C1 Farmacodinamia Flashcards
¿Qué es la farmacodinamia?
Estudia los procesos bioquímicos y fisiológicos que ejercen los fármacos en los sistemas estudiados (qué le hace el fármaco al cuerpo), mecanismos de acción y la relación entre la concentración que se observó en la farmacocinética respecto al efecto
¿Qué postuló Paul Ehrlich?
Que una molécula tiene que unirse a ciertas estructuras del sistema estudiado para poder ejercer un efecto, la molécula debía ser reconocida por otras estructuras específicas, es decir, el receptor
¿Cuáles son los principales receptores farmacológicos?¿Y el resto?
Los principales son las proteínas, pero existen muchos otros que pueden ser el DNA, RNA, lípidos, azúcares, etc
¿Cuál es la teoría de los receptores?
Un fármaco debe interactuar con un receptor (complejo fármaco receptor) para poder ejercer un efecto farmacológico. Los fármacos agonistas generan cambios conformacionales modificando la señalización intracelular. Los antagonistas no ejercen un cambio conformacional, por lo que carecen de respuesta farmacológica
¿De qué depende la cantidad de complejo fármaco-receptor?
De la cantidad de receptores totales, de la cantidad de fármaco y de la constante de disociación o de afinidad
¿Qué es la Kd?
Constante de disociación o de afinidad, indica la cantidad de fármaco que se debe utilizar para que la mitad de los receptores totales estén formando el complejo fármaco-receptor. Es decir, es la concentración requerida del fármaco para ocupar la mitad de los receptores disponibles. Esta depende del fármaco y del sistema (receptor)
¿Qué es la Ki?
Es otra medida de afinidad, pero en este caso es la constante de inhibición, muestra la facilidad que tiene un inhibidor para desplazar a otro fármaco o ligando del receptor. IC50 es la concentración necesaria del inhibidor para desplazar la mitad del fármaco de los receptores. Es muy importante en antagonistas para saber si el fármaco tendrá o no efectos secundarios y qué tan potentes serán
¿De qué depende la afinidad o especificidad de los fármacos a sus receptores?
- Del tamaño y forma del fármaco
- De la orientación espacial del fármaco
- Del tipo de enlace en la unión del fármaco
¿Qué hace que un agonista sea un agonista?
Que genera un cambio conformacional en el receptor al unirse (el antagonista al unirse simplemente ocupa el receptor, no genera un cambio en él), y este cambio está regido por otro tipo de constante, distinta a la de afinidad, pudiendo ejercer así un efecto a nivel biológico
¿Qué se entiende por eficacia de un fármaco?
Es la capacidad que tiene el fármaco de lograr mayor o menor efecto en el sistema, si un fármaco puede ejercer el efecto máximo alcanzado por el sistema, es un agonista completo o máximo, si otro fármaco a pesar de llegar a su concentración máxima no logra el efecto máximo entonces es un agonista parcial
¿Qué se entiende por potencia de un fármaco?
Da cuenta de qué tan fácil le es a un fármaco ejercer un efecto farmacológico. Dosis Eficaz 50 (DE50) o Concentración Eficaz 50 (CE50) determinan la potencia, mientras mayor sea la concentración requerida para obtener la mitad del efecto del mismo fármaco, menor será su potencia
Modelo de los 2 estados
El equilibrio depende del sistema biológico, ya que una proporción de receptores estará en estado inactivo (de reposo) y otra en estado activo, independiente de la unión a un ligando, esto provoca un efecto biológico basal.
