C2 CV 2 Flashcards
Fármacos que modifican la hemostasia
- Agentes antiplaquetarios
- Agentes fibrinolíticos
- Anticoagulantes
- Agentes hemostáticos
Agentes antiplaquetarios
- Inhibidores de ciclooxigenasa
- Inhibidores de fosfodiesterasa
- Inhibidores del receptor de ADP
- Antagonistas de GpIIbIIIa
- Antagonistas del receptor de trombina (PAR1)
Agentes fibrinolíticos
- Estreptoquinasa
- Factor activador del plasminógeno tisular
- Tenecteplase
Anticoagulantes
- Heparinas no fraccionadas
- Heparinas de BPM
- Inhibidores selectivos del factor Xa
- Inhibidores directos de trombina
- Warfarina
Agentes hemostáticos
Ácido tranexámico
Inhibidores de ciclooxigenasa (COX)
El principal exponente es el ácido acetilsalicílico que inhibe a la COX 1 plaquetaria, impidiendo la síntesis de los sustratos para la síntesis de tromboxano A2. Así, el TXA2 no actúa, impidiendo el aumento de Ca2+ intracelular que lleva a activación del receptor de fibrinógeno (GpIIbIIIa), y así disminuye la agregación plaquetaria
¿Para qué se usan los inhibidores de COX?
Se utilizan en prevención secundaria de la enfermedad isquémica cardíaca y en IAM.
Pueden producir sangrado gastrointestinal o de cualquier otro tipo
Inhibidores de fosfodiesterasa
Aumentan las concentraciones de AMPc en la plaqueta, lo que lleva a disminución de Ca2+ y por ende disminución de agregación plaquetaria. El principal es dipiridamol, que tiene un efecto débil, por lo que debe ir asociado a otro antiagregante como aspirina
Problema de dipiridamol
Tiene un efecto vasodilatador coronario que puede producir el fenómeno de “robo coronario”, que provoca un aumento de la perfusión por vasodilatación en regiones normales del corazón a expensas de las regiones isquémicas, por lo que este fármaco no es útil en IAM
Antagonistas del receptor de ADP P2Y12 plaquetario
Por este receptor se activa PKA, que conlleva la activación plaquetaria. Aquí está el clopidogrel, que inhibe irreversiblemente al receptor P2Y12, tiene un inicio rápido (a diferencia de ticlopidina), en casos de IAM puede requerir dosis de carga. Este fármaco es metabolizado por la CY2C19 (citocromo), que posee polimorfismos, por lo que según el px puede haber una variante inactiva que no active el clopidogrel, que es una prodroga
¿Para qué se usa el clopidogrel?
Está indicado en combinación con AAS para prevenir la agregación plaquetaria en infarto y angioplastía, también se indica como prevención secundaria en IAM, ECV y enfermedad vascular periférica.
Tiene buen perfil de seguridad, pero como principal reacción adversa está el sangrado
Ticagrelor
Es un inhibidor reversible del receptor P2Y12. Está indicado para el SCA, y puede generar en un 15% de los px disnea
Antagonistas de la GpIIbIIIa
Impiden la unión de la plaqueta al fibrinógeno, aun cuando la plaqueta esté activada, así impiden la agregación plaquetaria.
Aquí están la eptifibatida (péptido sintético), el abciximab (Ac monoclonal cuya unión al receptor es irreversible) o el tirofibán (análogo de tirosina).
La principal RAM es el sangrado
Antagonistas del receptor de trombina (PAR1)
Este receptor está en las plaquetas y puede ser inhibido por agentes como el vorapaxar, el cual se une exclusivamente al receptor de las plaquetas, por lo que no tiene efectos anticoagulantes y se usa solamente en la prevención secundaria de IAM o ACV
¿Qué son los cumarínicos?
Inhiben a la enzima vitamina K reductasa, esencial para proporcionar la vitamina K reducida, que es el cofactor para la gamma carboxilación de los factores II, VII, IX y X, así como de las proteínas C y S.
Estos son warfarina y acenocumarol.
El efecto anticoagulante se mide por el índice internacional de normalización (INR)
Farmacocinética de los cumarínicos
- Biodisponibilidad del 100%
- Tienen un período de latencia que es proporcional a la vida media de los factores de la coagulación, por lo que se puede comenzar a ver su acción a las 24 h, llegando a un efecto máximo a las 48-72 h
- Unión a proteínas extensa
Metabolización de cumarínicos
Son metabolizados por el sistema CYP450, por lo que participan en múltiples interacciones medicamentosas. Por ejemplo:
- Agentes como carbamazepina, fenitoína, rifampicina o vitamina K pueden disminuir el efecto de la warfarina porque inducen al CYP450
- Amiodarona, clopidogrel, fluoxetina, fluconazol, metronidazol y sulfametoxazol inhiben el metabolismo de la warfarina, por lo que aumentan su efecto, con el consiguiente sangrado
RAMs de cumarínicos
Además de sangrado:
- Teratogenia y sangrado fetal. Por esto están contraindicados en el embarazo
- Trombosis microvascular o necrosis cutánea (por deficiencia de proteínas C y S)
Heparinas
Hay de 2 tipos, la no fraccionada y las de bajo peso molecular. Estas aceleran la actividad de la antitrombina III, que es una proteína capaz de inhibir a los factores IIa, IXa, Xa, XIa y XII. Es una unión irreversible entre la proteasa y la antitrombina, lo que hace que el factor sea retirado de la cascada de coagulación. Es un medio de frenar la coagulación descontrolada
Heparinas de bajo peso molecular
Inactivan preferentemente al factor Xa. Aquí están la enoxaparina, dalteparina y tinzaparina.
