Block 7 - njurar

Question 1

Njurarnas blodkärl?

Answer 1

Njurartärerna kommer från bukaorta och förgrenar sig i njuren. Blodet lämnar njurarna via njurvenerna, som tömmer sig i vena cava inferior. I Bowmans kapsel kommer blodet via en afferent arteriol och lämnar via en efferent arteriol. Notera att den afferenta arteriolen är större än den efferenta, vilket ger glomeruli ett större hydrostatiskt tryck än vanligt. I de peritubulära kärlbädden är trycket däremot ovanligt lågt, för att blodet ska hinna ta upp de salter det behöver igen.

Question 2

Beskriv översiktligt vad som sker i njurarnas olika delar.

Answer 2

Glomerulär filtration: Blodet filtreras genom glomeruli i barken/cortex. Primärurin samlas i Bowmans kapsel.
Tubulär reabsorption: Återtag av olika ämnen sker sedan i tubuli som också till största del finns i barken. Juxtamedullära nefron når ner till märgen/medullan. Runt nefronen finns peritubulära kapillärer (vasa recta i juxtamedullära nefron) som tar tillbaka salter och vatten.
Tubulär sekretion: oönskade substanser utsöndras TILL tubuli. Dessa är aktiva processer. Det är genom tubulär sekretion som vi gör oss av med kalium.

Sekundärurinet flödar slutligen genom njurbäckenet till uretären.

Question 3

Vad står EPO för och vad är dess betydelse?

Answer 3

Erytropoetin reglerar blodvärdet (Hb). Utan EPO är blodvärdet bara 50-60 g/l, d.v.s. ungefär hälften av vad det ska vara.

90 % av EPO bildas i fibroblaster NÄRA de peritubulära kapillärerna (resterande bildas typ i levern). Den nuvarande teorin är att de peritubulära kapillärerna har en syrgassensor. Denna signalerar med PGI_2 (prostacyklin) till närliggande celler så att EPO bildas och frisätts. EPO höjer sedan Hb-värdet, vilket gör att mer syrgas kommer till tubuli -> negativ feedback.

Question 4

Vad är PTH och vad har det för betydelse?

Answer 4

Parathyroideahormon bildas i bisköldkörteln och frisätts när vi har låg kalciumkoncentration i blodet. PTH har olika sätt att reglera kalciumkoncentrationen:

BEN:
- Stimulerar bennedbrytning.

NJURE:
- Stimulerar vitamin-D3-produktion
- Stimulerar kalciumreabsorption
- Inhiberar fosfatreabsorption. Högt fosfat i blodet innebär lågt kalcium - de står i balans med varandra.

Question 5

Beskriv kopplingen mellan vitamin D och kalk-fosfat-balansen.

Answer 5

1-alfa-hydroxylas omvandlar vitamin D till aktivt vitamin-D3 i friska njurar (och lever). Denna aktiva formar stimulerar upptag av kalk i tarmarna och krävs också för mineralisering av ben.

Vid nedsatt filtrationshastighet kommer samma mängd fosfat behöva processas av mindre effektiva njurar. Intracellulärt fosfat ökar och hämmar 1-alfa-hydroxylas. Det leder till en minskad bildning av aktivt vitamin-D3 vilket i sin tur sänker kalciumhalten och ökar fosfathalten. Denna förändring kommer då att motverkas av PTH vilket leder till att skelettet istället urkalkas.

Question 6

Beskriv trycket i njurarna.

Answer 6

Hydrostatiskt:
Arteria renalis - 100 mmHg.
Afferent arteriol - trycket faller till dryga 60 mmHg
Glomerulus - nästan inget tryckfall, ca 50-60 mmHg.
Efferent arteriol - trycket faller till ca 10 mmHg.
Peritubulära kapillärer - nästan inget tryckfall, ca 10 mmHg.
Venoler - trycket sjunker ytterligare lite till och stabiliseras sedan i vena renalis.

Kolloidosmotiskt/onkotiskt:
I glomeruli stannar stora mängder plasmaproteiner i blodkärlen och ger ett osmotiskt tryck på ca 20-30 mmHg som håller kvar vätska i kärlen.

Trycket i glomeruli sammanfattningsvis:
Om vi har ca 55 mmHg som trycker vätskan ut från kärlen och ca 30 mmHg som håller vätskan kvar i kärlen kommer vi ha ett tryck på 55-30. Till detta måste vi också lägga det hydrostatiska trycket på ca 15 mmHg som vätskan i Bowmans kapsel utövar tillbaka på kärlen. 55 - 30 - 15 = 10 mmHg i filtrationstryck.

