que lo devuelven, o bacterias que favorecen su eliminación por las heces. También se contempla el fenómeno de primer paso (hígado), ya que este también se considera “previo a la sangre”
¿A cuáles proteínas plasmáticas se unen principalmente cuáles tipos de fármacos?
- Albúmina -> Es la más importante, se une a fármacos ácidos
- Beta-globulina y glucoproteína ácida -> Se unen fármacos básicos
¿Qué es el volumen de distribución de un fármaco?
Es el volumen en que tendría que haberse disuelto la dosis administrada de un fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada. Es un volumen aparente, ya que depende de las características del fármaco. Mientras más grande sea su valor, más extensa es la unión del fármaco a los tejidos. Se relaciona directamente con la lipofilicidad del fármaco.
Vd = Cantidad de fármaco (dosis administrada) / Concentración plasmática del fármaco
¿Qué son las reacciones de fase I de la metabolización?
Reacciones de funcionalización u oxidación/reducción (dan origen a derivativos). Consisten en oxidaciones (oxidaciones microsomales se hacen a través del sistema citocromo P450, a cargo del metabolismo del 75% de todos los fármacos existentes), reducciones e hidrólisis, alterando los grupos funcionales y generando compuestos más polares
¿Qué son las reacciones de fase II de la metabolización?
Reacciones de conjugación o conjugación/hidrólisis (dan origen a conjugados). El fármaco se acopla a un sustrato endógeno altamente hidrofílico como: ácido glucurónico, ácido acético o ácido sulfúrico. Esto aumenta el tamaño de la molécula, causando casi siempre una inactivación y facilitando la excreción.
Ojo que este tipo de reacciones no necesariamente constituyen el último paso de la biotransformación
Define metabolito
Sustancia que deriva, a través de las reacciones de fase I y II, del fármaco original y que puede o no tener algún efecto
Factores que afectan la velocidad de biotransformación (metabolización)
- Ambientales (contaminantes)
- Genéticos (polimorfismos de enzimas)
- Fisiológicos (edad, género, dieta)
- Interacciones con otros fármacos (que pueden ser inductores o inhibidores)
- Fisiopatológicos (cirrosis, hepatitis)
- Tolerancia metabólica (hígado puede metabolizar cada vez más fármaco, necesitando cada vez una mayor dosis)
¿Cuáles son las vías de excreción de mayor y de menor importancia?
Mayor
Riñón (la más importante)
Biliar-fecal
Pulmón
Menor
Leche
Saliva
Sudor
Lágrimas
Epitelios descamados¿En qué consiste el ion trapping?
Es cuando una sustancia ionizada queda atrapada a un lado de una membrana biológica que separa compartimentos con pHs diferentes. Aquí importan mucho las características del fármaco (si son bases o ácidos débiles) y su grado de ionización
¿Cuál es la principal vía de excreción para los metabolitos de fase II?
La vía de excreción biliar-fecal, ya que sirve para fármacos de alto peso molecular y muy polares (ya que no logran atravesar el riñón), que es precisamente lo que ocurre con los metabolitos de fase II
¿Cuál es la definición de biodisponibilidad y de qué depende?
Fracción del fármaco absorbida en la circulación sistémica (lo que en sí está disponible), es el área bajo la curva en concentración plasmática vs tiempo.
Depende de:
Vía de administración
Forma química del fármaco
Enzimas y transportadores con los que se moviliza
¿Qué es un bioequivalente y cómo se establece su bioequivalencia?
Es una copia del fármaco de referencia (innovador, original) que no siempre tiene la misma biodisponibilidad por los excipientes que trae. Se deben comparar las curvas de concentración vs tiempo y evaluar la superponibilidad. Para esto se usan Cmax, Tmax y el área bajo la curva (deben tener valores entre el 80-125% del valor de referencia para establecer la bioequivalencia)
Valores de tiempo de vida media
Corta < 5h
Intermedia hasta 12h
Larga > 24h
¿Qué establece la concentración de estado estacionario?
Establece que el proceso de absorción se ha equiparado al de eliminación, manteniendo una concentración constante dentro de la ventana terapéutica
¿Cuál es el objetivo de la dosis de carga y su principal riesgo?
El objetivo es administrar una dosis que permita llegar rápidamente a una concentración de estado estacionario (por ejemplo para casos de urgencia). El riesgo principal es la exposición violenta a dosis potencialmente tóxicas, en particular si el fármaco tiene una vida media larga
¿Mediante cuáles vías se logra la mayor velocidad de llegada al órgano blanco?