Estas se unen al factor Xa, pero no tienen la capacidad de unirse a la trombina
Heparina no fraccionada
Estas deben unir antitrombina III y trombina para que se pueda producir la inactivación. Sin embargo, también tienen la capacidad de unir al factor Xa, por lo que es capaz de inactivar ambos factores de la coagulación
Usos de las heparinas
Se utilizan para profilaxis y tto de trastornos tromboembólicos. Estas, especialmente las no fraccionadas, deben ser monitoreadas mediante el TTPA, las de bajo peso no requieren de este monitoreo ya que tienen un perfil farmacocinético y de seguridad superior
RAMs de heparinas
Siempre está el riesgo de sangrado, pero también pueden producir trombocitopenia inducida por heparina, en la cual hay Ac que se unen a las plaquetas, provocando su rápido retiro de la sangre:
- Tipo I: trombocitopenia que responde a la suspensión de heparina
- Tipo II: es mucho más severa, ya que los Ac también activan la agregación plaquetaria, por lo que pueden ser causales de trombosis
Inhibidores selectivos del factor Xa
Se pueden unir al factor Xa propiamente tal o a la antitrombina III en el caso del fondaparinux (es absolutamente selectivo de ATIII) que acelera su unión con el factor Xa, pero al ser un pentasacárido no puede unirse a ningún otro factor de la coagulación, por lo que afecta selectiva y exclusivamente al factor Xa. Rivaroxabán y apixabán se unen directamente al factor Xa, y son absolutamente selectivos de este
Rivaroxabán
Es de uso oral, se indica para la prevención de los ACV en px con FA y para el tto de TVP, que ocurre después de cirugías mayores. También sirve para el tto de la TVP o prevención del TEP
Inhibidores directos de trombina
Se unen directamente a trombina por lo que la inactivan de forma selectiva. Aquí están lepirudina, bivalirudina, argatrobán y dabigatrán.
Como análogos de huridina están lepirudina y bivalirudina. Estos se unen a la trombina, siendo derivados de la huridina (proteína de la sanguijuela)
Uso de inhibidores directos de trombina
Estos fármacos son de aplicación parenteral y están indicados para:
- Tto de trombocitopenia inducida por heparina (lepirudina, argatrobán)
- Tto anticoagulante durante la angioplastía coronaria (bivalirudina)
- Tromboembolismo en FA o TVP (dabigatrán)
Estreptoquinasa
Proteína producida por el estreptococo β-hemolítico y que es capaz de activar el plasminógeno, esto acelera la capacidad del plasminógeno para activar la plasmina, por lo que la plasmina aumenta su concentración y puede disolver cualquier agregado de fibrina
Problema de la estreptoquinasa
Es un fármaco muy antigénico, por lo que puede pasar que px que reciban una segunda dosis de estreptoquinasa puedan desarrollar reacciones alérgicas severas, además tiene el inconveniente de que es inespecífica, ya que actúa sobre cualquier tipo de trombo
Factor activador del plasminógeno tisular recombinante humano (Alteplase)
El alteplase está capacitado para producir una fibrinólisis local en trombos frescos (tiene cierta selectividad, no como estreptoquinasa), sin embargo, tiene un alto riesgo de producir sangrado sistémico, por lo que su uso debe hacerse en contexto hospitalario y bajo supervisión estrecha
¿Por qué se da el potencial de membrana de reposo?
Está dado por el número de canales y su conductancia. Normalmente, este está dado por el potencial de reposo del K+
Fases del potencial de acción en células marcapaso
- Fase 4: despolarización lenta y espontánea por corriente If, que son canales catiónicos no selectivos (particularmente Na+)
- Fase 0: despolarización mediada por apertura de canales de Ca2+ voltaje dependientes
- Fase 3: apertura de canales de K+ que disminuyen el PM hasta aprox -60 mV
Fases del potencial de acción de células no marcapaso
- Fase 0: despolarización rápida por canales de Na+ activados por voltaje. Estos se inactivan por el aumento de voltaje
- Fase 1: se activan corrientes de K+ transitorias (Ito)
- Fase 2: la fase de meseta se da por apertura de canales de Ca2+ voltaje dependientes, que contrarrestan la salida de K+
- Fase 3: dada principalmente por la salida de K+. Estos canales se desactivan a -40 mV
- Fase 4: la repolarización se completa con canales de K+ tipo Ik1
Características de fase 2 del potencial de acción de células no marcapaso
- Los canales de corriente ICaT se inactivan con el tiempo y son insensibles al bloqueo con DHP como nifedipino
- Los ICaL, que es la corriente que predomina se activa a -30 mV y se inactiva lento; además, es sensible al bloqueo con DHP (nifedipino), diltiazem y verapamilo
Determinación de la tasa de disparo
Hay 3 factores que determinan la tasa de disparo:
1. Aumento del índice (o pendiente) de despolarización espontánea de la fase 4
2. Disminución del potencial umbral
3. Si el potencial diastólico máximo (PM en reposo) se vuelve más positivo
Las distintas células marcapaso tienen distintas tasas de disparo intrínsecas, la del NS es de 60-100 lpm y suprime a los otros marcapaso, los cuales se denominan “marcapasos subsidiarios”. Esta supresión ocurre por sobreestimulación
Automaticidad alterada por el SNA
La estimulación por el SNS activa al receptor β1, induciendo apertura de canales If, lo que genera una despolarización de fase 4 más rápida. El SNS también activa canales de Ca2+, cambiando el umbral a potenciales más negativos. Todo esto aumenta la FC.
