C2 DM y Dislipidemias Flashcards
¿Quién digiere los carbohidratos complejos en el tracto GI?
Las enzimas glicosidasas del tracto GI
¿A qué niveles pueden actuar las intervenciones farmacológicas para regular la glicemia?
- Tracto GI: se modifica la velocidad de vaciamiento gástrico o el funcionamiento de glucosidasas
- A nivel de todo el sistema: insulina exógena
- Modificar liberación de insulina: sulfonilureas, meglitinidas, análogos de GLP-1, iDPP4
- Modificar el funcionamiento de glucagón hepático
- Gluconeogénesis, a través de biguanidas (metformina)
- Uso de tiazolidinedionas, que promueven el almacenamiento de TAG en tejido adiposo
¿Cómo ingresa la glucosa a la célula β?
A través de los transportadores GLUT2, aumentando la producción de ATP
¿Cómo aporta el canal de K+ en la secreción de insulina?
Su apertura o cierre es fundamental para definir cuándo se libera o no insulina. En este canal de K+ está el sitio de acción de sulfonilureas y meglitinidas, ambos secretagogos, es decir, fármacos capaces de inducir la liberación de insulina
¿Cómo actúa la insulina?
Llega a sus órganos blancos, uniéndose a su receptor, un dímero de una proteína con actividad tirosina kinasa. Produce un cambio conformacional en este que induce la capacidad de fosforilar en su dominio intracelular. Esto induce la fosforilación de otras proteínas
Proteínas que fosforila el receptor de insulina
- Shc: desencadena una cascada de señales que van hacia el núcleo y se asocian a transcripción de proteínas responsables de inducir mitogénesis y proliferación celular
- Sustrato del receptor de insulina (IRS): al fosforilarse recluta a PI3K, la cual tiene distintas acciones
Acciones de PI3K
- Translocación del receptor GLUT4: aumenta la captación de glucosa, además de que ahí también aumenta la actividad de la glucokinasa, responsable de producir glucosa 6-P
- Inducir síntesis proteica
Acciones de glucosa 6-P
Tiene distintas vías. Una es hacia la glucogenogénesis en hígado y músculo. Otra es la generación de glicerol y por lo tanto de TAG, los que en tejido adiposo son degradados por lipoproteína lipasa, almacenándose luego en este mismo tejido
Vías de administración de insulina exógena
Se administra por vía parenteral. Actualmente existe una presentación por vía transnasal (no oral), que evita el tracto GI, donde normalmente se degrada la insulina por enzimas digestivas.
Por vía parenteral puede ser subcutánea, intramuscular o intravenosa (esta última se reserva para situaciones de emergencia)
¿Qué provoca la administración parenteral de insulina?
Genera una distribución uniforme y no simula las condiciones fisiológicas, sino que la cantidad de insulina que llega al hígado es igual a la que llega al resto de tejidos.
Además, la velocidad de absorción puede verse modificada por el sitio anatómico, la vascularidad del mismo o la solubilidad en el preparado, por lo que puede haber variabilidad inter e intraindividual
Tipos de insulina exógena
- Insulina humana
- - Regular
- - NPH - Insulina modificada genéticamente
- - Lispro, Aspártica, Glulisina
- - Glargina, Detemir
Insulina regular
Inicio de acción de 30 - 60 min. Se asocia al zinc formando hexámeros, la disociación del hexámero es el paso limitante en su absorción y eso da el retardo del inicio de acción.
Su efecto máximo es a las 2 - 3 h, y su duración es hasta 8 h
Insulina NPH
Insulina modificada que se asocia a protamina, que es una proteína derivada del semen de pescado que provoca alta estabilidad de la insulina. Por esto tiene un retardo en su absorción, teniendo un inicio de acción a las 2 - 4 h, y su efecto máximo es a las 10 h.