Question 7

Vad är GFR och vad kan det användas till?

Answer 7

Glomerular filtration rate - den volym som filtreras från blodet i glomeruli varje minut. Speglar antalet fungerande nefron.

Regleras med:
- pre- och postkapillär resistans.
- flera hormonella system

Kan mätas med:
- kreatinin (ungefärligt, eftersom ämnet är kroppseget)
- injektion av iohexol, som inte metaboliseras eller reagerar alls med kroppen. Efter en timme mäts iohexolvärdet och man kan då se hur mycket som hunnit filtreras ut.

Normalt GFR:
- 125 ml/minut, men avtar med åldern.
- 180 l primärurin/dygn

Question 8

Vad är clearance?

Answer 8

Den mängd blod som njurarna renar fullständigt från ett ämne X per minut.

Clearance (Cl) =
Avlägsnad mängd av X/tid
DELAT MED
Plasmakoncentration av X

Om ämnet enbart utsöndras med hjälp av glomerulär filtration blir clearance = GFR

Question 9

Beskriv den glomerulära filtrationen i detalj.

Answer 9

När blodet flödat genom glomerulus återstår vatten och plasmaproteiner. Blodet leds då ut genom den efferenta arteriolen till de peritubulära kapillärerna. Den juxtaglomerulära apparaten fungerar som en kontrollcenter som reglerar glomerulus in- och utflöde av vätska.

Storlek, form och laddning avgör vad som kan passera den glomerulära barriären.

Inifrån (blodsida) och ut (Bowmans kapselsida) består den glomerulära barriären av följande:

Glykocalyx - laddningsselektivitet
Endotelceller - fenestrerade
Basalmembran - struktur och laddning.
Podocyter - storleksselektivitet (p.g.a. slit diaphragm)

Mellan kapillärerna sitter mesangialceller, som fungerar som ett matrix, ger struktur och kan kontrahera.

Små, oladdade molekyler med liten radie är föredragna.

Glykocalyx, basalmembran och podocyter bidrar med negativa laddningar och repellerar därför negativa molekyler så som albumin.

Barriär för plasmaproteiner:
Basalmembranet utgör en stark barriär mot plasmaproteiner, men om trycket blir tillräckligt högt kan det leda till proteinuri (äggvita i urinen).

Question 10

Vilka proteiner är viktiga för podocyterna?

Answer 10

• nefrin
• podocin
• CD2AP
• alfa-actinin‐4

Question 11

Beskriv proximala tubulis morfologi.

Answer 11

Proximala tubuli består av epitelceller som liknar de som finns i tarmen på så vis att de är kraftigt veckade in mot lumen.

Question 12

Vilka två processer sker i proximala tubuli?

Answer 12

Reabsorption - 2/3 av filtrerat vatten och salt återupptas. All glukos, aminosyror och 90 % av bikarbonat tas upp (resterande 10 % i distala tubuli). Fosfatreabsorption justeras genom antalet transportörer.
Sekretion - främst icke-kroppsegna substanser, som t.ex. penicillin, sekreteras in i proximala tubuli.

Question 13

Vad transporteras med aktiv transport i proximala tubuli och hur fungerar det?

Answer 13

Reabsorption: glukos, aminosyror, vitaminer.
Aktiv sekretion: exogena substanser, ex. penicillin, men också endogent kalium.

Det finns två transportsystem, ett för organiska baser och ett för organiska syror.

Den aktiva transporten sker mot den elektriska gradienten eller kemiska koncentrationsgradienten och kräver därför energi. Ofta krävs syre. Transportmolekylerna sitter i membranet och aktiveras då en ligand binder in. Här kan kompetitiv inhibition ske. Notera att den aktiva transporten sker på den basolaterala sidan, alltså ut till peritubulära kapillärer. Över membranet in mot tubulis lumen sker ingen AKTIV transport.

Transportmaximum nås när koncentrationen av ett ämne är så högt att samtliga transportörer är upptagna. Överskottet av ämnen går då förlorat med urinen (ex. polyuri p.g.a. diabetes, där den ökade urinmängden beror på att glukosmolekylerna är osmotiskt aktiva och drar med sig vatten). Olika ämnen har olika transportmaximum eftersom det finns olika många transportörer.