La estimulación por el vago (SNP) por acetilcolina:
1. Reduce la corriente marcapasos al disminuir la apertura de If
2. Reduce la apertura de canales de Ca2+, aumentando el umbral
3. Hace que el PDM sea más negativo al aumentar la apertura de canales de K+
¿Qué ocurre si la tasa de disparo del NS es muy lenta?
Puede ocurrir un latido de escape, en que un marcapasos subsidiario inicia un impulso. Un ritmo de escape puede darse por disfunción del NS más prolongada
¿Qué pasa cuando las células de marcapasos subsidiarios se alteran?
Si desarrolla una tasa de disparo intrínseca más rápida que la tasa del NS (aunque este se encuentre indemne) ocurre un latido ectópico. La isquemia, las anormalidades electrolíticas o el tono simpático elevado pueden producir un ritmo ectópico
Células no marcapaso alteradas
Una injuria tisular puede alterar el PM, haciéndolo más positivo, con lo cual las células no marcapaso pueden disparar de forma espontánea. También puede alterar las conexiones, alterando la supresión por sobreestimulación, permitiendo que haya ritmos de escape, causando una arritmia
¿Qué son los pos-potenciales?
Ocurren cuando un potencial de acción normal dispara despolarizaciones extra. Los hay tempranos y tardíos
Pos-potenciales tempranos
El pos-potencial ocurre durante el potencial de acción. Esto se da en condiciones en que se prolonga el potencial de acción (QT prolongado). Puede ocurrir un pos-potencial temprano durante la fase de meseta (fase 2), dado por una corriente de entrada de Ca2+, o durante la fase 3, dado por canales de Na+ parcialmente reactivados.
Si esta se mantiene puede llevar a un torsade de pointes (urgencia médica)
Pos-potenciales tardíos
Se producen luego de completar la repolarización, probablemente producto de altos niveles de Ca2+ intracelular, que son intercambiados por Na+, lo que dispara potenciales
Defectos en la conducción del impulso por reentrada
Ocurre cuando un circuito eléctrico estimula un área en forma repetida y rápida. Se deben dar 2 condiciones:
- Bloqueo unidireccional
- Velocidad lenta de conducción retrógrada
Bloqueo de la conducción
Ocurre cuando un impulso no se propaga porque se encuentra tejido cardíaco no excitable: tejido en período refractario o dañado por traumatismo, isquemia o cicatrización
Vías del tracto accesorias
Algunas personas poseen vías accesorias que rodean el nodo AV. Un impulso originado en el NS se conduce por el haz hacia los ventrículos de forma más rápida que por el nodo AV. Los ventrículos reciben tanto esta estimulación como la propagada por la vía normal.
En el ECG se observa como un QRS más ancho con onda delta
Mecanismos de acción de fármacos antiarrítmicos
Alteran:
1. El PDM en las células marcapaso y/o el PM de reposo de las células ventriculares
2. La tasa de despolarización de fase 4
3. El potencial umbral (bloqueo de canales Na+ o Ca2+)
4. La duración del potencial de acción (bloqueo de canales de K+)
Los antiarrítmicos actúan sobre determinados estados de cada canal, dado que tienen distintas afinidades por los distintos estados.
Estos fármacos también pueden CAUSAR arritmias
Clases de agentes antiarrítmicos
Clasificación Vaughn-Williams: I Bloqueadores del canal de Na+ II Antagonistas del receptor β-adrenérgico III Bloqueadores del canal de K+ IV Bloqueadores del canal de Ca2+
Clase I: Bloqueadores rápidos del canal de Na+
Reducen la automaticidad de las células del NS:
1. Aumentan el valor del umbral
2. Reducen la pendiente de despolarización de fase 4
Además, actúan sobre los miocitos ventriculares reduciendo la reentrada, mediante disminución de la velocidad de fase 0 (reducen la velocidad de conducción a través del tejido cardíaco). Al disminuir la velocidad de conducción, se busca que se reduzca tanto que la propagación se extinga antes de que pueda reestimular a los miocitos en una reentrada
Fármacos Clase IA
Bloquean de forma moderada canales de Na+ abiertos, pero también bloquean canales de K+, lo que reduce la corriente de salida de K+ responsable de la repolarización, prolongado la repolarización. Esto disminuye la velocidad de conducción y aumenta el período refractario, disminuyendo la reentrada.
No se usan para arritmias que amenacen la vida.
Estos son quinidina, procainamida y disopiramida
Quinidina
Presenta además un efecto anticolinérgico, lo que puede aumentar la velocidad de conducción en el nodo AV, por lo que junto a este se debe agregar un agente que enlentezca la conducción en nodo AV.
- RAM: diarrea, náusea, cefalea y mareo
- Contraindicaciones: QT prolongado y consumo de medicamentos que lo prolonguen
- Contraindicaciones relativas: aumenta los niveles de digoxina (ambos metabolizados por CYP450), generando toxicidad
Procainamida
Se usa para:
1. Arritmias ventriculares y supraventriculares
2. Conversión farmacológica de FA de nuevo inicio
3. Disminuir la probabilidad de arritmias por reentrada en IAM, incluso con GC disminuido
Tiene pocos efectos anticolinérgicos y no altera los niveles de digoxina.