Tipos de fármacos en el modelo de los 2 estados
- Agonista total/completo/puro: desplaza todo el equilibrio hacia el estado conformacional activo del receptor (eficacia 1)
- Agonista parcial: tiene una afinidad más reducida por el estado activo del receptor, por lo que desplaza parcialmente el equilibro hacia el estado activo (eficacia entre 0 y 1)
- Antagonista: tiene afinidad semejante por receptores activos e inactivos, no desplaza el equilibrio (eficacia 0)
- Agonista inverso: desplaza todo el equilibrio o parte de él hacia el estado inactivo del receptor (eficacia entre -1 y 0)
Antagonismo químico y fisiológico
- Químico: actúan o interactúan directamente con el receptor o molécula para generar el efecto opuesto
- Fisiológico: este no consiste en actuar necesariamente en el mismo receptor para generar un efecto opuesto, sino en actuar en otra parte de forma indirecta para generar este efecto
Antagonismo competitivo y no competitivo
- Competitivo: es cuando 2 fármacos o un fármaco con un ligando endógeno pueden competir por un sitio de activación del receptor. Esto no genera un cambio en la eficacia (si se aumenta la dosis eventualmente se llega al mismo efecto), pero sí reduce la potencia del fármaco
- No competitivo: el inhibidor o antagonista se une fuertemente al sitio de unión del agonista, siendo incapaz de ser desplazado, por lo que se pierde el número de receptores totales disponibles, reduciendo la eficacia y la potencia
Antagonismo/Agonismo alostérico
Son fármacos que actúan en sitios distintos al de unión del agonista, y pueden generar cambios en la afinidad o actividad del receptor, pudiendo inhibir o potenciar alostéricamente. Actúan como (en el caso de antagonistas) inhibidor no competitivo, de hecho tienen las mismas curvas
Adición, potenciación y sinergia de fármacos
- Adición: si tenemos 2 fármacos con un efecto analgésico de 1, al tomarlos a la vez el efecto sería 2, son aditivos
- Potenciación: existe un potenciador con un efecto nulo por sí solo, y un agonista con un efecto de 1, al estar el agonista en presencia del potenciador se da un efecto de 2 o +, a pesar de que la molécula potenciadora no tenga efecto farmacológico en sí
- Sinergia: 2 fármacos juntos generan un efecto mayor que si solo se sumaran
¿Cuáles son los principales blancos moleculares farmacológicos?
- Receptores
- Canales iónicos: proteínas multiunidades que permiten el intercambio iónico, importantes en células que funcionan mediante potenciales de acción, pueden ser bloqueados por fármacos como anestésicos locales
- Enzimas: son extracelulares
- Transportadores
Blancos farmacológicos: enzimas
Hay varios ejemplos:
- HMG-CoA reductasa: permite el metabolismo de la HMG-CoA para la síntesis de colesterol, puede inhibirse por estatinas, como atorvastatina o rosuvastatina
- BCR-ABL: está solo en células de leucemia mieloide crónica, permite la proliferación exacerbada, se puede inhibir su sitio enzimático por fármacos como imatinib o dasatinib
Blancos farmacológicos: DNA
Un ejemplo es la ciclofosfamida, que se usa como antineoplásico y/o antiinflamatorio/inmunosupresor, ya que genera mostazas nitrogenadas que son alquilantes, y al alquilar el DNA lo desestabilizan
Blancos farmacológicos: RNA
Existen fármacos como mipomersen que son oligonucleótidos antisentido que se puede complementar con mRNA específico, generando la disminución o degradación de este complejo, y en el caso del mRNA de ApoB, se disminuye la síntesis de LDL y por ende de colesterol
Blancos farmacológicos: transportadores
Son blancos muy importantes para la farmacología, por ejemplo:
- SGLT2: se puede inhibir con empaglifozina, inhibiendo la reabsorción de glucosa y sodio en túbulo proximal, usado en diabetes
- SERT y NET: son recaptadores selectivos de serotonina y norepinefrina en las neuronas presinápticas, pueden ser inhibidos por fluoxetina y cocaína respectivamente, permitiendo un efecto de mayor duración de serotonina y norepinefrina
Blancos farmacológicos: receptores
- Receptores que activan un canal iónico o que son canales iónicos: se activan en milisegundos, usados para transmisión sináptica y musculatura lisa o esquelética
- Receptores acoplados a proteína G: muchos fármacos usan estos, al requerir formación de segundos mensajeros su efecto se da en segundos a minutos
- Receptores ligados a quinasas: tienen actividad en su estructura, lleva a señalización intracelular y expresión génica, por esto mismo su efecto es de minutos a horas