Question 14

Hur transporteras bikarbonat i proximala tubuli?

Answer 14

BIKARBONAT:
Bikarbonat har inga egentliga transportörer som kan transportera det in i till cellen. Därför utnyttjas andra mekanismer. Genom en Na/H-exchanger kommer vätejoner (syra) att utsöndras till tubuli. Vätejonen reagerar då med fritt bikarbonat (HCO3-) för att bilda kolsyra (H2CO3). Luminalt karbanhydras katalyserar reaktionen där kolsyra omvandlas koldioxid och vatten, som kan diffundera. På insidan av cellen omvandlar intracellulärt karbanhydras koldioxiden samt vatten (som det finns gott om) till kolsyra igen. Kolsyran dissocierar sedan tillbaka till bikarbonat och en vätejon. Bikarbonatet transporteras basalt till kapillären.
Notera att vi på detta vis även kan bli av med vätejoner genom urinen. Detta system är en bra buffert eftersom man både kan andas ut koldioxid eller kissa ut vätejoner. Det innebär att kroppens pH-värde inte varierar särskilt mycket - det finns flera reglermekanismer och buffertsystem. Urinens pH-värde kan dock variera mer.

Question 15

Vad innebär normal vattenbalans?

Answer 15

Skillnaden mellan inflöde och utflöde av vätska är 0.

Question 16

Vad räknas som extracellulär vätska?

Answer 16

All vätska utanför cellerna, d.v.s. i blodplasma och interstitium.

Question 17

Vad är en osmol?

Answer 17

1 mol av partiklar som bidrar till det osmotiska trycket i en lösning. Partiklarna måste vara icke dissocierbara. Om 1 mol NaCl dissocierar i en liter vätska ger de separata Na+ och Cl- varsin osmol = 2 osmol/liter

Question 18

Vad är normal plasmaosmolaritet?

Answer 18

posm = 280-290 mOsm/l (i princip samma som extracellulär osmolaritet)
Extracellulärt natrium och tillhörande anjoner bidrar mest till osmolariteten. EX [Na] = 140 mmol/L

Question 19

Hur registreras förändringar i osmolaritet?

Answer 19

Om mängden osmotiskt aktiva partiklar är konstant ger en ökad mängd kroppsvatten en minskad extracellulär osmolaritet. En minskad mängd kroppsvatten leder till ökad extracellulär osmolaritet. Förändringar i mängden kroppsvatten påverkar cellvolymen.

Förändringarna i osmolaritet registreras ffa av osmoreceptorer som finns i hypothalamus. Dessa signalerar för frisättningen av ADH.

Osmoreceptorerna är specialiserade neuron som kan känna av förändringar i POsm på 1 %. När osmoreceptorernas cellvolym minskar leder det till en depolarisering och frekvensen av aktionspotentialer ökar. När ADH sedan frisätts påverkar det njurarna så att mindre vatten frisätts.

Det finns centrala och perifera osmoreceptorer.

Centrala osmoreceptorer (viktigast):
Typ 1, ADH-osmoreceptorer - afferenta banor till n. paraventricularis och n. supraopticus som syntetiserar ADH.
Typ 2, törst-osmoreceptorer - afferenta banor till törstcentra.

Perifera osmoreceptorer:
Okänd funktion, men teorin är att de kan vara viktigast vid tidig registrering av födans osmolaritet, så vi kan adaptera snabbt.

Även baroreceptorer och volymsreceptorer kan påverka.

Question 20

Hur regleras extracellulär osmolaritet?

Answer 20

1. ADH-systemets effekter på njurarna
2. Törst

Ökad POsm: innebär att vi behöver mer vatten. Cellvolymen minskar och osmoreceptorer signalerar för mer ADH-frisättning, så att vi inte gör oss av med så mycket vatten i urinen. Samtidigt ökar törsten.

Minskad POsm: innebär att vi har för mycket vatten. ADH-frisättningen minskar så att vi inte behåller så mycket vatten. Törsten minskar.

Question 21

Beskriv ADH och dess ursprung och funktion.