- RAM: sd tipo lupus y Ac antinucleares
Disopiramida
Similar a quinidina, diferenciándose en sus RAM. Causa menos efectos GI, pero más efectos anticolinérgicos: retención urinaria y boca seca.
Deprime la contractilidad miocárdica (se usa en MCH y síncope neurocardiogénico). A veces se usa en TSV.
- Contraindicada: uropatía obstructiva o glaucoma, bloqueo AV, IC descompensada
Fármacos Clase IB
Bloquean a los canales de Na+ abiertos e inactivos, por lo que mientras más tiempo pasen en este estado, mayor es la efectividad, ej en isquemia miocárdica.
Estos son lidocaína, mexiletina y fenitoína
Lidocaína
- Arritmias ventriculares en situaciones de urgencia
- En px hemodinámicamente estables se usa para el tto de taquiarritmias ventriculares o contracciones prematuras frecuentes
- Anestésico local
No es efectivo para arritmias SV.
- RAM: confusión, mareo y convulsiones
Mexiletina
Análogo oral de lidocaína, similar a quinidina, pero no prolonga QT ni tiene efectos anticolinérgicos. Se usa en arritmia ventricular que amenaza la vida y como adyuvante de otros antiarrítmicos:
- Amiodarona: px con desfibriladores cardioversores o que tienen TV recurrente
- Quinidina o sotalol: aumentar eficacia antiarrítmica y reducir RAM
- RAM: náusea y temblor
Fenitoína
Antiepiléptico. Su uso es limitado en arritmias. Es efectiva en taquicardia ventricular en niños
Fármacos Clase IC
Bloqueadores más potentes del canal de Na+, y no tienen efecto en la duración del potencial de acción. Suprimen las contracciones ventriculares prematuras y previenen la TPSV prematura y la FA, pero tienen efectos depresores en la función cardíaca. Además, tienen efectos proarrítmicos.
Aquí están flecainida, encainida, moricizina y propafenona
Flecainida
Su uso principal es en prevención de arritmias auriculares en px con corazones estructuralmente normales.
Puede EMPEORAR la arritmia en px con taquiarritmias ventriculares preexistentes y a quienes tienen historia de IAM, enfermedad isquémica o cardíaca estructural.
- RAM: disfunción sinusal, reducción en la velocidad de conducción y bloqueo de conducción
Clase II: Antagonistas β-adrenérgicos (βB)
Inhiben la señalización simpática de las regiones estimuladoras del corazón. La activación de receptores β1 en el NS aumenta la corriente If, lo que aumenta la tasa de despolarización de la fase 4, aumentando la FC. La estimulación de receptores β1 en nodo AV aumenta las corrientes de Ca2+ y K+.
El nodo AV es más sensible a los βB, que reducen la tasa de despolarización de fase 4 y prolongan la repolarización, disminuyendo FC, y con ello la demanda de O2
¿Para qué se usan los βB?
Son los fármacos más usados para el tto de arritmias ventriculares y SV precipitadas por la estimulación simpática. Reducen la mortalidad luego del IAM, incluso en DM o asma
Tipos de βB
- β1 y β2: propanolol -> taquiarritmias por estimulación de catecolaminas en ejercicio o estrés emocional
- β1: atenolol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol -> nebivolol además estimula la producción endotelial de NO
- β1, β2 y α1: labetalol, carvedilol -> inducen, además de ser βB de β1, vasodilatación
RAMs de βB
- Antagonismo de β2 causa espasmo muscular: broncoespasmo, extremidades frías e impotencia
- Antagonismo β1: disminución del inotropismo, bloqueo cardíaco y bradicardia
- En SNC: insomnio y depresión
Clase III: Inhibidores de la repolarización
Bloquean los canales de K+. Se genera una corriente hiperpolarizante pequeña, lo que alarga la repolarización. Al alargar la meseta aumenta el período refractario, reduciendo la reincidencia de reentrada, pero esto aumenta la probabilidad de generar un pos-potencial temprano y torsade de pointes.
Aquí están ilibutilida, dofetilida, sotalol, amiodarona y dronedarona
Ilibutilida
Inhibe la corriente K+ rectificadora tardía. Potencia una corriente de entrada de Na+ que prolonga la repolarización. Se usa para terminar FA y flutter auricular.
- RAM: prolongación del QT -> torsade de pointes
Dofetilida
Inhibe al componente rápido de la corriente K+ rectificadora tardía. No tiene efecto en la corriente de entrada de Na+. Se usa para la cardioversión de FA o flutter altamente sintomáticos.
No tiene efectos inótropos negativos, por lo que se puede usar en px con FEVI reducida. Sin embargo, puede producir arritmias ventriculares.
- RAM: torsade de pointes
Sotalol (es de Clase I y II)
Antagoniza receptores β y aumenta la duración del PdA al bloquear los canales de K+. Se usa para el tto de arritmias ventriculares graves, en px que no toleran los RAM de amiodarona, y para prevención de flutter o FA recurrentes.
- RAM: fatiga y bradicardia, torsade de pointes
Amiodarona (es Clase I, II y IV)
Altera la membrana lipídica en la que se ubican los receptores y canales iónicos:
- Alarga el período refractario al inhibir canales de K+ responsables de repolarización
- Bloquea canales de Na+ (estado inactivo), reduciendo la tasa de disparo en células marcapaso
- Antagoniza receptores β y α adrenérgicos
- Bloquea canales de Ca2+, causando bloqueo AV y bradicardia
¿Para qué se usa la amiodarona?
