C1 Farmacodinamia

Question 1

¿Qué es la farmacodinamia?

Answer 1

Estudia los procesos bioquímicos y fisiológicos que ejercen los fármacos en los sistemas estudiados (qué le hace el fármaco al cuerpo), mecanismos de acción y la relación entre la concentración que se observó en la farmacocinética respecto al efecto

Question 2

¿Qué postuló Paul Ehrlich?

Answer 2

Que una molécula tiene que unirse a ciertas estructuras del sistema estudiado para poder ejercer un efecto, la molécula debía ser reconocida por otras estructuras específicas, es decir, el receptor

Question 3

¿Cuáles son los principales receptores farmacológicos?¿Y el resto?

Answer 3

Los principales son las proteínas, pero existen muchos otros que pueden ser el DNA, RNA, lípidos, azúcares, etc

Question 4

¿Cuál es la teoría de los receptores?

Answer 4

Un fármaco debe interactuar con un receptor (complejo fármaco receptor) para poder ejercer un efecto farmacológico. Los fármacos agonistas generan cambios conformacionales modificando la señalización intracelular. Los antagonistas no ejercen un cambio conformacional, por lo que carecen de respuesta farmacológica

Question 5

¿De qué depende la cantidad de complejo fármaco-receptor?

Answer 5

De la cantidad de receptores totales, de la cantidad de fármaco y de la constante de disociación o de afinidad

Question 6

¿Qué es la Kd?

Answer 6

Constante de disociación o de afinidad, indica la cantidad de fármaco que se debe utilizar para que la mitad de los receptores totales estén formando el complejo fármaco-receptor. Es decir, es la concentración requerida del fármaco para ocupar la mitad de los receptores disponibles. Esta depende del fármaco y del sistema (receptor)

Question 7

¿Qué es la Ki?

Answer 7

Es otra medida de afinidad, pero en este caso es la constante de inhibición, muestra la facilidad que tiene un inhibidor para desplazar a otro fármaco o ligando del receptor. IC50 es la concentración necesaria del inhibidor para desplazar la mitad del fármaco de los receptores. Es muy importante en antagonistas para saber si el fármaco tendrá o no efectos secundarios y qué tan potentes serán

Question 8

¿De qué depende la afinidad o especificidad de los fármacos a sus receptores?

Answer 8

• Del tamaño y forma del fármaco
• De la orientación espacial del fármaco
• Del tipo de enlace en la unión del fármaco

Question 9

¿Qué hace que un agonista sea un agonista?

Answer 9

Que genera un cambio conformacional en el receptor al unirse (el antagonista al unirse simplemente ocupa el receptor, no genera un cambio en él), y este cambio está regido por otro tipo de constante, distinta a la de afinidad, pudiendo ejercer así un efecto a nivel biológico

Question 10

¿Qué se entiende por eficacia de un fármaco?

Answer 10

Es la capacidad que tiene el fármaco de lograr mayor o menor efecto en el sistema, si un fármaco puede ejercer el efecto máximo alcanzado por el sistema, es un agonista completo o máximo, si otro fármaco a pesar de llegar a su concentración máxima no logra el efecto máximo entonces es un agonista parcial

Question 11

¿Qué se entiende por potencia de un fármaco?

Answer 11

Da cuenta de qué tan fácil le es a un fármaco ejercer un efecto farmacológico. Dosis Eficaz 50 (DE50) o Concentración Eficaz 50 (CE50) determinan la potencia, mientras mayor sea la concentración requerida para obtener la mitad del efecto del mismo fármaco, menor será su potencia

Question 12

Modelo de los 2 estados

Answer 12

El equilibrio depende del sistema biológico, ya que una proporción de receptores estará en estado inactivo (de reposo) y otra en estado activo, independiente de la unión a un ligando, esto provoca un efecto biológico basal.

Question 13

Tipos de fármacos en el modelo de los 2 estados

Answer 13

• Agonista total/completo/puro: desplaza todo el equilibrio hacia el estado conformacional activo del receptor (eficacia 1)
• Agonista parcial: tiene una afinidad más reducida por el estado activo del receptor, por lo que desplaza parcialmente el equilibro hacia el estado activo (eficacia entre 0 y 1)
• Antagonista: tiene afinidad semejante por receptores activos e inactivos, no desplaza el equilibrio (eficacia 0)
• Agonista inverso: desplaza todo el equilibrio o parte de él hacia el estado inactivo del receptor (eficacia entre -1 y 0)