Answer 21

Antidiuretiskt hormon.
- Litet peptidhormon, 9 aa långt.
- Syntetiseras i n. supraopticus och n. paraventricularis.
- Frisätts från neurohypofysen (hypofysens baklob).
- Lever och njurar eliminerar ADH från plasma. Halveringstid 18 minuter, vilket innebär att [ADH] varierar rätt snabbt.
- Utan ADH -> stora urinvolymer (15-25 l/dygn)
- ADH kan påverka jonflödet i TAL

Stimuli för ADH-frisättning:
1. Förhöjd POsm. Viktigast.
2. Hypovolemi (låg blodvolym)/hypotension (lågt blodtryck). Detekteras genom avlastning av kardiella volymsreceptorer (myeliniserade fibrer) eller genom baroreceptorer. Relativt okänslig mot detta stimuli, krävs förändringar på 5-10 %, men sån här hemodynamisk stimulering kan ge 50-faldiga koncentrationsökningar av P-ADH.
3. CNS. Smärta, illamående.
4. Övriga - angiotensin II, hypoxi (syrebrist), hyperkapni (fröhöjd [CO2]), läkemedel.

ADH i principalceller:

Via blodet når ADH V2-receptorer. Inbindning hos V2-receptorn innebär att ATP konsumeras för att syntetiseras till cAMP. cAMP påverkar i sin tur syntesen av aquaporiner vilket leder till att fler aquaporiner förflyttas ut till membranet. Fler aquaporiner i principalcellen innebär att mer vatten kan återupptas och återanvändas i kroppen. Aquaporin-2 är den vattenkanal i tubuli som främst regleras, framförallt av ADH. Det finns färdiga små vesiklar med aquaporiner som väntar på frisättning. Dessa påverkas vid inbindning av ADH men ADH ökar också nybildningen av aquaporiner.

Ureapermeabilitet:
I de terminala samlingsrören kan ADH öka permeabiliteten för urea genom att sätta in urea-transportörer, exempelvis UT-A1. Urean i de juxtamedullära nefronen maximerar den interstitiella hyperosmolariteten och minimerar renala vattenförluster. ADH gör så att urea följer med vattnet till interstitiet.

Question 22

Beskriv hur regleringen av extracellulär vätska sker utifrån olika tidsaspekter.

Answer 22

Sekunder/minuter, snabbt system:
-Reflexogen sympatikus-aktivering bibehåller central blodvolym och cerebral perfusion genom effekter på hjärta och kärl.

Minuter/timmar, medelsnabbt system:
- Autotransfusion på kapillärnivå ger ett inflöde från interstitiet till kärlen.

Timmar/dagar, långsamt system:
- Njurens volymkontroll genom reglering av natriumutsöndring via RAS, aldosteron, sympatikus, ANP, tryck-natriures.

Dagar, mycket långsamt system:
- Saltaptiten, reglering av natriumintag.

Question 23

Hur avgörs extracellulärvolymen?

Answer 23

Den totala mängden natrium bestämmer ECV. Natriumbalansen och ECV/PV registreras m.h.a:

1. Volymsreceptorer i hjärtat (lågtrycksbaroreceptorer)
   - omyeliniserade vagala afferenter detekterar avlastning (hypovalemi). Ger minskad inhibition av VMC (vasomotorcenter) -> sympatikusaktivering till bl.a. njuren.
   - myeliniserade vagala afferenter detekterar avlastning. Afferenterna -> ökad frisättning av ADH.
2. Arteriella baroreceptorer (högtrycksbaroreceptorer)
   - finns centralt i sinus carotis och aortabågen. Ger en tonisk inhibition av VMC. Om trycket i sinus carotis eller aortabågen minskar, minskar också inhibitionen av VMC. Detta ger ökad sympatikusaktivitet.
   - finns i njurens afferenta arterioler. Vid en detekterad tryckminskning ökar reninfrisättningen.

Question 24

Vilka effektorsystem finns för njurens volymsreglering?

Answer 24

Volyms- och natriumsparande (minskar renal utsöndring):
1. sympatikus
2. renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)
3. ADH

Volyms- och natriumslösande (ökar renal natriumutsöndring och motverkar RAAS):
1. ANP (atrial natriuretic peptide)
2. Tryck-natriures

Question 25

Beskriv förhållandet som sympatikus har till njuren.

Answer 25

Vid avlastning av tryck/volym registreras förändringen av centrala arteriella baroreceptorer. Signaler skickas till vasomotorcenter, VMC, vilket ger sympatikusaktivering, som stimulerar renin-frisättning?

Question 26

Hur fungerar den juxtaglomerulära apparaten?