Para el tto de arritmias que amenazan la vida, incluidas TV y FV.
Para prevención de flutter y FA paroxísticas recurrentes
RAMs de amiodarona
- CV: disminuye función del nodo AV y NS, disminuye contractilidad miocárdica, produce hipotensión
- Pulmonar: neumonía
- Tiroídea: hiper o hipotiroidismo
- Hepática: enzimas hepáticas elevadas
- Neurológica: neuropatía periférica, cefalea, ataxia, temblores
Contraindicaciones de amiodarona
- Shock cardiogénico
- Bloqueo AV 2° o 3°
- Disfunción grave del NS con marcada bradicardia sinusal o síncope
Dronedarona
Creada para ser similar a amiodarona, pero sin sus efectos adversos.
Aumenta la mortalidad en px con IC sistólica. También está contraindicada en FA permanente, y se asocia a hepatotoxicidad
Clase IV: Bloqueadores del canal de Ca2+
Actúan preferentemente en NS y nodo AV. Enlentecen la despolarización, lo que disminuye la velocidad de conducción por el nodo AV, bloqueando las arritmias por reentrada en el nodo AV.
Aquí están los DHP y NDHP
BCC como antiarrítmicos
- DHP (nifedipino, amlodipino): actúan principalmente en el músculo liso vascular
- NDHP: más selectivos de tejidos cardíacos. Son usados para tratar TPSV por reentrada. Rara vez se usan en TV. Verapamil en particular se usa en HTA y angina vasoespástica (de Prinzmetal)
- RAM: bloqueo AV, ojo con la interacción con βB. Aumentan los niveles de digoxina
Adenosina como antiarrítmico
Estimula receptores purinérgicos P1 (A1), con lo que abre un canal de K+ acoplado a proteína G e inhibe la conducción NS, auricular y AV. Se utiliza en conversión de TPSV de QRS angosto. Su vida media es < 10 seg
- RAM: transitorios -> cefalea, rubor, dolor torácico e inhibición excesiva de NS o AV, broncoconstricción
Ranolazina como antiarrítmico
Mejora la capacidad de ejercicio y reduce eventos de angina en angina crónica estable.
- RAM: náusea, estreñimiento, mareo
Ivabradina como antiarrítmico
Inhibe la corriente If, con lo que disminuye el ritmo cardíaco, reduciendo la demanda de O2. Se usa en IC cuando la FC sigue > 70 lpm a pesar del uso de βB.
- Contraindicada en bradicardia
Fármacos de acción inotrópica
- Digitálicos: digoxina
- Agonistas adrenérgicos: isoproterenol, dopamina, dobutamina
- Inhibidores de la fosfodiesterasa: milrinona
- Sensibilizadores de Ca2+: levosimendán
- Activadores de miosina: omecamtiv mecarbil
ATP en la fisiología miocárdica
La función normal del sistema contráctil necesita de ATP, la actividad ATPasa de miosina aporta la energía para impulsar la contracción y reestablecer las proteínas contráctiles, causando relajación. Si hay una cantidad insuficiente de ATP, el miocardio no podrá relajarse.
Hay una estrecha relación entre la longitud del músculo y el desarrollo de tensión, mientras más se estire, más sitios se podrán encontrar disponibles para la interacción
Bomba de Ca2+ e intercambiador Na+/Ca2+
La actividad de Na+/K+ ATPasa es crucial para mantener el PM de reposo y se liga a la concentración de Ca2+ intracelular por el intercambiador Na+/Ca2+, el cual intercambia Na+ por Ca2+ en ambas direcciones. En condiciones normales, la baja concentración de Na+ intracelular propicia la entrada de Na+ y la salida de Ca2+. Digoxina actúa sobre este mecanismo al inhibir a la bomba.
La bomba de Ca2+ saca Ca2+ frente a la presencia de ATP
Almacenamiento y liberación de Ca2+
El aumento de niveles de Ca2+ abre el canal receptor de ryanodina, pero también forma un complejo Ca2+-Calmodulina que inhibe la liberación de Ca2+ al disminuir el tiempo de apertura del receptor. El Ca2+ en citosol además estimula a SERCA. El ATP propicia tanto la estructura abierta del canal de ryanodina como la acción de SERCA
¿Cómo se media la actividad de SERCA?
Es regulada por fosfolambán, que se encuentra en la membrana del RE e inhibe a SERCA. Fosfolambán es inhibido por fosforilación por PKA (por AMPc)
Señalización de receptor adrenérgico en el ciclo de Ca2+
La estimulación β1:
1. Aumenta la entrada de Ca2+, generando un efecto inotrópico positivo que aumenta el volumen expulsado sin aumentos en precarga
2. Efecto cronotrópico positivo
3. Efecto lusitrópico positivo (aumenta velocidad de relajación miocárdica), permitiendo un llenado adecuado del ventrículo
Los efectos 1 y 2 generan aumento del GC.
El efecto del SNS es más complejo en circulación periférica: β2 disminuye la RVP y postcarga, α1 hace lo contrario
Sensibilidad de proteínas contráctiles al Ca2+
El estiramiento de los sarcómeros aumenta la sensibilidad al Ca2+, la cual también es modificada por la fosforilación de troponina I por PKA (disminuye la sensibilidad)
Fisiopatología de la disfunción contráctil
- Falta de regulación de la homeostasis del Ca2+, lo que prolonga el PdA
- Cambios en regulación y patrón de proteínas contráctiles (a proteínas fetales), que se vuelven disfuncionales
- Alteraciones en las vías de transducción de señales, con downregulation de receptores β-adrenérgicos. Hay un aumento de la kinasa del receptor y la proteína inhibitoria Gαi. Esto causa reducción de la fosforilación de fosfolambán y disminuye los niveles de AMPc
¿Qué hacen los digitálicos?