- Receptores nucleares: en la gran mayoría están en núcleo, aunque pueden estar en citosol, se asocian a transcripción génica, por esto requieren de horas para expresarse
Canales iónicos nicotínicos
Receptores pentaméricos donde se une la Ach (no necesariamente), ejemplos:
- nAchRs: receptor nicotínico neuronal o muscular
- 5-HT3Rs: receptor 3 de serotonina, muy importante para vómitos y náuseas
- GABAaRs: receptor GABA donde actúan benzodiazepinas
- GlyRs: receptor de glicina muy importante para la regulación de los movimientos
Receptores acoplados a proteína G
Es de los grupos más numerosos. Es 1 sola estructura con 7 dominios transmembrana. Hay distintas familias de proteína G, principalmente son 4:
- Gas, permite la actividad de la adenilatociclasa (AC)
- Gai, inhibe la AC
- Gaq, regula el aumento del calcio
- Ga12, permite la activación de GTPasas pequeñas, como RhoA, asociadas al movimiento celular y el cambio de morfología celular
Fármacos que actúan en receptores acoplados a proteína G: Asma
El salbutamol es un agonista beta2, que activa el receptor beta2 en la musculatura lisa del bronquio, activando la proteína Gas, aumentando el AMPc y activando PKA, lo que genera:
- Activación de canales de potasio
- Disminución de calcio intracelular
- Intercambio de sodio-calcio
- ATPasa sodio-calcio
- Disminución de actividad de la quinasa de la cadena ligera de la miosina
Esto lleva a relajación de la musculatura lisa y broncodilatación, fármacos usados para asma y EPOC
Desensibilización/Taquifilaxia y regulación a la baja
Al activarse el receptor por el agonista rápidamente el receptor es fosforilado por GRK (quinasa del receptor acoplado a proteína G), esto controla y regula la activación cuando es continua. Esto lleva a endocitosis del receptor, perdiendo el efecto en una activación posterior. Al dejar de estar el fármaco el receptor vuelve a la superficie, así se evita un efecto tóxico por estimulación excesiva
Tolerancia de receptores
Es otro tipo de desensibilización, pero más a largo plazo. El uso y activación continua del receptor genera cambios en la expresión génica, por ejemplo si el receptor usa Gai y hay un agonista continuo, se inhibe AMPc continuamente, por lo que la célula aumenta la expresión de por ejemplo AC, PKA, etc, llevando a tolerancia del efecto y necesitando más agonista. Dependiendo del efecto esto se produce por aumento o disminución de receptores o enzimas
Hipersensibilidad de receptores
Es un efecto opuesto a la tolerancia, por ejemplo en un corazón insuficiente por lo que sea hay mayor cantidad de receptores beta2, que son menos eficientes para la activación cardíaca, entonces fármacos como carvedilol actúan como antagonistas beta1, inhibiendo crónicamente este receptor, y la célula aumenta la expresión de los receptores beta1 por esto, llevando a hipersensibilización
Receptores nucleares
Proteínas intracelulares con sitio de reconocimiento para el ligando y sitio de reconocimiento del ADN para la transcripción génica, hay 2 tipos:
- Clase I: por ejemplo el receptor de glucocorticoides. Es una proteína que está en un complejo inactivada, cuando llega el ligando se activa, se dimeriza y se va al núcleo. Es el mecanismo típico de receptores de testosterona, progesterona, estrógenos y corticoides
- Clase II: receptor de vit D o de hormonas tiroídeas. Se encuentran principalmente en núcleo esperando ser activados, y se mantienen reprimidos o inhibidos por corepresores, cuando llega el ligando, se activa el receptor, sale el corepresor, llega un coactivador y ocurre expresión génica
Blancos farmacológicos extracelulares
- Enzimas: por ejemplo ECA, importante para regulación CV. Fármacos como captopril o enalapril inhiben ECA y reducen la síntesis de angiotensina II, usándose en IC, HTA, etc
- Citoquinas: por ejemplo TNFalfa, implicado en muchas enfermedadees inflamatorias. Fármacos como infliximab, adalimumab y etanercept, a través de efecto antígeno-anticuerpo, bloquean el efecto de TNFalfa, usándose en AR, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc
Tipos de respuesta a fármacos
- Respuesta esperada
- Respuesta parcial, el efecto no es el esperado con la dosis
- No respuesta o respuesta adversa
Factores involucrados en la variabilidad en respuesta a fármacos
- Factores relacionados con el px
- -> Factores genéticos (esto es lejos lo más importante)
- -> Factores individuales ambientales
- -> Ritmos circadianos
- -> Factores individuales fisiológicos
- Factores relacionados con la enfermedad (patologías concomitantes)
- Factores relacionados con el tto (interacciones con otros fármacos)
¿Qué es un polimorfismo?