Hay presentaciones en las que está asociada a la insulina regular, lo que puede generar alta variabilidad, explicando que el efecto máximo pueda durar 4 - 10 h. Su duración es hasta 18 h
Insulina Lispro, Aspártica, Glulisina
De inicio de acción más rápido, 10 - 15 min, pues forman monómeros, estas modificaciones genéticas alteran la secuencia aminoacídica, generando cambios en el pKa o en la conformación, lo que facilita o acelera su absorción.
También tienen un efecto máximo más corto por lo mismo, de 30 min - 3 h, y una duración máxima de hasta 4 h
Insulina Glargina, Detemir
Con modificaciones genéticas que enlentecen su absorción, dando un inicio de 2 - 4 h. No tienen peak máximo de acción, sino que su curva es plana, por lo que el riesgo de hipoglicemia es muy bajo, ya que sus niveles plasmáticos no son elevados, dando lugar a una condición basal de insulina.
Su duración es de hasta 24 h, por lo que puede ser administrada 1 v/d
¿Cuál es la principal reacción adversa del uso de insulina exógena?
La hipoglicemia
¿Qué hace la metformina?
Es el principal exponente de las biguanidas. La metformina reduce la producción hepática de glucosa a través de una inhibición transitoria de la cadena respiratoria mitocondrial
¿Cómo actúa la metformina?
Esta presenta carga positiva, lo que facilita su difusión pasiva por el hepatocito. Dentro de la célula es conducida a la mitocondria por el transportador de cationes orgánicos OCT1, produciendo una inhibición de la cadena (específicamente del complejo 1) al acumularse dentro de la mitocondria. Esto reduce la oxidación del NADH y de la bomba de H+. También disminuye el O2 con la consiguiente reducción de ATP
¿Qué produce la reducción de ATP por metformina?
Lleva a descenso en el estatus energético del hepatocito, produciendo inhibición transitoria de la gluconeogénesis. También por el bajo ATP se activa AMPK (sensor metabólico dependiente de ATP), inhibiendo la producción de glucosa por déficit en la expresión de un gen de gluconeogénesis.
A la vez hay reducción de lipogénesis hepática e incremento de sensibilidad a insulina en distintos tejidos
Efectividad de metformina
Es similar a la de las sulfonilureas, pero no induce aumento de peso ni hipoglicemia, y se asocia con disminución de PA y de TAG y LDL-c, pudiendo también inducir un ligero descenso de peso (por reducción de apetito y disminución de ingesta).
Además, se asocia con reducción significativa de complicaciones macrovasculares, e incluso reducción del riesgo de cáncer.
Es la intervención más costo-efectiva. Por lo que es la primera elección en DM2
¿Por qué no se usan otras biguanidas?
La metformina es la única que se recomienda, porque fenformina y butformina tienen un riesgo de acidosis láctica inaceptablemente elevado
¿Qué requieren las sulfonilureas para funcionar?
El mecanismo de acción de estos fármacos requiere de la existencia de una reserva insulínica en la célula β
¿Cuáles son las sulfonilureas?
Glibenclamida
Glimepirida
Glipizida
Subtipos de receptores para sulfonilureas
- Tipo pancreático (SUR-1): su inhibición facilita la secreción de insulina
- Tipo cardíaco (SUR-2A): otorga protección miocárdica
- Tipo vascular en músculo liso (SUR-2B): interviene en control del tono vascular
Sulfonilureas no selectivas
Glibenclamida. Actúan indistintamente sobre los distintos receptores, por lo que pueden tener efecto nocivo en el corazón durante un episodio isquémico. Esto porque puede abolir el componente de la respuesta de preacondicionamiento isquémico (dependiente de canales de K+). Esto puede causar una interrupción de la vasodilatación refleja durante la isquemia
Sulfonilureas selectivas
Glimepirida y gliclazida. Actúan únicamente sobre la célula β pancreática. Son las más recomendadas por: 1. Posología más cómoda 2. Menor riesgo de hipoglicemia 3. Mayor seguridad CV
Efectos adversos de sulfonilureas
El principal efecto adverso es la hipoglicemia, que es más frecuente en adultos mayores, alcohólicos y px con insuficiencia renal o hepática.