Inhiben la bomba Na+/K+ ATPasa, lo que aumenta el Na+ intracelular, y con ello se activa el intercambio Na+/Ca2+, entrando así Ca2+. Además, tiene efectos autonómicos al actuar sobre las bombas de la MP de las neuronas, lo que inhibe el SNS, sensibiliza a los barorreceptores y aumenta el tono vagal. También altera propiedades electrofisiológicas, al reducir la automaticidad del nodo AV, prolongando su período refractario y disminuyendo la velocidad de conducción, por esto se usan en FA
Problemas de los digitálicos
Especialmente la digoxina, tienen un estrecho margen terapéutico: se elimina en gran parte por el riñón, por lo que en insuficiencia renal puede generar toxicidad. También por esto no deben usarse en dosis de carga, ya que favorecen la intoxicación.
En estos casos existe la digitoxina, que se elimina por hígado, siendo una alternativa para px con IC y ERC
Condiciones que favorecen la toxicidad de los digitálicos
- Hipokalemia
- Hipomagnesemia
- Hipercalcemia
- Hipotiroidismo
- Hipoxia
- Insuficiencia renal
Interacciones farmacológicas de los digitálicos
- βB y BCC, ambos pudiendo reducir el efecto inótropo
- Diuréticos pueden aumentar la intoxicación por digoxina
- ATB: aumenta su absorción
- Verapamil o amiodarona elevan sus niveles sanguíneos
¿Cómo se trata la intoxicación por digoxina?
Debe tratarse normalizando los niveles de K+. Además, pueden usarse Ac anti-digoxina
¿En qué se usan los digitálicos?
Se usan especialmente cuando un px tiene IC asociado a FA. Son bradicalizantes, dado que actúan a nivel del nodo AV (por acción vagal), disminuyen la velocidad de conducción AV, junto con su acción inótropa positiva
Agonistas del receptor β-adrenérgico como inotrópicos
Su uso se reserva para el apoyo a corto plazo de la circulación deteriorada. Comparten los efectos adversos de taquicardia, arritmia y elevado consumo de O2. Además, puede ocurrir tolerancia por downregulation y desensibilización. Tienen baja biodisponibilidad y deben administrarse vía EV.
Estos son adrenalina, noradrenalina, isoproterenol, dopamina y dobutamina
Adrenalina / Epinefrina
Tiene una acción β1 (aumento de FC e inotropismo) y β2 (broncodilatación y vasodilatación), como también α1 (vasoconstricción, mantiene PA) y α2.
Se usa en shock anafiláctico, ya que permite sostener la PA con α1, la broncodilatación con β2, y aumenta la contractilidad con β1. Es así como se usa en emergencias, como en resucitación en paro cardíaco.
- RAM: taquicardia y arritmias ventriculares que amenazan la vida
Noradrenalina / Norepinefrina
Tiene un estímulo principalmente α1, generando vasoconstricción, como también α2 y β1 en menor medida. Es utilizado en emergencias, como shock grave con vasodilatación (shock distributivo) importante, para sostener la PA. Se utiliza por vía parenteral para hTA severa.
- RAM: taquicardia, arritmia y aumento del consumo de O2
Agonistas β-selectivos como inotrópicos
El estímulo β1 produce:
1. En el corazón: aumento de contractilidad y velocidad de conducción AV. Estimula el NS, aumentando FC
2. A nivel renal: aumenta la secreción de renina
El estímulo β2 produce relajación del músculo liso vascular, bronquial y gastrointestinal
Isoproterenol
Agonista β-selectivo. Tiene acción sobre β1, β2 y β3. Se usa en algunos casos de emergencia, en que es necesario aumentar el inotropismo y FC (bradicardia extrema, antes de colocar un marcapaso), y en los que se tiene una PA que permita su administración.
Se usa en casos excepcionales
Aminas usadas en IC descompensada/aguda
- Isoproterenol, usado en casos muy específicos, por la posibilidad de producir arritmias
- Dopamina
- Dobutamina
Los 3 son de uso parenteral (los únicos inótropos orales son los digitálicos)
Dopamina
Indicada en shock cardiogénico. Su administración es por infusión continua. Tiene efecto dosis dependiente, según dosis:
1. Baja (0.5-3 ug/kg/min): estímulo dopaminérgico (dosis diurética, por estímulo vasodilatador a nivel renal)
2. Intermedia (3-10 ug/kg/min): estímulo β1, inótropo positivo
3. Alta (> 10 ug/kg/min): estímulo α1, eleva PA
Puede inducir arritmias cardíacas
Dobutamina
Catecolamina sintética. Indicada en shock cardiogénico (estímulo β1 inotrópico) e IC grave.