Modificaciones genéticas que ocurren en más del 1% de la población. Tienden a ocurrir en exones, aunque igual pueden ocurrir en intrones. En la mayoría de los casos es por un simple nucleótido:
- No sinónimo
- Sinónimo, este igual puede cambiar el fenotipo, ya que la lectura del codón por el ribosoma puede alterarse, a pesar de que sea el mismo aác
- Inserciones o duplicaciones
¿Qué se hace actualmente para entregar dosis de fármacos en casos de mutaciones?
Se individualiza la dosis a expensas del fenotipo y genotipo del px, entonces a los que tienen una mutación que genera una reducción en capacidad metabólica por ej., se les reduce la dosis, normalizando la concentración y evitando la toxicidad
Polimorfismos que afectan la farmacocinética de un fármaco
Están relacionados con la capacidad de metabolizar el fármaco, como mutaciones en enzimas de fase I o II, alterando la biodisponibilidad y concentración esperada del fármaco. Ej alteración de citocromo o de acetiltransferasa
Polimorfismo que afectan la farmacodinamia de un fármaco
Afectan habitualmente a los receptores, por lo que no alteran la concentración del fármaco, sino su afinidad al receptor y por ende su efecto, que si se termina reduciendo habría que aumentar la dosis a expensas de un mayor riesgo de efectos secundarios. Lo mejor acá es cambiar el fármaco
Variabilidad étnica en la respuesta a fármacos
- Acetaldehído deshidrogenasa (AcDH): enzima mutada sobre todo en personas orientales, teniendo una actividad disminuida
- Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PDH): disminuye su actividad en px expuestos a malaria crónicamente, por lo que están más expuestos a hemólisis ya que no se pueden proteger del estrés oxidativo al no poder reducir el glutatión
Variabilidad en la respuesta a fármacos por la dieta
Ciertos grupos alimenticios o elementos de la alimentación pueden afectar el metabolismo de los fármacos, por ejemplo el jugo de pomelo inhibe citocromo 3A4, citocromo 1A2 y glicoproteína P, pudiendo aumentar o disminuir el metabolismo
Variabilidad en respuesta a fármacos por cigarro y alcohol
- Cigarro: estas moléculas inducen a los citocromos, aumentando el clearance o metabolismo de algunos fármacos, lo que puede reducir su eficacia
- Alcohol:
- -> Consumo agudo: disminuye la actividad de los citocromos por competencia, aumentando la concentración de ciertos fármacos como amitriptilina, diazepam, fenitoína y warfarina (anticoagulante)
- -> Consumo crónico: aumenta la actividad de los citocromos, ya que aumenta la expresión de estas enzimas, reduciendo la concentración de ciertos fármacos
Variabilidad en respuesta a fármacos por edad
- Niños: los neonatos hasta los 4-6 meses tienen una función renal disminuida, lo que disminuye el clearance de ciertos fármacos. Además, tienen una capacidad metabólica de fase II disminuida (como la glucuronidación o la acetilación), por lo que ciertos fármacos no se pueden metabolizar bien (ej sd del niño gris por cloranfenicol)
- Ancianos: desde los 40-50 años disminuye la capacidad funcional de varios órganos, y acá se destaca la disminución de función renal y hepática, por lo que hay que tener ojo con las dosis
Interacciones farmacológicas: polifarmacias
Existen fármacos que pueden inhibir la capacidad enzimática del individuo, así como otros que son inductores enzimáticos, apresurando el metabolismo. Esto puede alterar los efectos de otros fármacos dependiendo del metabolismo
Variabilidad en respuesta a fármacos por patologías
Patologías como la insuficiencia renal, que reduce notoriamente la función del riñón, o la insuficiencia hepática, que reduce el metabolismo de los fármacos, altera el efecto de estos según el metabolismo que tengan
¿Qué es lo que se hace actualmente para descubrir un fármaco útil?
Se observa cuál es la proteína o molécula, más general cuál es el blanco a tratar que esté generando el problema, se estudia dónde se puede inhibir o actuar para impedir su efecto y se puede usar cierto fármaco o modificar la estructura de ciertos fármacos para tratar la condición
¿Qué se hace en la fase preclínica?