Question 14

Antagonismo químico y fisiológico

Answer 14

• Químico: actúan o interactúan directamente con el receptor o molécula para generar el efecto opuesto
• Fisiológico: este no consiste en actuar necesariamente en el mismo receptor para generar un efecto opuesto, sino en actuar en otra parte de forma indirecta para generar este efecto

Question 15

Antagonismo competitivo y no competitivo

Answer 15

• Competitivo: es cuando 2 fármacos o un fármaco con un ligando endógeno pueden competir por un sitio de activación del receptor. Esto no genera un cambio en la eficacia (si se aumenta la dosis eventualmente se llega al mismo efecto), pero sí reduce la potencia del fármaco
• No competitivo: el inhibidor o antagonista se une fuertemente al sitio de unión del agonista, siendo incapaz de ser desplazado, por lo que se pierde el número de receptores totales disponibles, reduciendo la eficacia y la potencia

Question 16

Antagonismo/Agonismo alostérico

Answer 16

Son fármacos que actúan en sitios distintos al de unión del agonista, y pueden generar cambios en la afinidad o actividad del receptor, pudiendo inhibir o potenciar alostéricamente. Actúan como (en el caso de antagonistas) inhibidor no competitivo, de hecho tienen las mismas curvas

Question 17

Adición, potenciación y sinergia de fármacos

Answer 17

• Adición: si tenemos 2 fármacos con un efecto analgésico de 1, al tomarlos a la vez el efecto sería 2, son aditivos
• Potenciación: existe un potenciador con un efecto nulo por sí solo, y un agonista con un efecto de 1, al estar el agonista en presencia del potenciador se da un efecto de 2 o +, a pesar de que la molécula potenciadora no tenga efecto farmacológico en sí
• Sinergia: 2 fármacos juntos generan un efecto mayor que si solo se sumaran

Question 18

¿Cuáles son los principales blancos moleculares farmacológicos?

Answer 18

• Receptores
• Canales iónicos: proteínas multiunidades que permiten el intercambio iónico, importantes en células que funcionan mediante potenciales de acción, pueden ser bloqueados por fármacos como anestésicos locales
• Enzimas: son extracelulares
• Transportadores

Question 19

Blancos farmacológicos: enzimas

Answer 19

Hay varios ejemplos:

• HMG-CoA reductasa: permite el metabolismo de la HMG-CoA para la síntesis de colesterol, puede inhibirse por estatinas, como atorvastatina o rosuvastatina
• BCR-ABL: está solo en células de leucemia mieloide crónica, permite la proliferación exacerbada, se puede inhibir su sitio enzimático por fármacos como imatinib o dasatinib

Question 20

Blancos farmacológicos: DNA

Answer 20

Un ejemplo es la ciclofosfamida, que se usa como antineoplásico y/o antiinflamatorio/inmunosupresor, ya que genera mostazas nitrogenadas que son alquilantes, y al alquilar el DNA lo desestabilizan

Question 21

Blancos farmacológicos: RNA

Answer 21

Existen fármacos como mipomersen que son oligonucleótidos antisentido que se puede complementar con mRNA específico, generando la disminución o degradación de este complejo, y en el caso del mRNA de ApoB, se disminuye la síntesis de LDL y por ende de colesterol

Question 22

Blancos farmacológicos: transportadores

Answer 22

Son blancos muy importantes para la farmacología, por ejemplo:

• SGLT2: se puede inhibir con empaglifozina, inhibiendo la reabsorción de glucosa y sodio en túbulo proximal, usado en diabetes
• SERT y NET: son recaptadores selectivos de serotonina y norepinefrina en las neuronas presinápticas, pueden ser inhibidos por fluoxetina y cocaína respectivamente, permitiendo un efecto de mayor duración de serotonina y norepinefrina

Question 23

Blancos farmacológicos: receptores

Answer 23

• Receptores que activan un canal iónico o que son canales iónicos: se activan en milisegundos, usados para transmisión sináptica y musculatura lisa o esquelética
• Receptores acoplados a proteína G: muchos fármacos usan estos, al requerir formación de segundos mensajeros su efecto se da en segundos a minutos
• Receptores ligados a quinasas: tienen actividad en su estructura, lleva a señalización intracelular y expresión génica, por esto mismo su efecto es de minutos a horas
• Receptores nucleares: en la gran mayoría están en núcleo, aunque pueden estar en citosol, se asocian a transcripción génica, por esto requieren de horas para expresarse

Question 24

Canales iónicos nicotínicos

Answer 24

Receptores pentaméricos donde se une la Ach (no necesariamente), ejemplos:

• nAchRs: receptor nicotínico neuronal o muscular
• 5-HT3Rs: receptor 3 de serotonina, muy importante para vómitos y náuseas
• GABAaRs: receptor GABA donde actúan benzodiazepinas
• GlyRs: receptor de glicina muy importante para la regulación de los movimientos

Question 25

Receptores acoplados a proteína G

Answer 25

Es de los grupos más numerosos. Es 1 sola estructura con 7 dominios transmembrana. Hay distintas familias de proteína G, principalmente son 4:

• Gas, permite la actividad de la adenilatociclasa (AC)
• Gai, inhibe la AC
• Gaq, regula el aumento del calcio
• Ga12, permite la activación de GTPasas pequeñas, como RhoA, asociadas al movimiento celular y el cambio de morfología celular

Question 26

Fármacos que actúan en receptores acoplados a proteína G: Asma

Answer 26

El salbutamol es un agonista beta2, que activa el receptor beta2 en la musculatura lisa del bronquio, activando la proteína Gas, aumentando el AMPc y activando PKA, lo que genera:
- Activación de canales de potasio
- Disminución de calcio intracelular
- Intercambio de sodio-calcio
- ATPasa sodio-calcio
- Disminución de actividad de la quinasa de la cadena ligera de la miosina
Esto lleva a relajación de la musculatura lisa y broncodilatación, fármacos usados para asma y EPOC

Question 27

Desensibilización/Taquifilaxia y regulación a la baja

Answer 27

Al activarse el receptor por el agonista rápidamente el receptor es fosforilado por GRK (quinasa del receptor acoplado a proteína G), esto controla y regula la activación cuando es continua. Esto lleva a endocitosis del receptor, perdiendo el efecto en una activación posterior. Al dejar de estar el fármaco el receptor vuelve a la superficie, así se evita un efecto tóxico por estimulación excesiva

Question 28

Tolerancia de receptores

Answer 28

Es otro tipo de desensibilización, pero más a largo plazo. El uso y activación continua del receptor genera cambios en la expresión génica, por ejemplo si el receptor usa Gai y hay un agonista continuo, se inhibe AMPc continuamente, por lo que la célula aumenta la expresión de por ejemplo AC, PKA, etc, llevando a tolerancia del efecto y necesitando más agonista. Dependiendo del efecto esto se produce por aumento o disminución de receptores o enzimas

Question 29

Hipersensibilidad de receptores

Answer 29

Es un efecto opuesto a la tolerancia, por ejemplo en un corazón insuficiente por lo que sea hay mayor cantidad de receptores beta2, que son menos eficientes para la activación cardíaca, entonces fármacos como carvedilol actúan como antagonistas beta1, inhibiendo crónicamente este receptor, y la célula aumenta la expresión de los receptores beta1 por esto, llevando a hipersensibilización

Question 30

Receptores nucleares

Answer 30

Proteínas intracelulares con sitio de reconocimiento para el ligando y sitio de reconocimiento del ADN para la transcripción génica, hay 2 tipos:

• Clase I: por ejemplo el receptor de glucocorticoides. Es una proteína que está en un complejo inactivada, cuando llega el ligando se activa, se dimeriza y se va al núcleo. Es el mecanismo típico de receptores de testosterona, progesterona, estrógenos y corticoides
• Clase II: receptor de vit D o de hormonas tiroídeas. Se encuentran principalmente en núcleo esperando ser activados, y se mantienen reprimidos o inhibidos por corepresores, cuando llega el ligando, se activa el receptor, sale el corepresor, llega un coactivador y ocurre expresión génica

Question 31

Blancos farmacológicos extracelulares

Answer 31

• Enzimas: por ejemplo ECA, importante para regulación CV. Fármacos como captopril o enalapril inhiben ECA y reducen la síntesis de angiotensina II, usándose en IC, HTA, etc
• Citoquinas: por ejemplo TNFalfa, implicado en muchas enfermedadees inflamatorias. Fármacos como infliximab, adalimumab y etanercept, a través de efecto antígeno-anticuerpo, bloquean el efecto de TNFalfa, usándose en AR, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc

Question 32

Tipos de respuesta a fármacos

Answer 32

• Respuesta esperada
• Respuesta parcial, el efecto no es el esperado con la dosis
• No respuesta o respuesta adversa

Question 33

Factores involucrados en la variabilidad en respuesta a fármacos

Answer 33

• Factores relacionados con el px
• -> Factores genéticos (esto es lejos lo más importante)
• -> Factores individuales ambientales
• -> Ritmos circadianos
• -> Factores individuales fisiológicos
• Factores relacionados con la enfermedad (patologías concomitantes)
• Factores relacionados con el tto (interacciones con otros fármacos)

Question 34

¿Qué es un polimorfismo?