Su efecto es principalmente β1, también es por infusión continua. También puede inducir arritmias
- Contraindicada en HTA, angina, taquiarritmias y estenosis hipertrófica subaórtica
Otros inotrópicos parenterales
- Milrinona, Inamrinona: inhiben PD3, aumentando el AMPc, lo que aumenta contractilidad y relajación miocárdica; en vasos causa vasodilatación, reduciendo postcarga. Se usa en IC descompensada. Inamrinona puede producir trombocitopenia
- Levosimendan: sensibilizador de Ca2+. Se usa en IC crónica
- Omecamtiv mecarbil: activador de miosina
Inótropos orales en IC
Todos estos, excepto digitálicos, aumentan la mortalidad al tomarlos de forma crónica, por IC crónica. Son xamoterol, ibopamine, enoximona, milrinona, vesnarinona
Fisiopatología de la cardiopatía isquémica
Se puede dividir en manejo de:
- Cardiopatía coronaria crónica (CCC), en que se busca mantener el equilibrio entre suministro y demanda de O2
- SCA, el objetivo es restaurar y/o mantener la permeabilidad del lumen de la arteria coronaria
Cardiopatía coronaria crónica
Es una reserva coronaria alterada, que lleva a desequilibrio entre suministro y demanda de O2
Reducción del flujo coronario
Como la estenosis disminuye la presión de perfusión, disminuye la reserva coronaria. La disfunción endotelial disminuye la capacidad de vasodilatación máxima
Grados de estenosis coronaria
- Estenosis epicárdica < 50% no reduce significativamente el flujo sanguíneo coronario máximo
- Estenosis > 80% los vasos endocárdicos deben dilatarse para proporcionar un adecuado flujo, incluso en reposo, disminuyendo la RC, lo que se manifiesta como angina al aumentar la demanda de O2
- La isquemia de reposo puede ocurrir con > 90% de estenosis
Disfunción endotelial
Se manifiesta como tono vascular aumentado y propiedades protrombóticas. Disminuye la producción de NO, predominando las sustancias vasoconstrictoras. Además, se promueve la trombosis en sitios de lesión, dado que el NO y la prostaciclina, que son antiplaquetarios y anticoagulantes, se encuentran disminuidos, predominando los factores procoagulantes
SCA
Se da en placas inestables o vulnerables, las cuales tienen capas fibrosas delgadas y propensas a romperse. Esto ocasiona la exposición de factores procoagulantes, activando la coagulación, la cual no se regula por la disfunción endotelial. La mortalidad del IAM con SDST disminuye con la pronta desoclusión de la arteria. La muerte celular ocurre desde el endocardio hacia la superficie epicárdica
Fármacos para CCC
- βB
- BCC
- Nitratos
- AAS
- Reductores de lípidos
- Moduladores metabólicos
βB en CCC
Son la base del tto en angina estable crónica, porque disminuyen la demanda de O2 al disminuir FC y contractilidad. Además, al disminuir FC aumentan el tiempo de llenado y perfusión de las coronarias.
También se usan en IC
Problemas de βB en CCC
En general son bien tolerados, pero hay que tener cuidado con βB junto a BCC NDHP, porque puede provocar supresión sinérgica de la automaticidad del NS (bradicardia extrema) o bloqueo AV. Pueden exacerbar la bradicardia y el bloqueo AV de alto grado. Pueden exacerbar la broncoconstricción.
- RAM: fatiga, letargo, insomnio e impotencia
Bloqueadores de canales de Ca2+ en CCC
Disminuyen el flujo de Ca2+ por CCaL, reduciendo la contracción de miocardiocitos como de vasos. Disminuyen demanda de O2 al reducir RVP y contractilidad cardíaca. Amlodipino y felodipino se toleran en px con FEVI reducida.
Se usan combinados con βB cuando el tto con βB no es exitoso, o como monoterapia.
Son eficaces para el tto de angina vasoespástica
Nitratos en CCC
Dilatan las venas, disminuyendo precarga y demanda miocárdica de O2. También aumentan el flujo sanguíneo miocárdico al reducir el tono vasomotor coronario. Además, tienen efectos antiagregantes.
- RAM: cefalea por dilatación de vasos cerebrales
¿Para qué se usan los nitratos en CCC?
Mejoran la tolerancia al ejercicio usados como monoterapia y en forma sinérgica con βB o BCC. Las tabletas sublinguales o aerosoles dan alivio inmediato. Recordar que se necesitan intervalos libres para evitar tolerancia.
También son útiles para el tto de insuficiencia ventricular aguda y crónica, por la disminución de precarga. Su efecto antiisquémico tiene beneficio particular en px con disfunción diastólica relacionada a isquemia
AAS en CCC
Inhibe a la COX plaquetaria, disminuyendo TXA2, que es un compuesto proagregante. Es un tto esencial en CCC. Se emplea para prevenir trombosis en IAM y ACV.
- Contraindicado en px con alergia al fármaco, usándose como reemplazo clopidogrel.
- Precaución en px con disfunción hepática, y efectos adversos GI como gastritis y enfermedad por úlcera péptica
Reductores de lípidos en CCC
Se usan estatinas, que inhiben a la HMG-CoA reductasa, aumentando la captación de colesterol por aumento de la expresión de receptores hepáticos de LDL.