Vía intravenosa (IV), arterial (IA), o LCE (intratecal, IT)
Características de la vía membrana mucosa
Promueve rápida absorción, baja incidencia de infección, administración conveniente y se evita la hostilidad estomacal y el metabolismo de primer paso (fenómeno de primer paso)
¿Cómo funciona la distribución del fármaco en compartimentos ricos en vasos sanguíneos, músculo y tejido adiposo?
En compartimentos ricos en vasos sanguíneos aumenta más rápido la concentración del fármaco porque entra más rápido, en los compartimentos ricos en músculo o tejido adiposo el fármaco se absorbe en mayor cantidad, pero a un ritmo más lento. En la eliminación los fármacos salen primero de compartimentos ricos en vasos, luego en músculo y finalmente adiposo
¿Cómo se puede modificar la reabsorción del fármaco en el túbulo renal?
Se puede mejorar o inhibir al ajustar químicamente el pH urinario (para generar ion trapping/captura de pH) o cambiar el flujo urinario
¿De qué sirve conocer la vida media de un fármaco?
Conocerla ayuda a estimar la dosificación requerida para mantener la concentración plasmática del fármaco dentro de un rango terapéutico
¿Por qué se puede ver alterada la vida media de un fármaco?
Puede verse alterada por las características del individuo (cantidad de masa muscular, cantidad de tejido adiposo, edad), lo que obliga a ajustar la dosis, sobre todo en pacientes con enfermedades como insuficiencias hepática, cardíaca y renal, ya que estas conducen a una disminución en la capacidad de inactivar o eliminar el fármaco y así elevar su vida media
¿Qué es lo que busca la dosificación terapéutica?
Busca mantener las concentraciones plasmáticas pico (más altas) por debajo de la concentración tóxica, y las concentraciones valle (más bajas) por encima del nivel mínimo efectivo
¿Qué define el pKa de una molécula (como un fármaco)?
Define el grado de ionización de una molécula. Esto determina el 50% del fármaco que se encuentra ionizado
¿De qué depende la concentración que alcanza un fármaco?
Depende de ADME: absorción, distribución, metabolización y excreción
¿De qué depende el volumen de distribución de un fármaco?
- Del volumen real en que se distribuya el fármaco
- De la unión a proteínas plasmáticas
- De la afinidad del fármaco por los tejidos (qué tan lipofílico es)
¿Cuáles son los parámetros fundamentales en farmacocinética clínica?
- Volumen de distribución
- Biodisponibilidad
- Vida media
- Clearance
¿Qué es el clearance global?
Es la salida irreversible del fármaco del organismo. También conocida como depuración o aclaramiento.
Cl global = Vd x K eliminación
Fracción del Vd que es depurada por unidad de tiempo
¿Qué define la efectividad de un fármaco?
Su concentración plasmática
¿De qué depende la concentración que alcanza un fármaco en el lugar de acción?
ADME
Factores que alteran la absorción
- Estados fisiológicos especiales: recién nacidos, ancianos, porque tienen debilitados los procesos de absorción
- Alimentos: retardo del vaciamiento gástrico, modificación del pH, alteración del eflujo de células epiteliales (glicoproteína-P)
- Estados patológicos: vómitos, diarreas, alteraciones del flujo sanguíneo
¿Cómo son las interacciones de los fármacos con las proteínas plasmáticas?
Son interacciones leves:
- Unión electrostática
- Interacciones hidrofóbicas
- Puentes de hidrógeno
- Fuerzas de van der Waals
¿De qué depende el volumen de distribución?
- Volumen real en que se distribuye el fármaco
- Unión a proteínas plasmáticas
- Afinidad por los tejidos
Factores que afectan la excreción renal glomerular
- Velocidad de filtración
- Unión a proteínas plasmáticas
- Tamaño del fármaco
- Carga de las moléculas
Factores que afectan la excreción del túbulo contorneado proximal
- Transporte activo (lo principal acá): transportadores como glicoproteína-P y MRP2 son los ppales responsables de aniones anfipáticos y metabolitos conjugados
- Difusión pasiva: menor importancia acá
Factores que afectan la excreción en túbulo contorneado distal
- Transporte activo: menor importancia acá
- Difusión pasiva: responsable ppal de la reabsorción de fármacos (por ion trapping). Ten en cuenta -> pH del plasma 7.4 / pH orina 5
¿Dónde ocurre y qué es la desconjugación?
Ocurre en intestino, los conjugados con ácido glucurónico se rompen por acción de las bacterias con beta-glucuronidasa, quedando libre el fármaco de forma enteral, y pudiendo absorberse otra vez para contribuir a la mantención de la concentración plasmática (hay fármacos que requieren de esto como los ACO)
¿Cómo se establece la vida media?
A partir de la parte más descendente de la curva del gráfico de concentración plasmática vs tiempo