Además, pueden producir aumento de peso, por aumento de la concentración plasmática de insulina independiente de glicemia y sus efectos anabolizantes
Incretinas
Hay 2 tipos:
- Análogos de GLP-1: Exenatida, Lixisenatida, Liraglutida, Dulaglutamida
- Inhibidores de DPP4: Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina, Linagliptina
Las incretinas son responsables de hasta el 50 - 70% de la secreción postprandial de insulina. Hay 2 importantes, GIP y GLP-1, ambas degradadas en 1 o 2 min por DPP4
Análogos de GLP-1
Homólogos estructurales de GLP-1. No son degradados por DPP4, teniendo vida media más larga, multiplicando por 3 la capacidad de reducción de glicemia del GLP-1 endógeno. Por lo tanto, aumenta la secreción de insulina de forma dependiente de glicemia (no secretan en hipoglicemia). Paralelamente suprimen la secreción de glucagón y mejoran la sensibilidad a insulina
Otros efectos importantes de los análogos de GLP-1
Reducen la secreción exocrina del páncreas, reduciendo el vaciamiento y secreción gástrica, e inducen aumento de saciedad, que contribuye a la pérdida de peso
¿Cuáles son los fármacos antidiabéticos que producen pérdida significativa de peso?
- Análogos de GLP-1
2. Inhibidores de SGLT2
Administración de análogos de GLP-1
Son de administración parenteral subcutánea, con un efecto más intenso y prolongado que el de los iDPP4
Características de análogos de GLP-1
- Mejoran el control glicémico postprandial y parcialmente la glicemia basal sin inducir hipoglicemia
- A nivel cardíaco mejoran el preacondicionamiento isquémico y la captación de glucosa independiente de insulina, reduciendo la apoptosis de cardiomiocitos. Además, son inotrópicos +, vasodilatadores y antiinflamatorios, disminuyendo PA y mejorando perfil lipídico
Efectos adversos de análogos de GLP-1
Los más frecuentes son GI, como náuseas, diarrea y vómitos
Uso de análogos de GLP-1 en insuficiencia renal
Exenatida se elimina vía renal, por lo que px con ERC leve de VFG > 60 pueden usarla sin problemas. Bajo este valor (VFG 30 - 60) requiere ajuste de dosis. En ERC grave de VFG < 30 el uso está contraindicado.
La aparición de vómitos obliga a monitorizar función renal.
Liraglutida no está indicada para VFG < 60
Inhibidores de SGLT2
Dapagliflozina, Canagliflozina, Empagliflozina. El SGLT2 está en TP renal y se satura cuando la glicemia se iguala al umbral renal de glucosa (180 mg/mL)
Características de iSGLT2
- Disminución de eficacia con función renal:
- - VFG < 60: eficacia comienza a disminuir
- - VFG < 30: eficacia disminuye dramáticamente - Bajo riesgo de hipoglicemia: los hace buenos candidatos a primera línea en DM2
- Reducen peso corporal
Reacciones adversas de iSGLT2
- Aumento de infecciones urinarias
2. Cetoacidosis sobre todo en px que disminuyen rápido la insulina, lo que está relacionado con el aumento de glucagón
Sensibilizadores de la acción de la insulina
Tiazolidinedionas (rosiglitazona). Son agonistas selectivos del receptor PPAR-γ, que es un factor de transcripción relacionado a genes que responden a insulina, pero no participa solo en metabolismo de glucosa, sino también en regulación del metabolismo de AG
RAM de tiazolidinedionas
- Empeoran la IC
- Aumentan mortalidad CV
- Aumentan peso
- Retención de agua y Na+ (por esto empeoran IC)
- Riesgo de fracturas óseas
Análogos de amilina
Pramlintida. La amilina se secreta simultáneamente con insulina por la célula β, por lo que es una hormona también ausente en DM1, por ende pramlintida puede usarse en DM1 y DM2.