Todos los px con RCV alto deben tener como objetivo LDL ≤ 70
Moduladores metabólicos en CCC
Aumentan la eficacia de la utilización de ATP. Se usan cuando se produce una angina refractaria a medicamentos. El fármaco es ranozalina. Genera mejor tolerancia al esfuerzo y menor frecuencia de síntomas anginosos
Angina inestable e IAM sin SDST
Los objetivos son aliviar síntomas isquémicos y prevenir la formación de trombos. Los trombolíticos están contraindicados, porque aumentan morbilidad y mortalidad:
- Antianginosos
- Heparina y AAS
- Antagonistas de la GpIIbIIIa
- Antagonistas del receptor de ADP
- Inhibidores directos de trombina
Antianginosos para SCA
Trinitrato de glicerol EV durante las 1eras 24 h. Luego se puede cambiar por nitrato oral de acción prolongada
Antagonistas de la GpIIbIIIa en SCA
Antiplaquetarios con gran eficacia. Interfieren con la agregación plaquetaria y limitan el tamaño del tapón plaquetario. Reducen el riesgo de IAM y revascularización urgente
Antagonistas del receptor de ADP en SCA
En Chile se usa clopidogrel (también están prasugrel y ticlodipina, todos irreversibles; ticagrelor es reversible). Reduce eventos coronarios en px sometidos a intervención coronaria percutánea y en px tratados con estrategia no invasiva
IAM con SDST
Se busca reperfusión inmediata de la arteria coronaria epicárdica ocluida, mediante estrategias farmacológicas (trombolisis) o mecánicas (angioplastía).
No se debe usar heparina o antagonistas de GpIIbIIIa en trombolisis farmacológica
Tenecteplase
Variante de t-PA (alteplase), que aumenta su especificidad relativa y le confiere resistencia a PAI-1. Tiene riesgo disminuido de sangrado
Reteplase
Variante de t-PA creada con vida media más prolongada y mayor especificidad por fibrina
¿Qué fármacos libera el stent?
Sirolimus, everolimus, zotarolimus o paclitaxel, estos sirven para disminuir la estenosis temprana del stent
Manejo post-IAM
Incluye 5 fármacos sin falta, se puede agregar un 6to:
- AAS, si hay contraindicación clopidogrel
- βB
- Reductores de lípidos
- IECA: en px con IC, disfunción ventricular izquierda, HTA o DM
- Espironolactona o eplerenona: para px con disfunción ventricular izquierda
- Clopidogrel, prasugrel o ticagrelor además de AAS, en px sometidos a intervención coronaria percutánea
Manejo de IC: Reducción de precarga
Recordar que la reducción de precarga también reduce postcarga. Aquí están:
- Diuréticos
- Acuaréticos
- Antagonistas del receptor de aldosterona
- Venodilatadores
Diuréticos en IC
NO HAN DEMOSTRADO DISMINUIR LA MORTALIDAD.
Se usa furosemida y bumetanida, que inhiben a NKCC2 en porción gruesa ascendente de Henle, aumentando excreción de Na+, K+ y agua.
Los tiazídicos se usan para tratar síntomas congestivos, en px con cardiopatía hipertensiva y disfunción sistólica de VI; inhiben a NCC en TCD. Se usan en:
1. Px con VFG disminuida junto a diuréticos de asa y sobrecarga de volumen
2. En quienes el tto con solo furosemida no logra la diuresis adecuada
Acuaréticos en IC
En IC se presentan valores aumentados de vasopresina. El antagonismo selectivo del receptor V2 aumenta la excreción de orina libre de solutos. Se usan tanto conivaptán como tolvaptán.
A largo plazo no afectan la mortalidad
Antagonistas del receptor de aldosterona en IC
Espironolactona. Diurético ahorrador de K+, reduce el intercambio Na+/K+ en TCD y colector. Reduce la mortalidad
Venodilatadores en IC
Se administran junto a diuréticos, cuando hay síntomas congestivos. Aumentan la capacitancia venosa, reduciendo el retorno venoso y disminuyendo la demanda de O2, por lo que son útiles en angina y disfunción sistólica de VI
Manejo de IC: Reducción de postcarga
- IECA
- ARAII
- Antagonistas de los adrenoreceptores-β
- Vasodilatadores
IECA en IC
Inhiben de modo reversible a ECA, disminuyendo ATII. Los IECA revierten la vasoconstricción y la retención del volumen. Esto aumenta el volumen expulsado.
Reducen la mortalidad
ARAII en IC
Perfil similar a IECA, reduciendo la mortalidad en px con IC sistólica grave, que son incapaces de tomar IECA
Antagonistas de adrenoreceptores-β en IC
Aumentan la supervivencia en px con IC, porque:
- Inhiben la liberación de renina
- Atenúan efectos citotóxicos y de señalización de catecolaminas elevadas
- Previenen la isquemia miocárdica
Vasodilatadores en IC
Hidralazina es un vasodilatador de acción directa que disminuye RVP, disminuyendo la postcarga. Vía EV es muy potente, pero su uso es limitado porque produce taquicardia refleja, taquifilaxia y sd lúpico inducido por fármacos.
Reduce la mortalidad cuando es usado junto con nitratos, y se usa como reemplazo de IECA/ARAII
Agentes inotrópicos para IC: Glucósidos cardíacos (digoxina)
Inhiben bomba Na+/K+ ATPasa, aumentando Na+ intracelular, activando el intercambiador Na+/Ca2+ y aumentando el Ca2+ intracelular, lo que produce mayor contractilidad miocárdica
Agentes inotrópicos para IC: Aminas simpaticomiméticas
Dobutamina es la más usada en tto de IC sistólica descompensada. Estimula β1 (este predomina) y en menor grado β2 y α1. Esto aumenta la contractilidad de los miocardiocitos.
Es usado en casos agudos (UCI)
Agentes inotrópicos para IC: Inhibidores de la fosfodiesterasa
Inamrinona y milrinona. Inhiben la degradación de AMPc, aumentando el Ca2+ intracelular y reforzando la contractilidad; además, causan dilatación de la vasculatura sistémica, reduciendo precarga y postcarga.
No se usan a largo plazo porque AUMENTAN LA MORTALIDAD