Answer 34

Modificaciones genéticas que ocurren en más del 1% de la población. Tienden a ocurrir en exones, aunque igual pueden ocurrir en intrones. En la mayoría de los casos es por un simple nucleótido:

• No sinónimo
• Sinónimo, este igual puede cambiar el fenotipo, ya que la lectura del codón por el ribosoma puede alterarse, a pesar de que sea el mismo aác
• Inserciones o duplicaciones

Question 35

¿Qué se hace actualmente para entregar dosis de fármacos en casos de mutaciones?

Answer 35

Se individualiza la dosis a expensas del fenotipo y genotipo del px, entonces a los que tienen una mutación que genera una reducción en capacidad metabólica por ej., se les reduce la dosis, normalizando la concentración y evitando la toxicidad

Question 36

Polimorfismos que afectan la farmacocinética de un fármaco

Answer 36

Están relacionados con la capacidad de metabolizar el fármaco, como mutaciones en enzimas de fase I o II, alterando la biodisponibilidad y concentración esperada del fármaco. Ej alteración de citocromo o de acetiltransferasa

Question 37

Polimorfismo que afectan la farmacodinamia de un fármaco

Answer 37

Afectan habitualmente a los receptores, por lo que no alteran la concentración del fármaco, sino su afinidad al receptor y por ende su efecto, que si se termina reduciendo habría que aumentar la dosis a expensas de un mayor riesgo de efectos secundarios. Lo mejor acá es cambiar el fármaco

Question 38

Variabilidad étnica en la respuesta a fármacos

Answer 38

• Acetaldehído deshidrogenasa (AcDH): enzima mutada sobre todo en personas orientales, teniendo una actividad disminuida
• Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PDH): disminuye su actividad en px expuestos a malaria crónicamente, por lo que están más expuestos a hemólisis ya que no se pueden proteger del estrés oxidativo al no poder reducir el glutatión

Question 39

Variabilidad en la respuesta a fármacos por la dieta

Answer 39

Ciertos grupos alimenticios o elementos de la alimentación pueden afectar el metabolismo de los fármacos, por ejemplo el jugo de pomelo inhibe citocromo 3A4, citocromo 1A2 y glicoproteína P, pudiendo aumentar o disminuir el metabolismo

Question 40

Variabilidad en respuesta a fármacos por cigarro y alcohol

Answer 40

• Cigarro: estas moléculas inducen a los citocromos, aumentando el clearance o metabolismo de algunos fármacos, lo que puede reducir su eficacia
• Alcohol:
• -> Consumo agudo: disminuye la actividad de los citocromos por competencia, aumentando la concentración de ciertos fármacos como amitriptilina, diazepam, fenitoína y warfarina (anticoagulante)
• -> Consumo crónico: aumenta la actividad de los citocromos, ya que aumenta la expresión de estas enzimas, reduciendo la concentración de ciertos fármacos

Question 41

Variabilidad en respuesta a fármacos por edad

Answer 41

• Niños: los neonatos hasta los 4-6 meses tienen una función renal disminuida, lo que disminuye el clearance de ciertos fármacos. Además, tienen una capacidad metabólica de fase II disminuida (como la glucuronidación o la acetilación), por lo que ciertos fármacos no se pueden metabolizar bien (ej sd del niño gris por cloranfenicol)
• Ancianos: desde los 40-50 años disminuye la capacidad funcional de varios órganos, y acá se destaca la disminución de función renal y hepática, por lo que hay que tener ojo con las dosis

Question 42

Interacciones farmacológicas: polifarmacias

Answer 42

Existen fármacos que pueden inhibir la capacidad enzimática del individuo, así como otros que son inductores enzimáticos, apresurando el metabolismo. Esto puede alterar los efectos de otros fármacos dependiendo del metabolismo

Question 43

Variabilidad en respuesta a fármacos por patologías

Answer 43

Patologías como la insuficiencia renal, que reduce notoriamente la función del riñón, o la insuficiencia hepática, que reduce el metabolismo de los fármacos, altera el efecto de estos según el metabolismo que tengan

Question 44

¿Qué es lo que se hace actualmente para descubrir un fármaco útil?

Answer 44

Se observa cuál es la proteína o molécula, más general cuál es el blanco a tratar que esté generando el problema, se estudia dónde se puede inhibir o actuar para impedir su efecto y se puede usar cierto fármaco o modificar la estructura de ciertos fármacos para tratar la condición

Question 45

¿Qué se hace en la fase preclínica?