Regula la glucosa postprandial
Fijadores de ácidos biliares
Colesevelam. Disminuye la captación enterohepática de ácidos biliares, aumentando el consumo de LDL hepático para obtener el colesterol necesario para sintetizar ácidos biliares, aumentando el recambio.
También aumentan la secreción de GLP-1, por lo que puede modular los niveles de glicemia
Inhibidores de absorción de glucosa
Acarbosa (inhibidor de la α-glucosidasa). Disminuye la absorción de glucosa a nivel GI.
Son fármacos que no pueden utilizarse solos y que pueden tener reacciones adversas a nivel GI
Fármacos con mayor impacto en disminución de HbA1c (permite más ver eficacia a mediano-largo plazo)
En orden: 1. Insulina 2. Metformina 3. Secretagogos (sulfonilureas y no sulfonilureas) 4. Inhibidores de DPP4 5. Agonistas de GLP-1 Tienen muy poco impacto: 6. Agonistas de amilina 7. Inhibidores de α-glucosidasa
Fármacos con mayor impacto en disminución de glicemia de ayuno (permite más ver eficacia a corto plazo)
En orden:
- Insulina
- Biguanidas, AGLP-1 e iDPP4 (también Sulfonilureas)
¿Cuál es el problema de las biguanidas?
Si bien la metformina es un fármaco de primera elección para el tto de DM2, hay que considerar que en la mayoría de los casos no es exitosa la disminución de glucosa, por lo que es necesario recurrir a la combinación
¿Cuándo se recomienda el uso de estatinas?
En prevención primaria en px con hipercolesterolemia grave y en adultos de 40 - 75 años que sean diabéticos o con riesgo alto de DM
Regímenes de estatinas
- Dosis altas: capaz de disminuir el c-LDL > 50%
2. Dosis intermedias: disminuye c-LDL entre 30 - 49%
¿Qué fármacos se usan para prevención secundaria en dislipidemias?
Ezetimibe y los inhibidores de PCSK9
¿Cuál es la meta en px con alto riesgo CV?
Lograr los 100 mg/dL de c-LDL
¿Qué hacer en un px de muy alto riesgo CV con estatinas a dosis máxima tolerada?
Se recomienda utilizar inhibidores de PCSK9 en combinación con ezetimibe
Grupos farmacológicos para el tto de dislipidemias
- Inhibidores de síntesis de colesterol
- Secuestradores de ácidos biliares
- Inhibidores de absorción de colesterol
- Fibratos
- Niacina
- Inhibidores de PCSK9
Mecanismo de acción de inhibidores de síntesis de colesterol
Estatinas. Inhiben la enzima limitante en la síntesis de colesterol (HMG-CoA-reductasa) en hepatocitos. La inhibición produce un cambio reversible en el rango nanomolar en comparación a su sustrato natural, por lo que las estatinas son muy eficaces y efectivas
¿Qué provoca la inhibición de HMG-CoA-reductasa?
- Disminuye la producción de mevalonato y, por ende, de colesterol
- Esto induce a la célula a equilibrar los niveles de colesterol al hacer que una proteasa separe la proteína de unión al elemento de regulación de esteroles 2 (SREBP-2) de su precursor proteínico en RE
- SREBP-2 va al núcleo y se une al elemento regulador de esterol (SRE), presente en los elementos promotores del gen que codifica para LDL-R
- Aumenta la transcripción de LDL-R, aumentando su densidad en el hepatocito
- Se une más c-LDL circulante a los LDL-R, internalizándose por endocitosis de complejo LDL-receptor
- Degradación lisosómica de c-LDL, aumentando niveles de colesterol celular y manteniendo su homeostasis
Potencia de estatinas
- La mayor potencia: Atorvastatina, Rosuvastatina
2. La menor potencia: Fluvastatina
Metabolización de estatinas
- Citocromo P4503A4: Atorvastatina, Lovastatina, Simvastatina
- Citocromo P4502C9: Fluvastatina, Pitavastatina, Rosuvastatina
- No se metaboliza por Citocromo P450: Pravastatina
Interacciones de estatinas
Hay que seguir una estrategia de mitigación, que es evitar el fármaco con el cual interactúa (lo ideal), usar estatinas que no interaccionen con dicho fármaco o limitar la dosis.