Answer 26

De juxtaglomerulära cellerna finns i slutet på den afferenta arteriolen. Cellerna producerar prorenin, som ombildas till renin och lagras i granulae. Renala nerver från sympatikus kan stimulera frisättning av renin. Renin ger vasokonstriktion på de afferenta kärlen genom angiotensin II.

Macula densa-cellerna känner av saltkoncentrationen i filtratet och signalerar vidare:

Hög kloridmängd tolkas som att flödet varit så högt att salt inte hunnit reabsorberas från urinen. En liten mängd renin frisätts och orsakar en lokal vasokonstriktion i den afferenta arteriolen via angiotensin II. Kärlet får bättre perfusion och minskad GFR.

Låg kloridmängd gör så att macula densa-cellerna signalerar för dilatation av den afferenta arteriolen, vilket minskar den afferenta resistansen. Frisättning av renin från de juxtaglomerulära cellerna i den afferenta arteriolen leder till kontraktion framför allt i de EFFERENTA kärlen, eftersom de har många AT-receptorer.

Question 27

Förklara hur renin och angiotensin II hänger ihop.

Answer 27

RAAS-kaskaden, renin-angiotensin-aldosteron-systemet:

Renin frisätts då vi behöver vasokonstriktion, ex. vid lågt blodtryck eller sympatikusaktivering. Levern producerar angiotensinogen som distribueras i blodet. Renin omvandlar angiontensinogen till angiotensin I. Angiotensin converting enzyme (ACE, lungor, njure) omvandlar angiotensin I till angiotensin II, som höjer blodtrycket genom vasokonstriktion. Angiotensin II ökar också blodvolymen genom att stimulera frisättningen av aldosteron (från binjurebarken), som stimulerar reabsorptionen av vatten och natrium från urin till blod. Angiotensin II binder till AT1- och AT2-receptorer ACE-hämmare motverkar alltså blodtryckshöjning.

Effekter av angiotensin:
- stimulerar aldosteronfriästtning vilket ger ökad tubulär natriumreabsoprtion i samlingsrören
- stimulerar törst, ADH-frisättning och saltaptit
- reglerar GFR genom vasokonstriktion av den efferenta arteriolen
- systemisk vaoskonstriktion av arterioler -> ökar blodtrycket
- stimulerar syntes av kärldilaterande prostaglandinger i kärlväggen
- potentierar sympatikus både centralt och perifert

Question 28

Vad stimulerar resp. hämmar reninfrisättning och RAAS-kaskaden?

Answer 28

Stimulerar:
1. Ökad renal sympatikusaktivitet (eftersom det finns beta-1-receptorer på juxtaglomerulära celler)
2. Sänkt tryck som registreras av njurens baroreceptorer i afferenta arterioler
3. Sänkt kloridkoncentration i urinen, vilket registreras av macula densa.

Hämmar:
1. Minskad renal sympatikusaktivitet
2. Ökat tryck i afferenta arterioler.
3. Ökad kloridkoncentration i urinen.
4. Negativ feedback från angiotensin II.
5. ANP, atrial natriuretic peptide via kärldilation.

Question 29

Vad är aldosteron?

Answer 29

• Ett steroidhormon och mineralkortikoid
• Effekten tar ca 90 minuter
• Bildas i binjurebarken.
• Främst effekt i njurens samlingsrör, där Na+-reabsorptionen och K+-sekretion och H+-sekretion ökas. När natrium sparas följer vatten med.
• Frisättningen stimuleras främst av angiotensin II, men också hyperkalemi (mkt K+) och ACTH, adrenokortikotropt hormon.
• Huvudfunktionen är alltså att reglera plasmavolym/extracellulär volym och reglera kaliumkoncentrationen.

Question 30

Vad är ANP?

Answer 30

• 28 aa polypeptid
• syntetiseras ffa i hjärtats förmak av pro-ANP. Vid ökad ECV/PV och förmaksdistension (volymsbelastning) frisätts ANP.
• binder till natriuertic peptide receptors (NPRs) i ex. tubulära celler och vaskulära glatta muskelceller (cGMP är second messenger).

Effekter:
1. Vasodilatation, sänker systemblodtrycket.
2. Ökar renalt blodflöde och GFR (dilaterar främst afferenta arterioler)
3. Ökar renal salt- och vattenutsöndring genom:
- direkt minskad natriumreabsorption i prox. tubuli och samlingsrör
- ökar utsöndringen indirekt genom att hämma reninfrisättning och RAAS

Alla effekter som sparar på salt leder till högre blodtryck.