Answer 45

Se estudia la farmacocinética, farmacodinamia, toxicidad del fármaco (su función, qué lo inhibe, cómo mejorar la molécula, etc), tanto in vitro como en animales para determinar su eficacia e identificar la dosis que se podría extrapolar al humano

Question 46

¿Qué se hace en la fase 1?

Answer 46

Primer estudio en humanos. Lo principal es evaluar la seguridad y farmacocinética del fármaco en humanos, aplicar distintas dosis crecientes para ver si hay toxicidad, o algún efecto inesperado, la capacidad de absorción, la vía de entrada. Para esto se usan unos 20-80 participantes voluntarios sanos, para identificar las dosis óptimas

Question 47

¿Qué se hace en la fase 2?

Answer 47

Aquí se confirma la seguridad ya que hay más participantes (cientos), que no son sanos, sino que son px con la enfermedad, para poder empezar a demostrar los beneficios de la terapia y la eficacia de la molécula con la dosis. Se asegura la seguridad ya que hay más probabilidad de observar algún efecto secundario

Question 48

¿Qué se hace en la fase 3?

Answer 48

Aquí ya se usan de cientos a miles de px para confirmar aún más la seguridad. La finalidad de esta fase es establecer la eficacia del fármaco vs un estándar (se evalúa como: terapia estándar vs terapia estándar + fármaco nuevo), si no hay un estándar entonces se evalúa vs el placebo. Aquí se consigue la licencia para ser comercializado

Question 49

¿Qué se hace en la fase 4?

Answer 49

El fármaco ya se encuentra en el mercado, y por un lado se evalúa la seguridad y efectividad a largo plazo, como por ejemplo ver si en realidad genera un cambio en la sobrevida de los px a la larga. También se estudian grupos que fueron excluidos de los ensayos iniciales como niños, ancianos y embarazadas para ver eficacia y seguridad en estos grupos particulares. Por último se hacen estudios para demostrar su seguridad y eficacia en otras patologías

Question 50

¿Qué se hace en la fase 0?

Answer 50

Es una nueva fase entre la preclínica y la 1, donde se estudia el fármaco con menos personas que la 1 (también voluntarios sanos), con el fin de determinar las características iniciales del fármaco en el humano (si se alcanza cierta concentración, en qué tiempo, qué tan rápido se metaboliza y/o elimina), y también si es que efectivamente modula el blanco y si tendrá algún efecto en el receptor humano

Question 51

Reacciones adversas a medicamentos (RAM)

Answer 51

Respuestas nocivas, no deseadas y no intencionadas tras dosis normales. Los efectos adversos pueden ser nocivos (tóxicos) o no nocivos (efectos secundarios). Los nocivos pueden ser farmacológicos, patológicos o genotóxicos

Question 52

Tipos de RAM

Answer 52

• Tipo A: previsibles, esperadas y ampliamente descritas
• Tipo B: imprevisibles, a veces descritas, se desconoce a qué px le ocurrirá
• Tipo C: asociadas a ttos prolongados
• Tipo D: largo período de latencia o retardados
• Tipo E: sd de retirada (abstinencia)

Question 53

Reacciones tipo A

Answer 53

1. Relacionadas con el mecanismo de acción
2. Sobredosificación de fármacos
3. Interacciones medicamentosas: estos mecanismos pueden ser farmacocinéticos (afectan ADME) o farmacodinámicos (afectan a receptores u otros)

Question 54

Interacciones farmacocinéticas en tipo A

Answer 54

• Absorción: las proteínas de eflujo (como gp-p) dificultan la absorción. Quinidina, al igual que otros fármacos, disminuye la actividad de gp-p, aumentando las concentraciones de otros fármacos
• Metabolismo: inductores e inhibidores de CYP450
• Excreción: interacción entre antibióticos y ACO

Question 55

Interacciones farmacodinámicas en tipo A

Answer 55

• Efecto sinérgico: C > A + B
• Efecto sumatorio: C = A + B
• Efecto antagónico: C < A + B

Question 56

Reacciones tipo B (de hipersensibilidad)

Answer 56

Muy descritas, pero no siempre se sabe qué px las presentará:

• Tipo I: inmediata, mediada por IgE. Basófilos liberan compuestos vasoactivos (la más clásica)
• Tipo II: no inmediata, mediada por IgG e IgM. Destrucción celular, porque el fármaco se une a superficie celular
• Tipo III: complejos antígeno-anticuerpo
• Tipo IV: retardada, mediada por linfocitos