Gemfibrozilo es el fármaco con mayor frecuencia de reacciones adversas con estatinas, por lo que no deberían combinarse
Reacciones adversas a estatinas
Son escasas, algunas son:
- Mialgias: con CK normal (por lo que no se solicita examen de CK). Es lo más frecuente
- DM: en px con sd metabólico o FR
- Rabdomiolisis: en px que consumen gemfibrozilo
- Elevación de transaminasas: nunca alcanzan a triplicar los valores normales
Secuestradores de ácidos biliares
Colestiramina, Colesevelam, Colestipol. Resinas de intercambio iónico (no hay en Chile).
- Pueden disminuir c-LDL hasta 28%
- Pueden producir distensión abdominal y dispepsia, que puede llevar a pobre adherencia a tto
- Interacciones: puede disminuir absorción de vitaminas liposolubles
Inhibidores de absorción de colesterol
Ezetimibe. Inhibe al transportador NPC1L1, esencial para incorporar el colesterol dietético al enterocito. Por esto disminuye la disponibilidad de colesterol en hígado (por falta de QM). Esto disminuye la capacidad de secretar el colesterol como ácidos biliares, lo que lleva a disminuir el c-LDL
Características de ezetimibe
- Disminuye la absorción de colesterol dietético hasta un 50%, sin afectar a las vitaminas liposolubles
- Disminuye el c-LDL en 20% y TAG en 8%
- Combinado con estatinas disminuye en un 15% adicional el c-LDL
Mecanismo de acción de fibratos
Activadores del FT PPAR-α, el cual se une al receptor retinoide X (RXR), migrando el complejo al núcleo y uniéndose a los elementos de respuesta del proliferador de peroxisomas (PPRE), modificando la producción de genes; enzimas de β-oxidación, esterol-12-hidroxilasa y lipoproteína lipasa
¿Qué genera la activación de PPAR-α?
- Aumenta la producción de ApoA1 y ApoA2 en hepatocitos, aumentando la producción de HDL
- Aumenta la oxidación de AG en hepatocitos, disminuyendo síntesis de TG
- Aumenta expresión y funcionalidad de lipoproteína lipasa (LPL) en el lecho vascular muscular y en adipocitos, disminuyendo TG
Características de fibratos
Fenofibrato, Bezafibrato, Ciprofibrato (estos 3 fundamentalmente para hipertrigliceridemia), Gemfibrozilo
- Disminuye TG hasta en 50%
- Disminuye c-LDL hasta en 15%
- Aumenta c-HDL hasta en 20%
- Tto de hipertrigliceridemia: cuando HDL es bajo
- Combinación con estatinas, EXCEPTO GEMFIBROZILO
¿Qué otras interacciones tienen los fibratos?
Pueden aumentar la circulación de la warfarina libre, aumentando el riesgo de sangrado cuando están combinados
Niacina
- No disponible en Chile
- Requiere dosis muy elevadas
- Inhibe lipasa sensible a hormonas
- Aumenta c-HDL hasta 30%
RAM de niacina
- Enrojecimiento y prurito
- Hiperuricemia
- Disminución de sensibilidad a insulina
- Hepatotoxicidad
Inhibidores de PCSK9
- Disminuyen degradación de LDL-R
- Se usan en px con ECV y que no responden a dosis altas de estatinas
- Evolocumab, Alirocumab
- Disminuyen c-LDL en 50 - 72%