Se estudia la farmacocinética, farmacodinamia, toxicidad del fármaco (su función, qué lo inhibe, cómo mejorar la molécula, etc), tanto in vitro como en animales para determinar su eficacia e identificar la dosis que se podría extrapolar al humano
¿Qué se hace en la fase 1?
Primer estudio en humanos. Lo principal es evaluar la seguridad y farmacocinética del fármaco en humanos, aplicar distintas dosis crecientes para ver si hay toxicidad, o algún efecto inesperado, la capacidad de absorción, la vía de entrada. Para esto se usan unos 20-80 participantes voluntarios sanos, para identificar las dosis óptimas
¿Qué se hace en la fase 2?
Aquí se confirma la seguridad ya que hay más participantes (cientos), que no son sanos, sino que son px con la enfermedad, para poder empezar a demostrar los beneficios de la terapia y la eficacia de la molécula con la dosis. Se asegura la seguridad ya que hay más probabilidad de observar algún efecto secundario
¿Qué se hace en la fase 3?
Aquí ya se usan de cientos a miles de px para confirmar aún más la seguridad. La finalidad de esta fase es establecer la eficacia del fármaco vs un estándar (se evalúa como: terapia estándar vs terapia estándar + fármaco nuevo), si no hay un estándar entonces se evalúa vs el placebo. Aquí se consigue la licencia para ser comercializado
¿Qué se hace en la fase 4?
El fármaco ya se encuentra en el mercado, y por un lado se evalúa la seguridad y efectividad a largo plazo, como por ejemplo ver si en realidad genera un cambio en la sobrevida de los px a la larga. También se estudian grupos que fueron excluidos de los ensayos iniciales como niños, ancianos y embarazadas para ver eficacia y seguridad en estos grupos particulares. Por último se hacen estudios para demostrar su seguridad y eficacia en otras patologías
¿Qué se hace en la fase 0?
Es una nueva fase entre la preclínica y la 1, donde se estudia el fármaco con menos personas que la 1 (también voluntarios sanos), con el fin de determinar las características iniciales del fármaco en el humano (si se alcanza cierta concentración, en qué tiempo, qué tan rápido se metaboliza y/o elimina), y también si es que efectivamente modula el blanco y si tendrá algún efecto en el receptor humano
Reacciones adversas a medicamentos (RAM)
Respuestas nocivas, no deseadas y no intencionadas tras dosis normales. Los efectos adversos pueden ser nocivos (tóxicos) o no nocivos (efectos secundarios). Los nocivos pueden ser farmacológicos, patológicos o genotóxicos
Tipos de RAM
- Tipo A: previsibles, esperadas y ampliamente descritas
- Tipo B: imprevisibles, a veces descritas, se desconoce a qué px le ocurrirá
- Tipo C: asociadas a ttos prolongados
- Tipo D: largo período de latencia o retardados
- Tipo E: sd de retirada (abstinencia)
Reacciones tipo A
- Relacionadas con el mecanismo de acción
- Sobredosificación de fármacos
- Interacciones medicamentosas: estos mecanismos pueden ser farmacocinéticos (afectan ADME) o farmacodinámicos (afectan a receptores u otros)
Interacciones farmacocinéticas en tipo A
- Absorción: las proteínas de eflujo (como gp-p) dificultan la absorción. Quinidina, al igual que otros fármacos, disminuye la actividad de gp-p, aumentando las concentraciones de otros fármacos
- Metabolismo: inductores e inhibidores de CYP450
- Excreción: interacción entre antibióticos y ACO
Interacciones farmacodinámicas en tipo A
- Efecto sinérgico: C > A + B
- Efecto sumatorio: C = A + B
- Efecto antagónico: C < A + B
Reacciones tipo B (de hipersensibilidad)
Muy descritas, pero no siempre se sabe qué px las presentará:
- Tipo I: inmediata, mediada por IgE. Basófilos liberan compuestos vasoactivos (la más clásica)
- Tipo II: no inmediata, mediada por IgG e IgM. Destrucción celular, porque el fármaco se une a superficie celular
- Tipo III: complejos antígeno-anticuerpo
- Tipo IV: retardada, mediada por linfocitos
